S-鹽酸氯胺酮的藥物組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】s-鹽酸氯胺酮的藥物組合物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求于2013年3月15日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/791,505的權(quán)益，該臨時(shí) 申請(qǐng)以引用方式全文并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及優(yōu)選地用于鼻腔給藥的S-鹽酸氯胺酮水性制劑，其中該制劑不包含 抗菌防腐劑。
【背景技術(shù)】
[0004] 氯胺酮（相應(yīng)的S-對(duì)映體和R-對(duì)映體的外消旋混合物）是NMDA受體拮抗劑，其 對(duì)人類產(chǎn)生廣泛的作用，包括鎮(zhèn)痛、麻醉、幻覺(jué)、解離作用、升高血壓和支氣管擴(kuò)張。氯胺酮 主要用于誘導(dǎo)和維持全身麻醉。其他用途包括在重癥監(jiān)護(hù)中的鎮(zhèn)靜作用，鎮(zhèn)痛（具體地是 在急診醫(yī)療中）以及治療支氣管痙攣。氯胺酮還被證明在抑郁癥的治療中是有效的（具體 地，對(duì)于那些對(duì)當(dāng)前抗抑郁治療沒(méi)有反應(yīng)的人而言）。在患有重性抑郁障礙的患者中，氯胺 酮還被證明可產(chǎn)生快速抗抑郁作用，在數(shù)小時(shí)內(nèi)起效。
[0005] S-氯胺酮對(duì)映體（或S-⑴-氯胺酮或艾氯胺酮）對(duì)于NMDA受體具有較高的效能 或親和力，因此可能允許較低的有效劑量；并且可用于醫(yī)療用途，以商品名KETANEST S通 過(guò)IV(靜脈）給藥或頂（肌內(nèi)）給藥。
[0006] 在藥物合成的配方中，活性成分的穩(wěn)定性是主要考慮因素。一般來(lái)講，藥物物質(zhì)在 水性介質(zhì)中比固體劑量更不穩(wěn)定，并且重要的是適當(dāng)?shù)胤€(wěn)定和保存液體水性制劑，諸如溶 液、混懸劑和乳劑。酸堿反應(yīng)，包括酸或堿催化、氧化和還原，可在這些產(chǎn)物中發(fā)生。這些反 應(yīng)可由藥物物質(zhì)與賦形劑相互作用、賦形劑與賦形劑相互作用或容器與產(chǎn)物相互作用而引 起。具體地，對(duì)于pH敏感化合物，這些相互作用可改變pH而且可降低溶解度，并且可能引 起沉淀。
[0007] 氧化的不穩(wěn)定藥物物質(zhì)或維生素、精油以及幾乎所有脂肪和油類均可通過(guò)自氧化 而被氧化。此類反應(yīng)可通過(guò)熱、光、過(guò)氧化物或者其他不穩(wěn)定化合物或重金屬（諸如銅或 鐵）引發(fā)。
[0008] 可通過(guò)使用螯合劑（諸如EDTA)使痕量金屬的效果最小化?？寡趸瘎┛赏ㄟ^(guò)在自 由基形成（淬滅）時(shí)與其迅速反應(yīng)來(lái)推遲或延遲氧化。常用抗氧化劑包括沒(méi)食子酸的丙基 酯、辛基酯和十二烷基酯，丁基化羥基苯甲醚（BHA)、丁基化羥基甲苯（BHT)、抗壞血酸、抗 壞血酸鈉、硫代甘油、焦亞硫酸鉀或焦亞硫酸鈉、丙酸、沒(méi)食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、亞硫酸 鈉以及生育酚或維生素E。
[0009] 除了藥物制劑抵抗物理和化學(xué)降解的穩(wěn)定性，液體和半固體制劑，尤其是多劑量 制劑，通常必須受到保護(hù)以免受微生物污染。與固體制劑相反，水溶液、漿液、乳劑和混懸 劑通常為微生物諸如霉菌、酵母和細(xì)菌（例如，銅綠假單胞菌（Pseudomonas Aeruginosa)、 大腸桿菌（E.Coli)、沙門氏菌屬（Salmonella spp.)、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)、白色念珠菌（Candida albicans)、黑曲霉（Aspergillus niger)提供優(yōu)良的生長(zhǎng) 培養(yǎng)基。由這些微生物引起的污染可在制造多劑量制劑期間或者在從多劑量制劑取走一定 劑量時(shí)發(fā)生。微生物的生長(zhǎng)在制劑中存在有足量水的情況下進(jìn)行。
[0010] 眼科制劑和注射制劑通常通過(guò)高壓滅菌或過(guò)濾來(lái)滅菌。然而，它們中的許多需要 抗菌防腐劑的存在以在其整個(gè)規(guī)定的保質(zhì)期內(nèi)保持無(wú)菌條件，尤其是對(duì)于多劑量制劑而 言。
[0011] 當(dāng)需要防腐劑時(shí)，其選擇基于若干考慮因素，具體地基于使用部位是內(nèi)部、外部還 是眼睛（更多詳細(xì)信息，可參見(jiàn)例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy， 第 21 版，Lippincott Williams&Wilkins，2005) 〇
[0012] 用于口服給藥的許多液體制劑，尤其是多劑量制劑，包含對(duì)羥基苯甲酸酯 作為防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯（4-羥基苯甲酸甲酯）和對(duì)羥基苯甲酸丙酯 (4-羥基苯甲酸丙酯）。例如，在德國(guó)，包含對(duì)羥基苯甲酸酯的液體口服制劑以商標(biāo)： ben-11-ron. Cetirizin-ratiopharm"', Pipamperon HEXAL1' , Sedotussin" , TALOXA!' Truxalk > XUSALR , talvosiIenR 和Timcmif?出售。其他商業(yè)化液體制劑包含山梨酸或其鉀鹽作為防腐劑，例如布洛芬液體 制劑和嗎啡液體制劑。
[0013] 由于這些制劑中的賦形劑和添加劑的含量，建議將所有成分列在容器上以減小施 用這些產(chǎn)品時(shí)遇到過(guò)敏患者的風(fēng)險(xiǎn)。
[0014] 防腐劑苯扎氯銨和山梨酸鉀還廣泛用于例如鼻滴劑和鼻噴劑。最近，報(bào)道了由苯 扎氯銨和山梨酸鉀造成的黏膜損傷所產(chǎn)生的副作用（cf.C.Y.Ho等人，Am J Rhinol.2008， 22(2)，125-9)。就眼睛局部治療中的防腐劑的過(guò)敏反應(yīng)而言，季銨（苯扎氯銨）通常與刺 激性毒性反應(yīng)相關(guān)聯(lián)，而有機(jī)汞（硫柳汞）和醇（氯丁醇）分別與變態(tài)反應(yīng)具有高的相關(guān) 性（cf.J. Hong 等人，Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009,9(5)，447_53)。對(duì)羥基苯 甲酸酯涉及與皮膚暴露相關(guān)聯(lián)的接觸敏感性的多種情況（cf.M.G.Soni等人，F(xiàn)ood Chem Toxicol. 2001，39 (6)，513-32)，并且已被報(bào)道可產(chǎn)生弱雌激素活性（cf. S.Oishi，F(xiàn)ood Chem Toxicol. 2002,40 (12)，1807-13，以及 M.G.Soni 等人，F(xiàn)ood Chem Toxicol. 2005， 43(7)，985-015)。
[0015] 由于已知防腐劑的這些不期望的副作用，因此希望提供這樣的水性藥物組合物 (例如，用于鼻腔給藥），該水性藥物組合物在不存在防腐劑或至少存在相對(duì)較少量防腐劑 的情況下表現(xiàn)出足夠長(zhǎng)的保質(zhì)期和使用穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明涉及S-鹽酸氯胺酮的藥物組合物，其包含S-鹽酸氯胺酮和水，其中該藥物 組合物不包含抗菌防腐劑。
[0017] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及S-鹽酸氯胺酮的藥物組合物，其中該制劑不包含抗 菌防腐劑，并且其中該藥物組合物被配制用于鼻腔給藥。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 本發(fā)明涉及S-鹽酸氯胺酮的藥物組合物，其中該藥物組合物不包含抗菌防腐劑。
[0019] 本發(fā)明的藥物組合物基于S-鹽酸氯胺酮表現(xiàn)出防腐特性的意外發(fā)現(xiàn)。因此，當(dāng)配 制S-鹽酸氯胺酮的藥物組合物，尤其是水性液體組合物時(shí)，可完全省去防腐劑，同時(shí)仍實(shí) 現(xiàn)期望的保質(zhì)期。另外，雖然本發(fā)明的S-鹽酸氯胺酮的藥物組合物不包含抗菌防腐劑，但 所述組合物不需要在無(wú)菌條件下制備并且/或者不需要在制備之后滅菌。
[0020] 此外，其中本發(fā)明的藥物組合物被配制成用于鼻腔給藥，不存在防腐劑導(dǎo)致與所 述防腐劑相關(guān)聯(lián)的不利影響的消除，所述不利影響包括例如對(duì)粘膜的刺激或損傷。
[0021] 如本文所用，除非另外指明，否則術(shù)語(yǔ)"S-氯胺酮"、"S-鹽酸氯胺酮"和"艾氯胺 酮"應(yīng)指氯胺酮的（S)-對(duì)映體，作為其對(duì)應(yīng)的鹽酸鹽，式（I)的化合物
[0022]
[0023] 也稱為（S) _2_ (2_氣苯基）_2_ (甲基氛基）鹽酸環(huán)己酬。
[0024] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"組合物"旨在涵蓋包含規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)品，以及通過(guò)規(guī) 定量的規(guī)定成分的組合而直接或間接得到的任何產(chǎn)品。
[0025] 術(shù)語(yǔ)"藥物組合物"包括被定制用于施用給人類或動(dòng)物的任何藥物制劑或配方。優(yōu) 選地，該組合物包含一種或多種生理學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥 物組合物包含水。
[0026] 為了制備本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)常規(guī)藥物配混技術(shù)，將作為活性成分的S-鹽 酸氯胺酮與藥用載體（優(yōu)選地為水）緊密混合，根據(jù)期望施用的制劑形式，所述載體可采 取各種各樣的形式。合適的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域所熟知的。這些藥學(xué)上可接受 的載體中的一些的描述可在American Pharmaceutical Association (美國(guó)藥學(xué)協(xié)會(huì)） 和 Pharmaceutical Society of Great Britain (英國(guó)藥學(xué)會(huì)）出版的The Handbook of PharmaceuticalExcipients中找至丨l〇
[0027] 配制藥物組合物的方法在由Marcel Dekker, Inc.出版的多種出版物中均有描述， 諸如 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets,第二修訂增發(fā)版，第 1-3 卷，Lieberman 等人 編輯）：Pharmaceutical Dosag