圍后進行分裝。
[0020] 實施例4:匹伐他汀鈣干混懸劑的制備 處方：2重量份的實施例1制得的匹伐他汀鈣晶型化合物、214重量份的山梨醇、7重 量份的西黃芪膠、4. 8重量份的膠性二氧化硅、1. 2重量份的苯甲酸鈉、1. 2重量份的三氯蔗 糖。
[0021] 制備方法： (1) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將處方量的匹伐他汀鈣和處方量的山梨醇按等量遞加法混合，混合均 勻后粉碎100目篩，制得原輔料混合物； (3) 混合：將原輔料混合物和西黃芪膠、膠性二氧化硅、苯甲酸鈉、三氯蔗糖投入三維運 動混合機，設置預混合速度15轉(zhuǎn)/分鐘、混合時間50分鐘； (4) 包裝：根據(jù)總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進行分裝。
[0022] 試驗例1: 取實施例2-4制備的匹伐他汀鈣干混懸劑，分別檢測有關(guān)物質(zhì)（見表1)、體外抑制 HMG-CoA還原酶活性(見表2 )。
[0023] 1、動物品系、體重和性別 Sprague-Dawley 大鼠，180_220g，雄性 2、大鼠尚脂血癥t旲型制備 大鼠尚脂血癥t旲型米用尚脂伺料致尚脂血癥法。尚脂伺料配方如下：基礎伺料 86. 3%、膽固醇3%、豬油10%、甲基硫氧嘧啶0. 2%、豬膽鹽0. 5 %，保證成分混合均勻，連 續(xù)2周飼喂，給藥期間隔天給予高脂飼料。
[0024] 3、體外抑制HMG-CoA還原酶活性試驗 以上市片力清之為陽性對照，不加任何抑制劑為陰性對照，同時以無 HMG-CoA和無抑 制劑為空白對照。 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)在HMG-CoA還原酶催化下，消耗兩分子還原 型煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADPH)生成3-甲基-3, 5-二羥戊酸和煙酰胺腺嘌呤二核苷 酸（NADP)。NADPH在紫外340nm有最大吸收，而NADP在該波長無吸收，測定該體系在340nm 紫外吸收值下降的速度可獲得該還原反應進行的速度，加入抑制劑后，由紫外吸收值的變 化可算出抑制劑對酶的抑制能力。用該方法測定本發(fā)明組合物對HMG-CoA還原酶的抑制活 性。 測量三個實施例制備的匹伐他汀鈣干混懸劑對HMG-CoA還原酶的抑制作用，擬合抑制 曲線，求出半數(shù)抑制濃度（IC50)，已測出的陽性對照藥、本發(fā)明實施例的IC50結(jié)果見表2。 表1有關(guān)物質(zhì)及溶出度試驗結(jié)果
由表1可看出：本發(fā)明的匹伐他汀鈣干混懸劑，較上市片力清之雜質(zhì)含量遠遠低于上 市片力清之。
[0025] 表2各組對HMG-CoA還原酶的IC5q
表2可看出：本發(fā)明的匹伐他汀鈣干混懸劑，較上市片力清之具有更好的抑制HMG -CoA還原酶的活性。
[0026] 試驗例2:實施例加速試驗和長期試驗 加速試驗：根據(jù)《中國藥典2010年版》穩(wěn)定性試驗指導原則的要求，對本發(fā)明的匹伐 他汀鈣干混懸劑進行了長期試驗。將實施例2-4樣品用市售包裝，置于恒溫恒濕箱中，在 40°C ±2°C、相對濕度75% ±5%條件下放置6個月，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。
[0027] 長期試驗：根據(jù)《中國藥典2010年版》穩(wěn)定性試驗指導原則的要求，對本發(fā)明的匹 伐他汀鈣干混懸劑進行了長期試驗。將實施例2-4樣品用市售包裝，置于恒溫恒濕箱中，在 25°C ±2°C、相對濕度60% ±10%條件下放置24個月，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。
[0028] 結(jié)果發(fā)現(xiàn)：本發(fā)明實施例2-4所制備的匹伐他汀鈣干混懸劑加速試驗6個月或長 期試驗24個月后，各項指標均無明顯變化，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低。
【主權(quán)項】
1. 一種降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物干混懸劑，其特征在于：所述的組合物由匹伐他 汀鈣、山梨醇、西黃芪膠、膠性二氧化硅、苯甲酸鈉、三氯蔗糖制成；所述的匹伐他汀鈣為晶 體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物干混懸劑，其特征在于：所 述的組合物由2重量份的匹伐他汀鈣、213-214重量份的山梨醇、5-7重量份的西黃芪膠、 4. 0-4. 8重量份的膠性二氧化硅、0. 8-1. 2重量份的苯甲酸鈉、0. 8-1. 2重量份的三氯蔗糖 制成。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物干混懸劑，其特征在于：所述 的組合物由2重量份的匹伐他汀鈣、213. 5重量份的山梨醇、6重量份的西黃芪膠、4. 4重量 份的膠性二氧化硅、1. 0重量份的苯甲酸鈉、1. 0重量份的三氯蔗糖制成。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物干混懸劑，其特征在 于，所述的匹伐他汀鈣組合物干混懸劑的制備方法包括以下步驟： (1) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將處方量的匹伐他汀鈣和處方量的山梨醇按等量遞加法混合，混合均 勻后粉碎100目篩，制得原輔料混合物； (3) 混合：將原輔料混合物和西黃芪膠、膠性二氧化硅、苯甲酸鈉、三氯蔗糖投入三維運 動混合機，設置預混合速度15轉(zhuǎn)/分鐘、混合時間50分鐘； (4) 包裝：根據(jù)總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進行分裝。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物干混懸劑，其特征在于，所述 的匹伐他汀鈣的晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將甲醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶劑，甲醇、N，N-二甲基甲酰胺的體積比 為 2:1 ; (2) 取匹伐他汀鈣原料藥，溶于步驟（1)的體積為匹伐他汀鈣重量的6倍的甲醇、N，N- 二甲基甲酰胺的混合溶劑中，升溫至40°C，攪拌至全部溶解，得匹伐他汀鈣溶液； (3) 在攪拌速度560r/min的條件下，將步驟（2)的匹伐他汀鈣溶液加入到體積為匹伐 他汀鈣重量的5倍的氯仿中，混合，形成混懸液，以10°C /min的速度降溫至-KTC ; (4) 進行抽濾，洗滌濾餅，然后將濾餅真空干燥，得到結(jié)晶性粉末，即為所述的匹伐他汀 鈣晶體化合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物干混懸劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該組合物由匹伐他汀鈣、山梨醇、西黃芪膠、膠性二氧化硅、苯甲酸鈉、三氯蔗糖制成。所述的匹伐他汀鈣為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)報道的匹伐他汀鈣，通過試驗研究發(fā)現(xiàn)該化合物制成的干混懸劑在提高穩(wěn)定性的同時具有顯著提高匹伐他汀鈣抑制HMG-CoA還原酶活性的功效，從而顯著提高了其降脂效果。
【IPC分類】C07D215/14, A61K31/47, A61P3/06, A61K9/14
【公開號】CN105125498
【申請?zhí)枴緾N201510608080
【發(fā)明人】劉學鍵
【申請人】青島華之草醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年12月9日
【申請日】2015年9月23日