一種治療高膽固醇血癥的藥物阿托伐他汀鈣組合物顆粒劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療高膽固醇血癥的藥物阿托伐他汀鈣組合 物顆粒劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿托伐他汀f丐（AtorvastatinCalcium)屬于輕甲戊二酰CoA(HMG-CoA)還原酶抑 制劑，通過抑制肝臟內(nèi)HMG-COA還原酶及膽固醇的生物合成從而降低血漿中膽固醇和血清 脂蛋白濃度，并通過增加細(xì)胞表面的肝臟低密度脂蛋白受體以增強(qiáng)低密度脂蛋白的攝取和 代謝。阿托伐他汀鈣可有效降低純合子和雜合子家族性高膽固醇血癥、非家族性膽固醇血 癥以及混合型脂類代謝障礙患者血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白及甘油三 酯水平，同時不同程度地升高高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A1水平。阿托伐他汀鈣有 10mg、20mg、40mg和80mg等多種規(guī)格，劑型有片劑、分散片、膠囊等。
[0003] 阿托伐他汀鈣它具有高親脂性，水溶性差，且具有較強(qiáng)的苦味，對潮濕、光、熱和低pH等均敏感，特別在低pH情況下可被降解成內(nèi)酯的事實(shí)。阿托伐他汀鈣在酸性環(huán)境中溶解 性較差，在酸性環(huán)境下中，所有摻入藥物配方中的阿托伐他汀鈣都不能溶解，因?yàn)榘⑼蟹ニ?汀鈣的溶解度低，使得不可能制備出生物活性穩(wěn)定、效果一致的制劑。經(jīng)檢測，市售品（立 普妥，輝瑞制藥）在pHl. 2鹽酸介質(zhì)中IOmin溶出度大概在36%左右。如何提高制劑穩(wěn)定 性及藥物在酸性介質(zhì)中溶出度一直困擾著藥劑學(xué)人員。
[0004] 阿托伐他汀鈣在酸性條件下，具體的講，是胃酸條件下會降解為其內(nèi)酯形式，該內(nèi) 酯形式的分子并沒有降脂活性，但是會引起眾所周知的他汀類藥物的肌痛的副作用。
[0005] 中國專利CN102920675A公開了一種阿托伐他汀鈣片劑及其制備方法，采用濕法 制粒壓片。該專利加有22. 01份的碳酸鈣作為填充劑，并包有薄膜衣，同時加有聚山梨酯 80作為溶出促進(jìn)劑，其中的碳酸鈣可以起到穩(wěn)定作用，但仍然不能完全解決貯存過程中有 關(guān)物質(zhì)升高的問題。
[0006] 中國專利CN103705484A公開了一種穩(wěn)定的阿托伐他汀鈣片及其制備方法，包括 片芯和薄膜衣層，片芯由阿托伐他汀鈣和填充劑、崩解劑、潤滑劑以及適當(dāng)用量的復(fù)合穩(wěn) 定劑組成，薄膜衣層含有碳酸鈣、氧化鎂、碳酸氫鈉等穩(wěn)定劑。
[0007] 以上專利均通過加入碳酸鈣等堿性物質(zhì)，使得阿托伐他汀鈣在堿性條件下穩(wěn)定， 減少了雜質(zhì)的產(chǎn)生。但是大量的碳酸鈣會與胃酸反應(yīng)，導(dǎo)致便秘、胃腸脹氣、消化不良等不 良反應(yīng)。
[0008] 中國專利CN1911209A公開了一種快速崩解的阿托伐他汀鈣片及其制備方法，采 用濕法制粒制備阿托伐他汀鈣片，配方中加入大量崩解劑。但是大量崩解劑帶來的問題是 容易吸潮，從而導(dǎo)致阿托伐他汀鈣的降解。再者，配方中加入一定量的十二烷基硫酸鈉，提 高體外溶出度，但是表面活性劑的加入會帶來胃腸道刺激。
[0009] 中國專利CN102309462A提供一種阿托伐他汀鈣片劑，采用干法二次制粒技術(shù)， 工藝較為復(fù)雜，穩(wěn)定性較差，且在酸中不能完全溶出。
[0010] 中國專利CN102138910A采用直接壓片技術(shù)，將阿托伐他汀鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉、乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。但在酸中30min僅溶出60%，未能完全快速溶出。同 時，乳糖為偏酸性物質(zhì)，會導(dǎo)致阿托伐他汀鈣的降解。
[0011] 總之，在已有的研究報告和專利文獻(xiàn)報道的阿托伐他汀鈣晶型化合物制備的方法 中，獲得的各種晶型或非結(jié)晶形式的的阿托伐他汀鈣仍然雜質(zhì)總量較高，光學(xué)純度較低，生 物利用度小。鑒于阿托伐他汀鈣常規(guī)晶型對空氣環(huán)境因子的敏感性、生物活性的不穩(wěn)定性、 制劑加工條件的苛刻性。
[0012] 本發(fā)明人從阿托伐他汀鈣固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗(yàn)制備 出了一種新的阿托伐他汀鈣晶體化合物，經(jīng)過試驗(yàn)驚喜地發(fā)現(xiàn)，該新晶型結(jié)構(gòu)的化合物具 有明顯改善的吸濕性，提高了藥物在酸性介質(zhì)和水中的溶解性，水分及雜質(zhì)含量低、穩(wěn)定性 好，避免了阿托伐他汀鈣在胃酸性環(huán)境中被破壞，降低了其肌痛副作用的發(fā)生率，其制得的 顆粒劑穩(wěn)定性好、生物利用度高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療高膽固醇血癥的藥物阿托伐他汀鈣組合物 顆粒劑。
[0014] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種治療高膽固醇血癥的藥物阿托伐他汀鈣組合物顆粒劑，所述組合物由阿托伐他汀 鈣、蔗糖、甘油磷酸鈣、對羥基叔丁基茴香醚、純化水、糖精鈉、滑石粉制成；所述的阿托伐他 汀鈣為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0015] 作為優(yōu)選，所述組合物由1重量份的阿托伐他汀鈣、20-21. 7重量份的蔗糖、5-7重 量份的甘油磷酸鈣、1-2重量份的對羥基叔丁基茴香醚、4-6重量份的純化水、0. 15-0. 25重 量份的糖精鈉、〇. 4-0. 6重量份的滑石粉制成。
[0016] 作為優(yōu)選，所述組合物由1重量份的阿托伐他汀鈣、20. 85重量份的蔗糖、6重量 份的甘油磷酸鈣、1. 5重量份的對羥基叔丁基茴香醚、5重量份的純化水、0. 2重量份的糖精 鈉、0. 5重量份的滑石粉制成。
[0017] 作為優(yōu)選，所述組合物的制備方法包括以下步驟： 1) 根據(jù)工藝處方量稱量； 2) 預(yù)混：選擇三維運(yùn)動混合機(jī)，將處方量的阿托伐他汀鈣與蔗糖用等量遞加的方式混 合，混合速度12r/min，每次混合5min，混合完成后粉粹過100目篩； 3) 混合制粒：將預(yù)混粉碎完的原輔料與處方量的甘油磷酸鈣、對羥基叔丁基茴香醚加 到濕法混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)干混10分鐘，加入處方量的純化水，濕混切割140-180 秒制軟材，選擇18目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中制粒； 4) 干燥過篩：將濕顆粒平鋪在托盤中裝入熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，60°C干燥至水分< 3. 5%， 將干燥后顆粒用振蕩篩篩取16目-30目之間的顆粒； 5) 總混：將整粒后的干顆粒和處方量的糖精鈉、滑石粉加入到混合機(jī)中，混合速度 12r/min，開啟混合機(jī)混合15分鐘； 6) 包裝：將顆粒加入到顆粒包裝機(jī)中包裝，控制裝量差異符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
[0018] 作為優(yōu)選，所述組合物中的阿托伐他汀鈣晶體的制備方法包括以下步驟： 配制30°C的阿托伐他汀鈣粗品飽和乙醇溶液，然后加入體積為飽和乙醇溶液體積的8 倍的異丁醇和石油醚的混合溶劑，所述的異丁醇、石油醚的體積比為2:3,攪拌均勻后，邊降 溫邊攪拌，降溫速度為l〇°C/小時，攪拌速度為105轉(zhuǎn)/分鐘，同時加入體積為異丁醇和石 油醚的混合溶劑體積2倍的乙醚，降溫至0°C后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶3小時，過濾，減壓干燥 后得到阿托伐他汀鈣晶體化合物。
[0019] 下面對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明： 本發(fā)明通過對結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的阿托伐他汀鈣新 晶型，該阿托伐他汀鈣晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時由于該晶型的特有 性質(zhì)，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該新晶型結(jié)構(gòu)的化合物具有明顯改善的吸濕性，提高了藥物在酸性介質(zhì) 和水中的溶解性，水分及雜質(zhì)含量低、穩(wěn)定性好，避免了阿托伐他汀鈣在胃酸性環(huán)境中被破 壞，降低了其肌痛副作用的發(fā)生率，其制得的顆粒劑穩(wěn)定性好、生物利用度高。
【附圖說明】
[0020] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的阿托伐他汀鈣晶體使用Cu-Ka射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0022] 實(shí)施例1:阿托伐他汀鈣晶體的制備 配制30°C的阿托伐他汀鈣粗品飽和乙醇溶液，然后加入體積為飽和乙醇溶液體積的8 倍的異丁醇和石油醚的混合溶劑，所述的異丁醇、石油醚的體積比為2:3,攪拌均勻后，邊降 溫邊攪拌，降溫速度為l〇°C/小時，攪拌速度為105轉(zhuǎn)/分鐘，同時加入體積為異丁醇和石 油醚的混合溶劑體積2倍的乙醚，降溫至0°C后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶3小時，過濾，減壓干燥 后得到阿托伐他汀鈣晶體化合物。
[0023] 制備得到的阿托伐他汀鈣晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示。
[0024] 實(shí)施例2:阿托伐他汀鈣顆粒劑的制備： 處方：以重量份計(jì)如表1 表1阿托伐他汀鈣組合物處方
制備方法： (1)根據(jù)處方量稱量原輔料； (2) 預(yù)混：選擇三維運(yùn)動混合機(jī)，將原料與淀粉用等量遞加的方式混合，混合速度12r/ min，每次混合5min，混合完成后粉粹過100目篩； (3) 粘合劑的配制：取處方量純化水置于不銹鋼桶中，邊攪拌邊加入處方量的聚維酮 K30和聚山梨酯80,攪拌均勻； (4) 混合制粒：將預(yù)混粉碎完的原輔料與其他內(nèi)加輔料糊精、淀粉甘醇酸鈉、氧化鎂、磷 酸氫