利尿鈉肽、利尿肽或血管舒張肽用于治療心血管適應(yīng)癥的方法
【專利說明】
【背景技術(shù)】
[0001 ] 本申請要求美國臨時(shí)申請61/756，692的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)申請的申請日為2013年I月25日，其全文以引用的方式并入本文中。
[0002]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)相關(guān)肽的家族在體內(nèi)共同作用以實(shí)現(xiàn)鹽和水的體內(nèi)平衡。這些肽由于它們在調(diào)節(jié)尿鈉排泄以及利尿中發(fā)揮作用而被稱為利尿鈉肽，其具有不同的氨基酸序列，并且在體內(nèi)源于不同的組織。這種利尿鈉肽的家族由心房利尿鈉肽(“ANP”)、腦利尿鈉肽(“BNP”)、C型利尿鈉肽(“CNF”)、樹眼鏡蛇利尿鈉肽(“DNP”)和尿舒張肽(“UR0”，或?yàn)趵?組成。它們這些肽的組織特異性分布是這樣的:心臟(ANP、BNP和DNP);腦(ANP,BNP和CNP);內(nèi)皮細(xì)胞(CNP);血漿(DNP);腎臟(URO)。這些肽是內(nèi)分泌系統(tǒng)的成分，它們在人類體內(nèi)維持血量/血壓的錯(cuò)綜復(fù)雜的平衡中發(fā)揮在關(guān)鍵性的作用。例如，尿舒張肽，由腎小管細(xì)胞分泌的與ANP非常類似的類似物，通過直接作用于集尿管中的腎細(xì)胞，促進(jìn)鈉和水的排出，抑制鈉和水的重吸收。
[0003]與其它利尿鈉肽，如ANP和BNP類似，已經(jīng)研究了尿舒張肽用于治療多種病狀，包括腎衰竭和心血管的疾病，如充血性心力衰竭(參考，例如美國專利5，571，789和 6，831，064 ;Kentsch et al., Eur.J.Clin.1nvest 1992, 22 (10):662-669 ；Kentsch et a 1., Eur.J.Clin.1nvest.1995, 25 (4): 281-283 ；Eisner et al., Am.Heart J.1995，129 (4): 766-773 ;以及 Forssmann et al., Clinical Pharmacology andTherapeutics 1998,64 (3):322-330)。
[0004]不管性別或種族，心血管疾病都是死亡的主要原因。在這些疾病當(dāng)中，充血性心力衰竭(“CHF”)是非常普遍的。根據(jù)美國心臟協(xié)會，從1979年到1999年，出院的人數(shù)和由于CHF死亡的人數(shù)都大致增長了 2.5倍。如今，已經(jīng)有大約5百萬的美國人被診斷為CHF，并且每年新增550，000的病例(美國心臟協(xié)會2001)。這種威脅生命的病狀伴隨著巨大的經(jīng)濟(jì)壓力。
[0005]人們繼續(xù)需要新的且更有效的治療心血管疾病的方法，特別是在緊急情況下癥狀急性發(fā)作的領(lǐng)域。
[0006]本文中引用的所有文獻(xiàn)都通過引用整體并入，用于所有目的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供治療心血管事件，如急性發(fā)作的心血管事件的治療方法。
[0008]通過本發(fā)明的某些實(shí)施例來實(shí)現(xiàn)目標(biāo)，所述實(shí)施例涉及治療心血管適應(yīng)癥(card1vascular indicat1n)的方法，包括在患者臨床評價(jià)的24小時(shí)內(nèi)給予需要的患者一利尿鈉肽(natriuretic peptide)、一利尿肽(diuretic peptide)和/或一血管舒張肽。
[0009]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法可防止心肌細(xì)胞的死亡，或減到最低限度。可以在存在一種或多種以下因子時(shí)防止心肌細(xì)胞的死亡或減到最低限度:C_反應(yīng)蛋白、TNF-α、IL-1 β、內(nèi)皮素-1或半乳凝素-3。
[0010]在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法可防止心肌細(xì)胞的亞硝基化，或減到最低限度?？梢栽诖嬖谝环N或多種以下因子時(shí)防止心肌細(xì)胞的亞硝基化或減到最低限度:C_反應(yīng)蛋白、TNF- a、IL-1 β、內(nèi)皮素-1或半乳凝素-3。
[0011]在某些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一利尿鈉肽、一利尿肽和/或一血管舒張肽在患者臨床評價(jià)的24小時(shí)內(nèi)治療需要的患者的心血管適應(yīng)癥的用途。
[0012]在某些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一利尿鈉肽、一利尿肽和/或一血管舒張肽在制備藥物中的用途，所述藥物在患者臨床評價(jià)的24小時(shí)內(nèi)，用于治療需要的患者的心血管適應(yīng)癥。
[0013]在某些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一利尿鈉肽、一利尿肽和/或一血管舒張肽用于防止或最少化心肌細(xì)胞的死亡的用途。在一個(gè)實(shí)施例中，防止或最少化心肌細(xì)胞的死亡的用途是在存在以下一種或多種因子下:C_反應(yīng)蛋白、TNF- a、IL-1 β、內(nèi)皮素-1或半乳凝素_3。在另一個(gè)實(shí)施例中，防止或最少化心肌細(xì)胞的死亡的用途是在接觸所述一種或多種因子的大約2小時(shí)內(nèi)、大約4小時(shí)內(nèi)、大約6小時(shí)內(nèi)、大約10小時(shí)內(nèi)或大約24小時(shí)內(nèi)。
[0014]在某些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一利尿鈉肽、一利尿肽和/或一血管舒張肽用于防止或最少化心肌細(xì)胞的亞硝基化的用途。在一個(gè)實(shí)施例中，用于防止或最少化心肌細(xì)胞亞硝基化的用途是在存在以下一種或多種以下因子下:C_反應(yīng)蛋白、TNF- a、IL-1 β、內(nèi)皮素-1或半乳凝素-3。在另一個(gè)實(shí)施例中，用于防止或最少化心肌細(xì)胞的亞硝基化的用途是在接觸所述一種或多種因子的大約2小時(shí)內(nèi)、大約4小時(shí)內(nèi)、大約6小時(shí)內(nèi)、大約10小時(shí)內(nèi)或大約24小時(shí)內(nèi)。
[0015]在某些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一試劑盒，其包含一利尿鈉肽、一利尿肽和/或一血管舒張肽，以及說明書，用于在患者臨床評價(jià)的24小時(shí)內(nèi)治療需要的患者的心血管適應(yīng)癥。
[0016]在某些實(shí)施例中，本發(fā)明使用的利尿鈉肽是烏拉立肽或奈西立肽(neseritide)。
[0017]本文中使用的術(shù)語“心血管適應(yīng)癥(card1vascular indicat1n) ”包含所有類型的心血管病狀而不管它們的病因，一般是醫(yī)生能承認(rèn)的心力衰竭，包括但不限于，急性心力衰竭、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭(CHF)，以及尤其是急性失代償性心力衰竭(其與CHF分開的，不同的疾病狀態(tài))。在本申請中，術(shù)語急性失代償性心力衰竭(“ADHF”)以及失代償性心力衰竭(“DHF”)是相互替代使用的。這些病狀通常涉及心臟功能的衰弱結(jié)合體液的積聚，要么是由突發(fā)事件導(dǎo)致，如心肌梗塞或心臟瓣膜的破裂，要么是慢性和緩慢進(jìn)展的過程導(dǎo)致，如由于感染或酒精/藥物濫用導(dǎo)致的心肌癥而逐漸衰弱的心臟肌肉，以及其它先已存在的健康狀況，如高血壓、冠狀動脈疾病、瓣膜疾病、甲狀腺疾病、腎臟疾病、糖尿病或先天性心臟缺損。同樣，術(shù)語“心力衰竭”還包含任何與心臟中液體積聚相關(guān)的心臟病狀，如心肌水腫。
[0018]本文使用的術(shù)語“給予”或“給藥”包括將包含一利尿鈉肽的組合物遞送到患者的不同方法。給藥的方式包括，但不限于，涉及靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮、局部、皮下、腸胃外(parentally)、肌肉內(nèi)、口服或系統(tǒng)性遞送組合物的方法，以及通過注射、吞食、吸入、移植或通過任何其他方法吸附。給予包含一利尿鈉肽(如烏拉立肽)的組合物的優(yōu)選方式是靜脈注射，其中，所述組合物配制成無菌溶液。另一種給藥途徑是口服給藥，其中，所述利尿鈉肽可以配制成糖楽、酏劑、懸浮劑、粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊、錠劑(lozenge)、糖錠(troche)、水性溶液、乳霜、軟膏、洗劑、凝膠或乳液形式的藥物組合物。在一些實(shí)施例中，用于口服給藥的藥物組合物配制成在至少24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放。此外，利尿鈉肽的給藥可通過皮下注射含利尿鈉肽的組合物來實(shí)現(xiàn)，該組合物配制成包含微球或可生物降解的聚合物的持續(xù)釋放系統(tǒng)，這樣，所述利尿鈉肽在一段時(shí)間內(nèi)，如至少24小時(shí)或48小時(shí)能以受控的速率釋放到患者體內(nèi)。
[0019]—“有效量”指的是藥物組合物中活性成分，如尿舒張肽的量足以產(chǎn)生有益或期望的效果，該量的水平通過檢測該效果的常規(guī)方法能容易地檢測。在一些實(shí)施例中，這樣的效果會導(dǎo)致與沒有給予該活性成分時(shí)的基線值相比改變至少10%。在其它實(shí)施例中，這種改變是基線值的至少20%、50%、80%或甚至更高百分?jǐn)?shù)。如下面將描述的，活性成分的有效量隨對象的不同而不同，依賴于對象的年齡、一般情況、待治療的病狀的嚴(yán)重性以及具體給藥的生物活性試劑等等。在任何個(gè)體例子中，適當(dāng)?shù)摹坝行А绷靠捎杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員通過參考相關(guān)的文章和文獻(xiàn)，和/或通過運(yùn)用常規(guī)實(shí)驗(yàn)來確定。
[0020]術(shù)語“利尿鈉肽”指的是具有促進(jìn)尿鈉排泄、利尿和血管舒張的生物活性的肽。測試這種活性的試驗(yàn)在本領(lǐng)域是熟知的，例如，美國專利4，751，284和5，449，751中描述的。利尿鈉肽的例子包括，但不限于，心房利尿鈉肽(ANP(99-126))、腦利尿鈉肽(BNP)、C型利尿鈉肽(CNP)、樹眼鏡蛇利尿鈉肽(DNP)、尿舒張肽(UR0，或?yàn)趵㈦?，以及維持血管舒張、尿鈉排泄或利尿活性的激素原ANP (1-126)或BNP前體多肽的任意片段。對于示例性利尿鈉肽的進(jìn)一步描述，以及它們的用途和制備方法，參考如，美國專利4，751，284,4, 782，044、4，895，932、5，449，751、5，461，142、5，571，789 以及 5，767，239。也可參考Ha et al.，Regul.Pept.133(1-3):13-19, 2006。本發(fā)明也可與能導(dǎo)致利尿或血管舒張效果的肽和蛋白，如松弛肽一起使用。
[0021]在本申請中，術(shù)語“尿舒張肽”指的是在美國專利5，449，751中描述的具有32個(gè)氨基酸的肽激素，并且具有GenBank登錄號為1506430A中給出的氨基酸序列。尿舒張肽，心房利尿鈉肽(ANP)的95-126片段，也被稱為ANP(95-126)。術(shù)語“心房利尿鈉肽”或"ANP(99-126) ”指的是含有28個(gè)氨基酸的肽激素，其與尿舒張肽一樣翻譯自相同的基因并衍生自相同的多肽前體，ANP(1-126)，但沒有N端的前4個(gè)氨基酸。關(guān)于該激素原的詳細(xì)描述，參見，例如 Oikawa et al.(Nature 1984 ;309:724-726)，Nakayama et al.(Nature1984;310:699-701)， Greenberg et al.(Nature 1984;312:656-658)， Seidman etal.(Hypertens1n 1985;7:31-34)以及 GenBank 登錄號 1007205A、1009248A、1101403A 和AAA35529o
[0022]按照慣例，術(shù)語尿舒張肽(URO)更通常是用于指自然產(chǎn)生的肽，而術(shù)語烏拉立肽通常用于指重組產(chǎn)生或化學(xué)合成的肽。在本申請中，術(shù)語“尿舒張肽”和“烏拉