在uhmwpe中共混多種添加劑的協(xié)同作用
【專利說明】在UHMWPE中共混多種添加劑的協(xié)同作用
[0001] 本申請是申請日為2010年5月4日，申請?zhí)枮?01080031064. 8,發(fā)明名稱為"在 UHMffPE中共混多種添加劑的協(xié)同作用"的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 相關(guān)申請的交叉引用
[0003] 本申請要求2009年5月4日提交的美國臨時專利申請61/175, 308號的優(yōu)先權(quán)， 該申請通過全文引用結(jié)合到本文中。
[0004] 發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明涉及抗氧化的聚合物，包括它們的制造和用途。其包括抗氧化的交聯(lián)的超 高分子量聚乙烯（UHMffPE)作為非限制性實例。本發(fā)明還涉及聚合物（包括抗氧化的交聯(lián) 的UHMWPE)在人造身體構(gòu)件（包括含有一種或多種這種聚合物或由一種或多種這種聚合物 制成的醫(yī)療假體）中的用途。非限制性實例包括用于置換關(guān)節(jié)（比如髖和膝關(guān)節(jié)）的醫(yī)療 假體，其中聚合物（比如抗氧化的UHMffPE)形成關(guān)節(jié)的軸承（bearing)部件，包括提供關(guān)節(jié) 的接合部件的表面。在一個非限制性實例中，醫(yī)療假體的一部分含有形成表面（比如髖臼 表面）的聚合物軸承，醫(yī)療假體的另一部分（比如由金屬或陶瓷制成的球形部分）對著該 表面，在身體中使用關(guān)節(jié)期間對著軸承表面接合。
[0006] 發(fā)明背景
[0007] 在關(guān)節(jié)成形術(shù)中的假體植入物（比如人造膝和髖植入物）通常涉及金屬或陶瓷球 形構(gòu)件（其通常為關(guān)節(jié)的一半的一部分）對著聚合物（比如UHMWPE，其通常為關(guān)節(jié)的另一 半，并且為凹的容器形狀，用于接受球形構(gòu)件的接合）接合。十年多以前發(fā)現(xiàn)，將UHMffPE暴 露于電離輻射使材料交聯(lián)并且導(dǎo)致顯著改進的耐磨性。與之相反，電離輻射還導(dǎo)致聚合物 鏈的鏈斷裂并在材料中產(chǎn)生長效自由基。如果這些自由基不被消滅，則它們與氧反應(yīng)并導(dǎo) 致聚合物氧化和隨后的機械和摩擦學(xué)性質(zhì)劣化。為了消滅自由基，通常進行輻照后熱處理。
[0008] 已顯示，將交聯(lián)的聚合物加熱超過熔融溫度（即，再熔融）消滅交聯(lián)的材料中的所 有可測量的自由基并使其相對于氧化穩(wěn)定。另一方面，由于交聯(lián)的鏈的降低的移動性抑制 鏈折疊成為結(jié)晶薄層，再熔融也導(dǎo)致結(jié)晶度下降，這導(dǎo)致屈服強度和最終的拉伸強度降低。
[0009] 或者，可將交聯(lián)的聚合物加熱至低于熔融溫度的溫度（即，低于熔點（sub-melt) 退火）。由于在低于熔點退火期間，較大的結(jié)晶薄層不熔融，結(jié)晶度通常保持或提高，這樣通 常保持或改進屈服強度并導(dǎo)致所得到的材料的最終拉伸強度較少降低。與此相反，選擇低 于熔點熱處理在材料的未熔融的結(jié)晶區(qū)域中留下可測量量的自由基，這些自由基可隨時間 迀出并氧化。
[0010] 這些權(quán)衡的結(jié)果是，期望使高度交聯(lián)的UHMffPE相對于氧化穩(wěn)定而不會損害機械 性質(zhì)的方法。
[0011] 將UHMffPE樹脂與抗氧化劑共混已用于取消那些方法固有的對輻照后的熱處理以 及隨后的權(quán)衡的需求。該方法將單一抗氧化劑與樹脂共混，隨后通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將共混物壓 實，比如通過壓塑或柱塞壓出。隨后將該已壓實的共混物暴露于電離輻射，使材料交聯(lián)并改 進耐磨性。已共混的抗氧化劑作為自由基清除劑運作，并通過向被破壞的聚合物鏈容易地 供給氫（H)原子而中斷氧化路徑，進而，使該自申基形成不與氧反應(yīng)的穩(wěn)定的自由基。由于 使用該特定的方法可能不需要輻照后的熱處理來去除自由基，因此機械性質(zhì)不劣化至相同 的程度。
[0012] 另一方面，該共混方法存在兩個固有的問題。首先，每個抗氧化劑分子能供給有限 數(shù)量的氫原子/淬滅或消滅有限數(shù)量的自由基。例如，每個維生素 E分子能淬滅兩個自由基 已理論化。結(jié)果是，在清除自由基期間，抗氧化劑的消耗可限制保護免受氧化的有效時間。 例如，如果抗氧化劑的濃度太低，則在消滅所有的自由基之前，所有的自由基-淬滅能力可 能被消耗，這可導(dǎo)致剩余可與氧反應(yīng)并引起氧化的自由基。由該預(yù)期，優(yōu)選具有高濃度的抗 氧化劑，以確保在捕獲所有的自由基之前并非所有的抗氧化劑被消耗，并且使長期抗氧化 性最大化。另一方面，提高抗氧化劑的濃度超過某一限度可導(dǎo)致過飽和，這可引起抗氧化劑 從聚乙烯中洗脫或擴散出來。該洗脫的結(jié)果可能是抗氧化劑與人體的不期望的相互作用或 者材料表面剩余的抗氧化劑耗盡。
[0013] 第二，經(jīng)輻照的聚合物的改進的耐磨性取決于通過電離輻射產(chǎn)生自由基和隨后的 自由基的組合以在聚合物鏈之間形成化學(xué)鍵（即，交聯(lián)）。在輻照期間存在抗氧化劑清除這 些自由基中的一些，并且導(dǎo)致不期望的抑制交聯(lián)。結(jié)果是，與不含抗氧化劑的聚合物相比， 需要更高的輻照劑量來產(chǎn)生相同水平的耐磨性。提高輻照劑量來克服抑制交聯(lián)的結(jié)果是， 交聯(lián)的材料的延展性和韌性被進一步降低。由該預(yù)期，優(yōu)選使抗氧化劑的濃度最小化，使得 抑制交聯(lián)和實現(xiàn)給定的耐磨性所需的輻照劑量最小化。
[0014] 美國專利7431874和7498365號（各專利通過引用結(jié)合到本文中）公開了一種方 法以避免共混的這些問題。根據(jù)該方法，在通過擴散將維生素 E(Vit E)引入到材料之前， 將UHMffPE壓實和輻照。由于在輻照時材料不含抗氧化劑，因此不抑制交聯(lián)。由于不涉及抑 制，可提高在聚合物中Vit E的濃度，以確保存在多于足夠量的抗氧化劑來淬滅所有存在的 自由基并提供長期抗氧化性。
[0015] 該擴散方法的消極方面涉及將足夠量的Vit E擴散至材料之中和在整個構(gòu)件中均 化濃度所需的時間和花費。此外，在該方法中通常利用的較高濃度的Vit E導(dǎo)致大的濃度 梯度，這可導(dǎo)致Vit E從聚乙烯中洗脫或擴散出來和表面抗氧化劑耗盡。
[0016] 在過去已考慮協(xié)同抗氧化劑的組合和它們對自由基淬滅和抗氧化劑"再生"或"再 循環(huán)"的影響，但是從未涉及醫(yī)療應(yīng)用，包括醫(yī)療假體。例如，在文獻中已證實，通過與其他 分子（比如抗壞血酸（維生素 C))的化學(xué)反應(yīng)，體內(nèi)發(fā)生Vit E的再生。這種相互作用的 結(jié)果是，Vit E分子被"再裝載"并且在理論上可淬滅2個更多（2m〇re)的自由基。該方法 可使用低濃度的抗氧化劑無限地進行，以提供長期抗氧化性?；谀[瘤學(xué)研究，類似的通過 協(xié)同分子的姜黃素體內(nèi)再生已理論化。在聚合科學(xué)中，通過類似的協(xié)同機理，在聚丙烯的熔 融處理期間，Vit E與磷酸鹽抗氧化劑的組合或Vit E與多元醇的組合均減少顏色的變化， 并且促進Vit E $父尚的保留。
[0017] 現(xiàn)有技術(shù)中涉及UHMffPE的所有努力是將僅一種抗氧化劑共混至UHMffPE中。此外， 例如，EP公布的專利申請EP2047823 Al號具體陳述了出于"經(jīng)濟和效率的原因"，"優(yōu)選一 種抗氧化劑"。摻入單一的抗氧化劑的問題在于，在處理期間，在處理之后淬滅自由基期間 和在使用/服務(wù)期間，抗氧化劑被至少部分消耗。結(jié)果是，現(xiàn)有技術(shù)組合物需要較高濃度的 抗氧化劑以確保存在足夠的抗氧化劑來保護醫(yī)療裝置在使用壽命期間免受長期氧化。對較 高濃度的單一的抗氧化劑的這種需求還導(dǎo)致抑制交聯(lián)，需要較高輻照劑量以實現(xiàn)給定的耐 磨性，并且，最終導(dǎo)致劣化的機械性質(zhì)。
[0018] 發(fā)明概述
[0019] 本發(fā)明涉及向交聯(lián)的UHMffPE中加入兩種或更多種添加劑改進材料的抗氧化性多 于單獨的兩種添加劑的累加效應(yīng)（即，協(xié)同）的發(fā)現(xiàn)。該發(fā)現(xiàn)涉及至少通過向UHMffPE中加 入兩種或更多種不同的抗氧化劑或添加劑來制備抗氧化的UHMffPE的方法、使用該抗氧化 的UHMffPE制備的醫(yī)療假體以及該醫(yī)療假體在需要這種醫(yī)療假體的患者中的用途。
[0020] 用于本發(fā)明的若干可能的處理路線的實例示于圖1。本發(fā)明包括醫(yī)療裝置的組合 物，其中所選添加劑和/或抗氧化劑的組合解決當(dāng)前與單一的抗氧化劑的共混和不足的交 聯(lián)（可使UHMffPE的摩擦學(xué)性能劣化）相關(guān)的前述問題中的一個或兩個。
[0021 ] 本發(fā)明包括將所選協(xié)同添加劑/抗氧化劑與另一種抗氧化劑共混至UHMffPE中，使 抗氧化劑再生或再循環(huán)，并且在自由基清除期間避免抗氧化劑的消耗，這樣還可使用較低 濃度的抗氧化劑來生產(chǎn)醫(yī)療裝置，該裝置不僅實現(xiàn)較高的抗氧化性，而且產(chǎn)生高度耐磨性 表面。此外，較低濃度的抗氧化劑可導(dǎo)致當(dāng)暴露于福射時較少抑制交聯(lián)，這樣降低實現(xiàn)給定 的耐磨性對較高的輻照劑量的需求，進而，導(dǎo)致機械性質(zhì)的較少劣化?；蛘?，與現(xiàn)有技術(shù)裝 置相比，即使具有類似濃度的抗氧化劑。本發(fā)明具有改進的抗氧化性。
[0022] 此外，本發(fā)明比起現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)點在于，在壓實/處理期間保存抗氧化劑，以及在 處理和/或服務(wù)期間減少UHMffPE顏色的變化。
[0023] 本發(fā)明的一個實施方案包括一種用于制備用于醫(yī)療假體的交聯(lián)的抗氧化的 UHMffPE的方法，所述方法包括以下步驟：（i)得到UHMffPE樹脂；（ii)將所述UHMffPE樹脂與 第一量的第一添加劑和第二量的第二添加劑二者組合，其中第一和第二添加劑為不同的添 加劑；（iii)將已與第一和第二添加劑組合的UHMffPE壓實；和（iv)使所述已壓實的UHMffPE 交聯(lián)以產(chǎn)生抗氧化的UHMWPE。
[0024] 在某些實施方案中，在與至少第一和/或第二添加劑組合之前，將UHMffPE樹脂交 聯(lián)，例如通過輻照或化學(xué)交聯(lián)。
[0025] 在某些實施方案中，通過輻照交聯(lián)或通過化學(xué)交聯(lián)使UHMffPE交聯(lián)。
[0026] 在本發(fā)明的再其他實施方案中，通過至少第一和至少第二添加劑的組合對抗氧化 性的協(xié)同作用，使得第一和/或第二添加劑的量降低以實現(xiàn)例如與較高濃度的任一種單獨 的添加劑可實現(xiàn)的相同水平的抗氧化性。
[0027] 再其他，在某些實施方案中，由于在UHMffPE中較低量的至少第一和/或至少第二 添加劑，與如果存在單一的添加劑所需的劑量相比，輻照或化學(xué)交聯(lián)的劑量可降低，因為在 本發(fā)明的UHMffPE中較低濃度的抗氧化劑添加劑允許以較低的劑量交聯(lián)，因為存在較少的 添加劑影響交聯(lián)。
[0028] 在本發(fā)明的另外的實施方案中，在步驟（ii)(以上）中與UHMffPE樹脂組合的第 一添加劑的量為約50ppm-約5, OOOppm，更優(yōu)選為約50ppm-約2, OOOppm，還更優(yōu)選為約 IOOppm-約1，OOOppm，進一步優(yōu)選為約200ppm_約800ppm，基于所述UHMffPE的相對量，并 且在步驟（ii)(以上）中與UHMffPE樹脂組合的第二添加劑的量為約50ppm-約5, OOOppm， 更優(yōu)選為約50ppm-約2, OOOppm，還更優(yōu)選為約IOOppm-約1，OOOppm，進一步優(yōu)選為約 200ppm-約800ppm，基于所述UHMffPE的相對量。
[0029] 在本發(fā)明的其他實施方案中，在步驟（ii)(以上）中與UHMffPE樹脂組合的第一添 加劑的量為約0. 005 %重量-約0. 5 %重量，基于所述UHMffPE的相對量，并且在步驟（ii) 中與UHMffPE組合的第二添加劑的量為約0. 005 %重量-約0. 5 %重量，基于所述UHMffPE的 相對量。
[0030] 更具體地，在通過輻照進行交聯(lián)的某些實施方案中，交聯(lián)的劑量為約I. 5MRad-約 30MRad，更優(yōu)選為約2. 5MRad-約15MRad，還更優(yōu)選為約2. 5MRad-約12MRad。
[0031] 在其他實施方案中，在已如上所述制備抗氧化的UHMffPE (與兩種或更多種添加劑 組合，壓實和交聯(lián)）之后，將其進一步機械加工成為用于醫(yī)療假體的軸承構(gòu)件。
[0032] 在某些實施方案中，已組合、壓實和交聯(lián)的UHMffPE以及由其制備的軸承構(gòu)件的交 聯(lián)密度為約 0. 03mol/dm3-約 0. 50mol/dm3
[0033] 在更多的實施方案中，包括在如上討論的那些中，第一添加劑選自酚類抗氧化劑 和受阻胺，并且第二添加劑選自磷添加劑、多元醇、酚類抗氧化劑、受阻胺、類胡蘿卜素、基 于氨基酸的添加劑、硫代協(xié)同劑和酸抗氧化劑。
[0034] 再其他，在包括如上討論的那些的實施方案中，第一添加劑的酚類抗氧化劑選自 生育酚、生育三烯酚、類姜黃素、類黃酮、苯丙素和合成的酚類抗氧化劑；第一添加劑的受阻 胺抗氧化劑選自 chimassorb944、chimassorb 119 FL、cyasorb UV 3346、tinuvin 144、 tinuvin 765tinuvin 77