一種抗感染藥物鹽酸頭孢他美酯組合物膠囊的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，設及一種抗感染藥物鹽酸頭抱他美醋組合物膠囊。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸頭抱他美醋是第=代廣譜頭抱菌素類抗生素。口服后在體內(nèi)迅速被水解為有 抗菌活性的頭抱他美發(fā)揮殺菌作用。鹽酸頭抱他美醋對鏈球菌屬（糞鏈球菌除外）、肺炎球 菌等革蘭陽性菌，W及對大腸桿菌、克雷伯菌屬、流感桿菌、淋病奈瑟菌有很強的抗菌活性， 尤其對頭抱菌素敏感性低的沙雷菌屬、嗎I噪陽性變形桿菌、腸桿菌屬及巧樣酸菌屬的抗菌 活性明顯。對細菌產(chǎn)生的P-內(nèi)酷胺酶穩(wěn)定。鹽酸頭抱他美醋對假單抱桿菌、支原體、衣原 體、腸球菌和耐藥性葡萄球菌無效。
[0003] 然而，由于其基本結(jié)構(gòu)同已上市的許多半合成的P-內(nèi)酷胺內(nèi)抗生素一樣，鹽酸 頭抱他美醋也會形成高分子聚合物，也會在臨床使用中引發(fā)速發(fā)型過敏反應，對患者危害 極大。現(xiàn)有技術(shù)大多從提高含量、降低雜質(zhì)等方面來提高其穩(wěn)定性。
[0004] 研究證明，引發(fā)P-內(nèi)酷胺類抗生素速發(fā)型過敏反應的過敏原是與其中存在的高 分子聚合物含量有關(guān)。降低鹽酸頭抱他美醋原料藥中存在的高分子聚合物含量，提高穩(wěn)定 性，使其在長期膽存過程中都能保證其存在的高分子聚合物的含量較低是降低過敏性休克 反應發(fā)生的有效途徑。因此，有必要提供一種高分子聚合物含量低、性能更加優(yōu)越的鹽酸頭 抱他美醋化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種抗感染藥物鹽酸頭抱他美醋組合物膠囊。
[0006] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明設及一種抗感染藥物鹽酸頭抱他美醋組合物膠囊，所述的組合物由鹽酸頭抱他 美醋、預膠化淀粉、糊精、海藻酸鋼、徑丙甲纖維素、無水乙醇、滑石粉制成；所述的鹽酸頭抱 他美醋為晶體，使用化-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0007] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為：W重量份計，所述組合物由1. 25重量份的鹽酸頭 抱他美醋、0. 8-0. 9重量份的預膠化淀粉、0. 6-0. 8重量份的糊精、0. 3-0. 4重量份的海藻酸 鋼、0. 15-0. 25重量份的徑丙甲纖維素、1. 2-1. 4重量份的無水乙醇、0. 04-0. 06重量份的滑 石粉制成。
[0008] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為：W重量份計，所述組合物由1. 25重量份的鹽酸頭 抱他美醋、0. 85重量份的預膠化淀粉、0. 7重量份的糊精、0. 35重量份的海藻酸鋼、0. 2重量 份的徑丙甲纖維素、1. 3重量份的無水乙醇、0. 05重量份的滑石粉制成。
[0009] 本發(fā)明的第=優(yōu)選技術(shù)方案為，所述的組合物膠囊的制備方法包括W下步驟： (1) 原輔料處理：將鹽酸頭抱他美醋、預膠化淀粉、海藻酸鋼過篩80目； (2) 稱量：根據(jù)處方進行稱量； (3) 粘合劑配制：將處方量的徑丙甲纖維素溶解于無水乙醇，待用； (4) 制粒：將稱取完的鹽酸頭抱他美醋、預膠化淀粉、糊精、海藻酸鋼倒入高效濕法混合 制粒機中，設置攬拌頻率30化，開啟攬拌混合3-4分鐘，混合完畢后，加入徑丙甲纖維素醇 溶液，設置切碎頻率45HZ，開啟切碎制粒，出料； (5) 干燥：將制粒所得的濕顆粒均勻分攤在烘車的烘盤上，設置溫度55-65°C，干燥總 時間為2-3小時，干燥后物料30目整粒； (6) 混合：將整粒后顆粒和滑石粉投入=維運動混合機，設置預混合速度10轉(zhuǎn)/分鐘、 混合時間30分鐘； (7) 膠囊填充：將混合后顆粒用明膠空屯、膠囊殼于全自動膠囊填充機上填充膠囊； (8) 包裝。
[0010] 本發(fā)明的第四優(yōu)選技術(shù)方案為，所述的鹽酸頭抱他美醋的晶體的制備方法包括W 下步驟： 配制30°C的鹽酸頭抱他美醋粗品飽和異下醇溶液，然后加入體積為飽和異下醇溶液體 積的8倍的石油酸，攬拌均勻后，邊降溫邊攬拌，降溫速度為10°C/小時，攬拌速度為105轉(zhuǎn) /分鐘，同時加入體積為石油酸的體積2倍的乙酸，降溫至0°C后停止攬拌，靜置養(yǎng)晶3小 時，過濾，減壓干燥后得到鹽酸頭抱他美醋晶體化合物。
[0011] 固體化學藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，運種現(xiàn)象是指一種 固體化學藥物可W存在2種或2種W上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可W表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。
[0012] 由于鹽酸頭抱他美醋的基本結(jié)構(gòu)同已上市的許多半合成的P-內(nèi)酷胺內(nèi)抗生素 一樣，也會在臨床使用中引發(fā)速發(fā)型過敏反應，對患者危害極大。研究證明，引發(fā)P-內(nèi)酷 胺類抗生素速發(fā)型過敏反應的過敏原是與其中存在的高分子聚合物含量有關(guān)。然而現(xiàn)有技 術(shù)大多從提高含量、降低雜質(zhì)等方面來改善其穩(wěn)定性，對其中的高分子聚合物含量并未提 出任何改進。
[0013] 本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗得到了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸頭抱他美醋新晶型 結(jié)構(gòu)，并通過試驗，表明該新晶型結(jié)構(gòu)不僅具有較低的高分子聚合物含量，而且隨著膽存時 間的延長其高分子聚合物含量增加很少。
[0014]同時，本發(fā)明人通過體外抗菌試驗，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所提供的鹽酸頭抱他美醋化合物 對肺炎球菌、流感桿菌具有更加顯著的抗菌活性，且對現(xiàn)有技術(shù)報道的鹽酸頭抱他美醋無 抗菌活性的腸球菌、葡萄球菌也具有較強的抗菌活性。
[0015] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點： (1) 本發(fā)明所提供的鹽酸頭抱他美醋化合物為新晶型化合物，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù) 報道的鹽酸頭抱他美醋化合物，經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，該鹽酸頭抱他美醋新晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù) 的鹽酸頭抱他美醋化合物相比，不僅具有較低的高分子聚合物含量，而且隨著膽存時間的 延長其高分子聚合物含量增加很少，制得的膠囊劑具有穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低等優(yōu)點； (2) 本發(fā)明所提供的鹽酸頭抱他美醋化合物對肺炎球菌、流感桿菌具有更加顯著的抗 菌活性，且對現(xiàn)有技術(shù)報道的鹽酸頭抱他美醋無抗菌活性的腸球菌、葡萄球菌也具有較強 的抗菌活性。
【附圖說明】
[0016] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的鹽酸頭抱他美醋晶體使用化-Ka射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0017] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[001引實施例1:鹽酸頭抱他美醋晶體的制備 配制30°C的鹽酸頭抱他美醋粗品飽和異下醇溶液，然后加入體積為飽和異下醇溶液體 積的8倍的石油酸，攬拌均勻后，邊降溫邊攬拌，降溫速度為10°C/小時，攬拌速度為105轉(zhuǎn) /分鐘，同時加入體積為石油酸的體積2倍的乙酸，降溫至0°C后停止攬拌，靜置養(yǎng)晶3小 時，過濾，減壓干燥后得到鹽酸頭抱他美醋晶體化合物。
[0019] 制備得到的鹽酸頭抱他美醋晶體使用化-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖 如圖1所示。
[0020] 實施例2:鹽酸頭抱他美醋膠囊的制備 處方：W重量份計
制備方法： (1) 原輔料處理：將鹽酸頭抱他美醋、預膠化淀粉、海藻酸鋼過篩80目； (2) 稱量：根據(jù)處方進行稱量； (3) 粘合劑配制：將處方量的徑丙甲纖維素溶解于無水乙醇，待用； (4) 制粒：將稱取完的鹽酸頭抱他美醋、預膠化淀粉、糊精、海藻酸鋼倒入高效濕法混合 制粒機中，設置攬拌頻率30化，開啟攬拌混合3-4分鐘，混合完畢后，加入徑丙甲纖維素醇 溶液，設置切碎頻率45HZ，開啟切碎制粒，出料； (5) 干燥：將制粒所得的濕顆粒均勻分攤在烘車的烘盤上，設置溫度55-65°C，干燥總 時間為2-3小時，干燥后物料30目整粒； (6) 混合：將整粒后顆粒和滑石粉投入=維運動混合機，設置預混合速度10轉(zhuǎn)/分鐘、 混合時間30分鐘； (7) 膠囊填充：將混合后顆粒用明膠空屯、膠囊殼于全自動膠囊填充機上填充膠囊； (8) 包裝。
[0021] 實施例3:鹽酸頭抱他美醋膠囊的制備 處方：W重量份計
制備方法： (1) 原輔料處理：將鹽酸頭抱他美醋、預膠化淀粉、海藻酸鋼過