結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明所述的用于多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物的高分子可溶微針做進(jìn)一步說(shuō)明，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。
[0019]實(shí)施例1
[0020]I)聚二甲基硅氧烷微針模具的制備
[0021]將液態(tài)聚二甲基硅氧烷預(yù)聚物和固化劑按質(zhì)量比10:1進(jìn)行混合，充分?jǐn)嚢杈鶆蚝蟪檎婵杖コ龤馀?，注入特定容器?nèi)靜置，于60°C條件下加熱8h，可交聯(lián)得到韌性較好厚度均勻的聚二甲基硅氧烷彈性體薄片，再利用激光微納米加工工藝來(lái)雕刻出具有特定尺寸的聚二甲基硅氧烷微針模具。
[0022]2)混合溶液的制備
[0023]聚乙烯醇和蔗糖均可作為食品添加劑，用來(lái)制作微針無(wú)毒副作用，安全環(huán)保。聚乙烯醇、蔗糖、去離子水的質(zhì)量比為8:6:15，將聚乙烯醇晶體粉末加入超純水中，90°C條件下加熱攪拌4h，完全溶解形成澄清透明溶液，再加入蔗糖粉狀晶體繼續(xù)攪拌30min得到高分子混合溶液，置于玻璃容器內(nèi)冷卻抽真空除去微小氣泡得到針體填充液，室溫下混合溶液黏度約130MPa.S0
[0024]3)高分子可溶微針的制備
[0025]用10-100 μ L量程的移液器在表面潔凈的聚二甲基硅氧烷微針模具模腔上方滴加100 μ L濃度0.lg/mL的異硫氰酸熒光素標(biāo)記胰島素蛋白藥物溶液，可根據(jù)載藥量調(diào)整滴加溶液的體積，需保證液滴完全覆蓋模腔。真空處理15min待藥物溶液填滿模腔后移除表面多余藥物溶液，繼續(xù)抽真空20min使模腔內(nèi)水分完全蒸發(fā)，此過(guò)程可根據(jù)載藥量調(diào)整滴加藥物溶液次數(shù)分別為I次、2次、3次、5次。在模腔上方位置均勻涂抹步驟2)配制的混合溶液，真空處理2h待其填滿模腔，自然通風(fēng)干燥一晚，然后用大小適當(dāng)?shù)腜MMA或者紙板墊片將干燥的微針粘附后脫模，室溫下真空干燥8h，即可得到符合使用要求的胰島素微針，低溫下密封保存，制備流程如圖1所示，微針的整體外觀以及局部微針的明場(chǎng)及熒光顯微圖像如圖2和3所示。
[0026]上述制備的高分子可溶微針包括基座和位于基座上的針體以及針體上的針尖；所述基座和針體由聚乙烯醇和蔗糖的混合物制成；所述針尖內(nèi)包埋胰島素。所述高分子可溶微針呈圓錐形，整體高度為1000 μ m，針尖底端直徑為10 μ m，針體底端直徑為300 μ m ;所述針尖長(zhǎng)度為200 μ m0所述高分子可溶微針的邊長(zhǎng)10mm，其由針體以及針體上的針尖集成陣列位于基座上，陣列規(guī)格為1X 10。
[0027]性能測(cè)試
[0028]I)高分子可溶微針力學(xué)性能測(cè)試及干燥時(shí)間確定
[0029]采用實(shí)施例1中制備的胰島素微針，常溫下，取若干剛脫模的微針?lè)?組，置于真空干燥箱，從Oh開(kāi)始每隔2h取出一組微針，用測(cè)力計(jì)檢測(cè)微針力學(xué)性能，并通過(guò)扎入豬皮檢測(cè)其在脫模后不同干燥時(shí)間條件下的刺透角質(zhì)層效果，利用顯微鏡觀察比較。結(jié)果表明至少真空干燥6h才能保證微針能全部刺透皮膚，力學(xué)性能曲線上升越快表示微針抗壓性能越好，干燥時(shí)間越長(zhǎng)力學(xué)性能越好，不同干燥時(shí)間的微針對(duì)應(yīng)的豬皮給藥測(cè)試實(shí)驗(yàn)如圖4和5所示。
[0030]2)高分子可溶載藥微針體外透皮給藥實(shí)驗(yàn)
[0031]采用實(shí)施例1中制備的胰島素微針，常溫下，取若干完全干燥微針?lè)?組，扎入豬皮后溶解時(shí)間分別為0s、5s、10s、30s、lmin、2min、5min、lOmin，顯微鏡下分別觀察微針尖端完全溶解底座拔出豬皮后的形貌以及豬皮內(nèi)的藥物進(jìn)入與分布情況，利用酶標(biāo)儀檢測(cè)完全溶解前后微針片內(nèi)的藥物含量。結(jié)果表明，微針貼片在皮內(nèi)吸收組織水分慢慢溶解釋放尖端藥物，微針尖端熒光慢慢減弱，而皮內(nèi)藥物的熒光強(qiáng)度漸漸增強(qiáng)，扎入豬皮2min后，微針尖端完全溶于皮下組織，微針底部無(wú)明顯熒光，藥物幾乎全部輸送至體內(nèi)，不同的皮內(nèi)停留時(shí)間對(duì)應(yīng)的給藥效果如圖6所示；微針完全溶于皮下，不同載藥量微針，其透皮給藥效率都能達(dá)到95%以上，如圖7所示。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種用于多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物透皮給藥的高分子可溶微針，其特征在于，所述高分子可溶微針包括基座和位于基座上的針體以及針體上的針尖；所述基座和針體由高分子材料和穩(wěn)定劑的混合物制成；所述針尖內(nèi)包埋固態(tài)活性多肽或蛋白質(zhì)類(lèi)藥物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物透皮給藥的高分子可溶微針，其特征在于，所述高分子可溶微針呈圓錐形或類(lèi)圓錐形，整體高度為200-2000 μ m，針尖底端直徑為5-30 μ m，針體底端直徑為200-800 μ m ;所述針尖長(zhǎng)度為50-400 μ m。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物透皮給藥的高分子可溶微針，其特征在于，所述高分子材料選自聚乙烯醇、聚羧甲基纖維素、硫酸軟骨素、聚乳酸聚乙醇酸共聚物、蠶絲蛋白、糊精、透明質(zhì)酸或明膠。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物透皮給藥的高分子可溶微針，其特征在于，所述穩(wěn)定劑選自蔗糖、葡萄糖、海藻糖或殼聚糖。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物透皮給藥的高分子可溶微針，其特征在于，所述固態(tài)活性多肽或蛋白質(zhì)類(lèi)藥物選自胰島素、干擾素、膠原蛋白、肝素、過(guò)氧化物歧化酶或組織生長(zhǎng)因子。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種用于多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物透皮給藥的高分子可溶微針，其特征在于，所述高分子可溶微針的邊長(zhǎng)或直徑為l_20mm，其由針體以及針體上的針尖集成陣列位于基座上，陣列規(guī)格為I X 1-20 X 20，針尖間距為500-5000 μ m。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物透皮給藥的高分子可溶微針的制備方法，其特征在于，所述制備方法具體步驟為:1)室溫下，在表面潔凈的聚二甲基硅氧烷微針模板模腔上方位置用移液器滴加固態(tài)活性多肽或蛋白質(zhì)類(lèi)的藥物溶液，保證藥物溶液完全覆蓋模腔，真空處理10-30min，待溶液填滿模腔后，移除模腔表面多余藥物溶液，繼續(xù)抽真空20-30min至模腔內(nèi)溶劑蒸發(fā)完全，確保藥物集中于針尖部位；2)室溫下，在上述含藥后的模腔上方位置用移液器滴加高分子材料與穩(wěn)定劑的混合溶液，待混合溶液覆蓋模腔，真空處理l_2h ;3)將微針模板置于通風(fēng)處自然風(fēng)干，脫模，脫模后的微針置于真空干燥箱內(nèi)干燥4-10h，干燥過(guò)的成品低溫密封保存?zhèn)溆谩?.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種用于多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物透皮給藥的高分子可溶微針的制備方法，其特征在于，所述步驟I)中高分子材料與穩(wěn)定劑的混合溶液的黏度為90_150MPa.S。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種用于多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物透皮給藥的高分子可溶微針的制備方法，其特征在于，重復(fù)步驟I)操作至所需載藥量，然后繼續(xù)后續(xù)步驟。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種用于多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物的高分子可溶微針。所述高分子可溶微針包括基座和位于基座上的針體以及針體上的針尖；所述基座和針體由高分子材料和穩(wěn)定劑的混合物制成；所述針尖內(nèi)包埋固態(tài)活性多肽或蛋白質(zhì)類(lèi)藥物。本發(fā)明的用于多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物的高分子可溶微針的針尖包埋藥物的集中程度較高，針體底部幾乎無(wú)殘留藥物，從而大大提高了給藥效率以及給藥精確度；另外，針體進(jìn)入皮下組織的部分可迅速溶解并且隨后完全降解，被組織消化吸收，無(wú)毒副作用，避免了金屬、玻璃、硅等其他材質(zhì)微針可能存在的斷針風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明的微針制備工藝條件簡(jiǎn)單，價(jià)格低廉，適合大批量生產(chǎn)，可廣泛應(yīng)用于大分子藥物透皮給藥領(lǐng)域。
【IPC分類(lèi)】A61K47/38, A61K38/28, A61M37/00, A61K47/36, A61K47/32, A61K9/00, A61K47/42, A61K47/34, A61K38/00, A61K47/26, A61K38/21
【公開(kāi)號(hào)】CN105078880
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510580635
【發(fā)明人】郭新東, 劉緒博
【申請(qǐng)人】北京化工大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年11月25日
【申請(qǐng)日】2015年9月12日