一種治療白血病的藥物達(dá)沙替尼組合物干混懸劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療白血病的藥物達(dá)沙替尼組合物干混懸 劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)沙替尼，商品名SPRYCELTM，是由BMS公司研發(fā)的一種口服的酪氨酸激酶抑制 劑，用于成人慢性髓性白血病（CML)，還可用于治療費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞性白 血病等疾病。其化學(xué)名稱為N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[4-(2_羥乙基）-1-哌嗪 基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
[0003] 由于達(dá)沙替尼可以有多種不同的晶態(tài)，這些不同的晶態(tài)被成為同質(zhì)多晶，而化合 物的穩(wěn)定性會隨著同質(zhì)多晶的每種多晶型的改變而改變。所以對于同樣的達(dá)沙替尼化合 物，其不同的晶形、多晶型物在穩(wěn)定性、物理性質(zhì)、溶解性和制備方法上均有所不同。
[0004] 對于藥物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化學(xué)和物理特性，包括熔 點(diǎn)、化學(xué)穩(wěn)定性、表觀溶解度、溶解速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸汽壓和密度。這些性質(zhì)可以直 接影響原料藥和制劑的處理或生產(chǎn)，并且會影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。因 此，藥物的多晶型對于藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性具有重要的意義。 由于達(dá)沙替尼溶解性差，所以其制劑生物利用度較低，藥物的吸收速率又取決于溶出 速率。鑒于達(dá)沙替尼的藥學(xué)價值，雖然各種晶型已有報道，但仍然迫切需要一種理化性能優(yōu) 異，性質(zhì)穩(wěn)定的易于工業(yè)化生產(chǎn)的達(dá)沙替尼化合物晶體。因?yàn)楂@得純度優(yōu)良、具有很確定晶 形且重現(xiàn)性極好的化合物是重要的，其結(jié)果是在制劑方面呈現(xiàn)出具有價值的特性，并且足 夠穩(wěn)定以使得它可以長時間儲存而沒有對溫度、光、濕度或氧氣水平的特殊要求。
[0005] 本發(fā)明人從達(dá)沙替尼固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗(yàn)制備出了 一種達(dá)沙替尼晶體化合物，經(jīng)過試驗(yàn)驚喜地發(fā)現(xiàn)，該化合物晶體水溶性好，不易吸濕，水分 及雜質(zhì)含量低且穩(wěn)定性好，為制劑的制備帶來了方便，該達(dá)沙替尼新晶型化合物制備的干 混懸劑穩(wěn)定性好，水分及雜質(zhì)含量低，生物利用度高，提高了臨床應(yīng)用的安全性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療白血病的藥物達(dá)沙替尼組合物干混懸劑。
[0007] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明涉及一種治療白血病的藥物達(dá)沙替尼組合物干混懸劑，所述的組合物干混懸劑 由達(dá)沙替尼、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、檸檬酸、甲殼糖、黃原膠、95%乙醇制成；所述的達(dá)沙替尼為 晶體，使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0008] 作為優(yōu)選，以重量份計，所述的組合物干混懸劑由1-3重量份的達(dá)沙替尼、17-18 重量份的預(yù)膠化淀粉、124. 5-125重量份的蔗糖、18-22重量份的檸檬酸、2. 5-3. 5重量份的 甲殼糖、1. 5-2. 5重量份的黃原膠、38-42重量份的95%乙醇制成。
[0009] 作為優(yōu)選，以重量份計，所述的組合物干混懸劑由2重量份的達(dá)沙替尼、17. 6重量 份的預(yù)膠化淀粉、124. 8重量份的蔗糖、20重量份的檸檬酸、3重量份的甲殼糖、2重量份的 黃原膠、40重量份的95%乙醇制成。
[0010] 作為優(yōu)選，所述的組合物干混懸劑的制備方法包括以下步驟： 1) 原輔料處理：用粉碎機(jī)將原料達(dá)沙替尼粉碎過100目篩； 2) 稱量：根據(jù)工藝處方量稱量； 3) 混合制粒：將處方量的達(dá)沙替尼、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、檸檬酸、甲殼糖、黃原膠加到濕 法混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)干混10分鐘，加入處方量的95%乙醇，濕混切割制軟材，選 擇18目篩制粒； 4) 干燥整粒：調(diào)節(jié)沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度55-65Γ，將濕顆粒置于沸騰干燥機(jī)中進(jìn)行干 燥，干燥至水分低于2. 5%，將干燥后顆粒用18目篩顆粒； 5) 總混：將整粒后的干顆粒加入到三維混合機(jī)中，混合速度12r/min，開啟混合機(jī)混合 5分鐘； 6) 包裝：將顆粒加入到顆粒包裝機(jī)中包裝，控制裝量差異符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
[0011] 本發(fā)明組合物干混懸劑中的達(dá)沙替尼晶體的制備方法包括以下步驟： 取達(dá)沙替尼原料藥，加入45°C的體積為達(dá)沙替尼重量5倍的二甲基亞砜中，得到溶液； 然后在所得溶液的液面的水平方向上施加磁場強(qiáng)度為I. 7T的恒定磁場，并在該恒定磁場 的條件下向溶液中滴加體積為達(dá)沙替尼重量8倍乙醇、氯仿、二氯甲烷的混合溶劑，乙醇、 氯仿、二氯甲烷的體積比為4:2:1 ;滴加完成后，降溫至-5°C，靜置2小時，過濾，洗滌，真空 干燥，得到所述的達(dá)沙替尼晶體。
[0012] 下面對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明： 本發(fā)明通過對結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的達(dá)沙替尼新晶 型，該達(dá)沙替尼晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時由于該晶型的特有性質(zhì)， 經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該新晶型結(jié)構(gòu)的化合物水溶性好，不易吸濕，水分及雜質(zhì)含量低且穩(wěn)定性好， 為制劑的制備帶來了方便，該達(dá)沙替尼新晶型化合物制備的干混懸劑穩(wěn)定性好，水分及雜 質(zhì)含量低，生物利用度高，提高了臨床應(yīng)用的安全性。
【附圖說明】
[0013] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的達(dá)沙替尼晶體使用Cu-K α射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0015] 實(shí)施例1:達(dá)沙替尼晶體的制備 取達(dá)沙替尼原料藥，加入45°C的體積為達(dá)沙替尼重量5倍的二甲基亞砜中，得到溶液； 然后在所得溶液的液面的水平方向上施加磁場強(qiáng)度為I. 7T的恒定磁場，并在該恒定磁場 的條件下向溶液中滴加體積為達(dá)沙替尼重量8倍乙醇、氯仿、二氯甲烷的混合溶劑，乙醇、 氯仿、二氯甲烷的體積比為4:2:1 ;滴加完成后，降溫至-5°C，靜置2小時，過濾，洗滌，真空 干燥，得到所述的達(dá)沙替尼晶體。
[0016] 制備得到的達(dá)沙替尼晶體使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖I 所示。
[0017] 實(shí)施例2:達(dá)沙替尼干混懸劑的制備： 處方：以重量份計，實(shí)施例1制得的達(dá)沙替尼晶型化合物2份，預(yù)膠化淀粉17份，蔗糖 124. 5份，檸檬酸18份，甲殼糖2. 5份，黃原膠1. 5份，95%乙醇38份。
[0018] 制備方法： 1) 原輔料處理：用粉碎機(jī)將原料達(dá)沙替尼粉碎過100目篩； 2) 稱量：根據(jù)工藝處方量稱量； 3) 混合制粒：將處方量的達(dá)沙替尼、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、檸檬酸、甲殼糖、黃原膠加到濕 法混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)干混10分鐘，加入處方量的95%乙醇，濕混切割制軟材，選 擇18目篩制粒； 4) 干燥整粒：調(diào)節(jié)沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度55-65Γ，將濕顆粒置于沸騰干燥機(jī)中進(jìn)行干 燥，干燥至水分低于2. 5%，將干燥后顆粒用18目篩顆粒； 5) 總混：將整粒后的干顆粒加入到三維混合機(jī)中，混合速度12r/min，開啟混合機(jī)混合 5分鐘； 6) 包裝：將顆粒加入到顆粒包裝機(jī)中包裝，控制裝量差異符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
[0019] 實(shí)施例3:達(dá)沙替尼干混懸劑的制備： 處方：以重量份計，實(shí)施例1制得的達(dá)沙替尼晶型化合物2份，預(yù)膠化淀粉17. 6份，蔗 糖124. 8份，檸檬酸20份，甲殼糖3份，黃原膠2份，95%乙醇40份。
[0020] 制備方法： 1) 原輔料處理：用粉碎機(jī)將原料達(dá)沙替尼粉碎過100目篩； 2) 稱量：根據(jù)工藝處方量稱量； 3) 混合制粒：將處方量的達(dá)沙替尼、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、檸檬酸、甲殼糖、黃原膠加到濕 法混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)干混10分鐘，加入