熔融擠出而成的控釋藥物組合物及包含其的口服制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及控釋藥物組合物及包含其的口服制劑，所述控釋藥物組合物包含熔融 擠出而成的顆粒和高分子包衣層，所述熔融擠出而成的顆粒包含水不溶性甲基丙烯酸銨共 聚物、聚乙酸乙烯酯和活性成分，所述高分子包衣層形成于上述顆粒上且包含水不溶性甲 基丙烯酸銨共聚物。
【背景技術(shù)】
[0002] 藥物的控釋制劑是對藥效的持續(xù)和副作用的降低有利的制劑：通過按預(yù)定目標(biāo)調(diào) 節(jié)活性成分的釋放而有效調(diào)節(jié)藥物的血中濃度，在治療范圍內(nèi)長時間保持不同藥物的血中 濃度等。這樣的控釋制劑是不僅通過減少藥物的服用次數(shù)而增大患者的服藥便利性，并且 通過保持合適的血中濃度而提高治療效率，而且因減少副作用而提高了穩(wěn)定性的制劑，從 而一直受到關(guān)注。特別是對于藥物頻繁服用（例如，1天服用2次至4次）不便的患者或服 藥依從性低的患者，其需求更加迫切。
[0003] 就精神分裂癥而言，其常見的情況是因混有情緒、行動、智力障礙多方面問題而持 續(xù)處于精神病狀態(tài)，或者因復(fù)發(fā)而需要長期治療。并且，由于患者主動服藥意識差，拒絕各 種服藥，因此多數(shù)情況是開發(fā)成控釋制劑而進行1天1次的口服用藥，或者開發(fā)成持續(xù)1周 以上或1個月以上效果的持續(xù)型注射劑。
[0004] 帕潘立酮是被稱為9-羥基利培酮的非典型精神分裂癥治療劑。楊森公司推出了 將其設(shè)計成〇R〇S(OsmoticReleaseOraldeliverySystem，滲透性釋放給藥系統(tǒng)）制劑 而在24小時期間以零級（zeroorder)釋放藥物的1天服用1次的緩釋劑（INVEGA?緩釋 片）。并且，還推出了作為注射劑的一個月只注射1次即可的棕櫚酸帕潘立酮（INVEGA? Sustenna)。帕潘立酮作為利培酮的活性代謝物中的一種，是在利培酮上還具有附加羥基的 結(jié)構(gòu)。應(yīng)用于急性和慢性精神分裂癥治療。由于不經(jīng)肝臟代謝，因此不易受到肝功能障礙、 肝損傷、代謝酶、個體差異等因素的影響。帕潘立酮不易溶解于水，易溶解于二氯甲烷，并且 溶解于甲醇和〇. 1N鹽酸。
[0005] 最近，長期以來主要用于塑料工業(yè)的高溫恪融擠出（Hotmeltextrusion)方式也 在制藥工業(yè)中應(yīng)用，從而為了提高生物體利用率或開發(fā)控釋制劑而進行大量研究。
[0006] US6488963中公開了利用高溫恪融擠出將具有約百萬至千萬分子量的高分子量的 聚環(huán)氧乙燒[Poly(ethylene oxide)]和活性成分制成控釋制劑。然而，這樣的組成雖然能 夠形成12小時以內(nèi)的持續(xù)釋放制劑，但可能存在難以對其以上的時間進行控釋的缺點。
[0007] KR10-1189038中公開了作為包含高溫熔融擠出而成的多種粒子的控釋型藥物制 劑，包含含有活性成分和中性聚（丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯）共聚物的橡膠相基體的控 釋型藥物制劑，但對于目前所提供的全部中性聚（丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯）共聚物的 情況而言，由于以分散于水溶液的形態(tài)提供，因此存在在使用前必須實施濕法造粒法等追 加工序的缺點。
[0008] W09614058公開了由藥物與選自由烷基纖維素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物及共 聚物、蟲膠、玉米蛋白、氫化蓖麻籽油、氫化植物油及其混合物組成的組中的一種以上物質(zhì) 制造的熔融擠出配合物。
[0009] 然而，在以往這些研究中，不能夠充分調(diào)節(jié)對于多種藥物的釋放，尤其無法以控制 成持續(xù)12小時以上、藥物的釋放不受pH較大影響、或者藥物的釋放接近零級的形態(tài)提供。
[0010] 因此，實際情況是，仍然需要對于如下控釋組合物的研究：控制因急速的藥物釋放 而產(chǎn)生的副作用，按預(yù)定目標(biāo)調(diào)節(jié)藥物的釋放模式以使藥物的效果能夠持續(xù)，藥物的釋放 持續(xù)更長時間，藥物的釋放不受pH較大影響，并且能夠穩(wěn)定地控制成接近零級。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 所要解決的課題
[0012] 本發(fā)明通過提供一種控釋藥物組合物來提供以期望的方式有效控制活性成分的 釋放的技術(shù)，所述控釋藥物組合物由熔融擠出而成的顆粒和高分子包衣層構(gòu)成，所述熔融 擠出而成的顆粒包含水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物、聚乙酸乙烯酯和活性成分，所述高分 子包衣層形成于所述顆粒上且包含水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物。
[0013] 本發(fā)明的一個實施方式提供一種控釋藥物組合物，所述控釋藥物組合物包含熔融 擠出而成的顆粒和高分子包衣層，所述熔融擠出而成的顆粒包含水不溶性甲基丙烯酸銨共 聚物、聚乙酸乙烯酯和活性成分，所述高分子包衣層形成于所述顆粒上且包含水不溶性甲 基丙烯酸銨共聚物。
[0014] 另一實施方式提供一種口服制劑，其包含上述控釋藥物組合物。
[0015] 又另一實施方式提供上述控釋藥物組合物的制造方法。
[0016] 解決課題的方法
[0017] 本發(fā)明涉及能夠以期望的方式有效控制活性成分的釋放的控釋藥物組合物和包 含其的口服制劑。
[0018] 以下，對于根據(jù)本發(fā)明的控釋藥物組合物和包含其的口服制劑更詳細地進行說 明。
[0019] 用語的宙義
[0020] 只要沒有其他明確的記載，則本說明書全文中使用的幾種用語可以進行如下定 義。
[0021] 只要在本說明書全文中沒有特別提及，則所謂"包含"或"含有"是指沒有其他限 制地包含某種構(gòu)成要素（或構(gòu)成成分），并且不會解釋成排除其他構(gòu)成要素（或構(gòu)成成分） 的附加。
[0022] 此外，"活性成分"可以是藥物（沒有其他鹽的基底藥物）、藥物的可藥用的鹽、藥 物的同分異構(gòu)體或它們的混合物。
[0023] 此外，"控釋"是指以期望的方式控制含有的活性成分的釋放，包括控釋、緩慢釋 放、延遲釋放、脈沖釋放或混合它們的釋放等。
[0024] 棹釋藥物組合物
[0025] 本發(fā)明所提供的包含含有活性成分和特定組合的高分子物質(zhì)的熔融擠出而成的 顆粒和以包覆上述顆粒的方式形成的控釋高分子包衣層的控釋藥物組合物具有如下優(yōu) 占.
[0026] 1)能夠以期望的方式有效控制活性成分的釋放；
[0027] 2)能夠在最多24小時持續(xù)實現(xiàn)活性成分的釋放；
[0028] 3)能夠無關(guān)pH變化而恒定地維持活性成分的釋放；
[0029] 4)能夠以接近零級的方式維持活性成分的釋放。
[0030] 由此，上述控釋藥物組合物能夠?qū)⒒钚猿煞值挠行а袧舛扔行ЬS持為一定時間 以上，從而能夠增大患者的服用便利性，提高服藥依從性，并且即使裸露于口腔內(nèi)部也能夠 將苦味遮蔽一定時間，從而能夠在口服用藥時增大對患者的治療效果。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，提供一種控釋藥物組合物，其包含：熔融擠出而成的 顆粒，其包含水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物、聚乙酸乙烯酯和活性成分；和高分子包衣層， 其形成于上述顆粒表面且包含水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物。
[0032] 在另一實施方式中，提供一種包含上述控釋藥物組合物的口服制劑。
[0033]
[0034] 上述顆粒包含水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物、聚乙酸乙烯酯和活性成分。
[0035] 上述水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物可以是聚（丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲 基丙烯酸三甲基氯化銨）。上述水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物的分子量范圍是20, 000至 500,OOODa，比如，可以是 50, 000 至 300,OOODa，或者 100, 000 至 200,OOODa。
[0036] 在一個實施方式中，上述水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物會根據(jù)甲基丙烯酸三甲基 氯化銨單元的含量比而改變水分等的滲透能力。比如，上述水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物 可以是甲基丙烯酸三甲基氯化銨單元的含量以全體共聚物的重量基準計為8. 0至15. 0重 量％的共聚物（比如，商品名Eudragit?RL，Evonik公司）或者2. 0至7. 99重量％的共聚 物（比如，商品名Eudragif'RS，Evonik公司），或者可以是它們的混合物。
[0037] 在上述水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物中，甲基丙烯酸三甲基氯化銨單元的含量越 多，水分的滲透或藥物的釋放變得越快，甲基丙烯酸三甲基氯化銨單元的含量越少，水分的 滲透或藥物的釋放變得越慢。比如，在甲基丙烯酸三甲基氯化銨單元的含量為8. 0至15. 0 重量％ (比如，商品名Eudmgit'RL，Evonik公司）的情況下，水分的滲透或藥物的釋放 相對變快，在甲基丙烯酸三甲基氯化銨單元的含量為2. 0至7. 99重量％ (比如，商品名 EudragitKRL，Ev〇nik公司）的情況下，水分的滲透或藥物的釋放相對變慢。
[0038] 上述水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物中所包含的高分子全部為不溶性高分子，不溶 于水或溶出試驗液，具有藥物的釋放速度不隨pH改變的特性。
[0039] 上述聚乙酸乙烯酯可以是單獨的或是與聚吡咯烷酮物理混合而成的混合物。上述 聚乙酸乙烯酯的平均分子量為50, 000至1，000, 000Da，比如，可以是100, 000至800, 000Da 或300, 000至600, 000Da。上述聚吡咯烷酮的分子量為10, 000至500, 000Da，比如，可以 是10, 000至200, 000Da。在上述聚乙酸乙烯酯為與聚吡咯烷酮的混合物的情況下，混合比 以重量比計可以是9. 9:0. 1至5:5,具體而言，可以是9. 5:0. 5至6:4,更具體而言，可以是 9:1至7:3,進一步具體而言，可以是9:1至8:2 (以上為聚乙酸乙烯酯重量：聚吡咯烷酮重 量）。在本發(fā)明中，通過在顆粒中包含聚乙酸乙烯酯，能夠使所擔(dān)載的藥物的溶出調(diào)節(jié)更加 多樣且順利地實現(xiàn)。
[0040] 上述聚乙酸乙烯酯可以是商品名JColHeoat?SR30D或酸?SR。上述 Kollieoat?SR30D是