聚乳酸微球在惡性腫瘤中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化工醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，涉及聚乳酸微球在惡性腫瘤中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞術(shù)(trancatheterarterial embolizat1n, TAE),是經(jīng)動脈內(nèi)導(dǎo)管將栓塞劑有控制地輸注到臟器供血動脈內(nèi)，使之發(fā)生閉塞，從而改變靶器官血液動力學(xué)狀態(tài)，減少出血動脈數(shù)量，達(dá)到靶組織和靶器官減少或停止出血醫(yī)療技術(shù)。栓塞的目的是阻斷減少對靶區(qū)的血供，從而減少或停止靶組織和靶器官腫瘤細(xì)胞的出血狀態(tài)。
[0003]治療腫瘤性疾病已有三十多年歷史，其適應(yīng)癥由最初的腎癌、肝癌擴(kuò)展到現(xiàn)在的人體的大多數(shù)實體腫瘤以肝臟為例，由于肝臟是由肝動脈和門靜脈雙重供血的器官，而正常肝組織70%?90%的血液來自門靜脈，而肝癌腫瘤中則有95%的血液來自肝動脈，所以肝動脈栓塞既可以對肝癌進(jìn)行治療，又不會很大程度上影響肝臟的正常生理功能，這使得肝動脈栓塞成為目前治療(無法手術(shù)的)中晚期肝癌的首選療法。
[0004]因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)一種同時具有栓塞作用和治療作用的栓塞制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明提供了一種聚乳酸微球在治療惡性腫瘤中的新用途。
[0006]本發(fā)明第一方面，提供了一種聚乳酸微球的用途，用于制備治療惡性腫瘤的藥物組合物。
[0007]在另一優(yōu)選例中，所述的惡性腫瘤包括可通過栓塞治療的惡性腫瘤。
[0008]所述的惡性腫瘤包括肝癌、腎癌、胃癌、頭頸部腫瘤、子宮肌瘤、膀胱癌。
[0009]在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物包括聚乳酸微球，和藥學(xué)上可接受的載體。
[0010]在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物還含有化療劑。
[0011]在另一優(yōu)選例中，所述的聚乳酸微球包括聚乳酸微球的均聚物、和/或共聚物。
[0012]在另一優(yōu)選例中，所述的共聚物是由聚乳酸微球和三丙烯、乙醇酸構(gòu)成的共聚物。
[0013]在另一優(yōu)選例中，所述的微球粒徑為10-200 μ m,較佳地為30-150 μ m,更佳地，為50-80 μ mD
[0014]在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物包括注射劑、粉劑、乳劑、微丸劑、凍干劑、栓劑。
[0015]在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物為栓劑。
[0016]在另一優(yōu)選例中，所述的聚乳酸微球的濃度為1_99%。
[0017]在另一優(yōu)選例中，所述的聚乳酸微球的制備方法包括:乳化-溶劑揮發(fā)法、相分離法、噴霧干燥法、超臨界流體法、膜乳化法、微通道乳化法、靜電液滴法。
[0018]本發(fā)明第二方面，提供了一種治療惡性腫瘤的栓劑，所述的栓塞制劑包括聚乳酸微球，和藥學(xué)上可接受的載體。
[0019]在另一優(yōu)選例中，所述的栓劑還包括聚乳酸-三丙烯共聚物、聚乳酸-聚乙醇酸的共聚物、海藻酸鈉或其組合。
[0020]本發(fā)明第三方面，提供了一種治療惡性腫瘤的方法，對所需要的對象施用聚乳酸微球或本發(fā)明第二方面所述的栓劑。
[0021]在另一優(yōu)選例中，所述所需要的對象為患有惡性腫瘤的哺乳動物，例如人、鼠、兔。
[0022]應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
【具體實施方式】
[0023]本發(fā)明人經(jīng)過了廣泛而深入的研究，首次意外地發(fā)現(xiàn)，將常用的聚乳酸或其與其他可降解載體形成的微球可直接用于惡性腫瘤的栓塞治療。本發(fā)明人利用了聚乳酸微球在人體內(nèi)緩慢釋放的特性，將其復(fù)合在栓塞制劑中，從而使其能夠達(dá)到阻止腫瘤的血供，而聚乳酸微球還可以將化療劑的活性成分帶至靶部位，從而達(dá)到切斷血供、局部化療的雙重效果。在此基礎(chǔ)上，完成了本發(fā)明。
[0024]栓塞制劑
[0025]如本文所用，術(shù)語“栓塞制劑”、“栓劑”可互換使用，均指含有本發(fā)明聚乳酸微球的、用于治療惡性腫瘤的栓塞制劑。
[0026]聚乳酸及聚乳酸微球
[0027]聚乳酸是一種用途最廣的生物可降解合成高分子材料。具有有無毒性、可控制生物降解、原料易得、生物相容性較好等優(yōu)點(diǎn)，它在生物體內(nèi)經(jīng)過酶分解，最終形成二氧化碳和水，不會在重要器官內(nèi)聚集，其降解速率與聚合物的分子量密切相關(guān)。
[0028]如本文所用，術(shù)語“聚乳酸微球”包括聚乳酸微球以及聚乳酸微球與其他載體的共聚物。其中，所述的其他載體可包括本領(lǐng)域常用的可降解載體。優(yōu)選地，所述的共聚物(但不限于)包括聚乳酸-三丙烯共聚物，聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)，或其組合。所述的共聚物中，聚乳酸與其他載體的比例可根據(jù)成品制劑的水溶性或脂溶性要求進(jìn)行調(diào)配或制備。
[0029]因此，本發(fā)明利用聚乳酸微球在體內(nèi)的緩釋效應(yīng)，制備為新的治療惡性腫瘤的栓塞制劑，即可采用僅含有聚乳酸微球的栓塞制劑作為臨時阻斷腫瘤血供的栓劑，也可采用聚乳酸微球包裹其他化療劑作為活性成分的載體，在栓塞腫瘤血管的同時使藥物在目標(biāo)血管處緩慢釋放以達(dá)到化療作用，減少化療藥的用量。
[0030]制備方法
[0031]可用于本發(fā)明聚乳酸微球的制備方法沒有特殊限制，常用的有乳化-溶劑揮發(fā)法、相分離法和噴霧干燥法三種，目前已知的有以下七種:
[0032]乳化-溶劑揮發(fā)法
[0033]溶劑揮發(fā)法是將不相混溶的兩相通過機(jī)械攪拌或超聲乳化制成乳液，內(nèi)相里的溶劑擴(kuò)散進(jìn)入外相然后揮發(fā)除去，從而析出成球材料，最后固化形成微球的方法。該方法操作簡單，所制微球成球率高、球形圓整、表面光滑，是目前制備PLA、PLGA微球最常用的方法，比較適合制備小批量的微球。該法是根據(jù)溶劑系統(tǒng)的不同，可分為多種體系。其中，0/W(水包油)和0/0 (油包油)法適用于包埋水不溶性藥物，W/0(油包水)、W/0/0 (油包油包水)和W/O/W (水包油包水）3種方法都適用于包埋水溶性藥物,而W/0/0法可獲得很高的包封率，W/0/W可用于包埋在有機(jī)溶劑中易被破壞的物質(zhì)（如蛋白和多肽類）。此外，隨著藥物微粉化技術(shù)的普及，目前已發(fā)展出使用s/o/o(油包油包固)和S/0/W(水包油包固)兩種新方法。前者能避免油水界面和超聲乳化，較好地保留藥物活性；后者不僅有S/0/0法的優(yōu)點(diǎn)，還能避免復(fù)乳法制備的微球累積釋放不完全的缺點(diǎn)，而且收集洗滌操作簡單，分散相容易洗凈，適合大規(guī)模制備多肽、蛋白類微球。
[0034]相分離法
[0035]相分離法是先將藥物以固體或乳滴形式分散于PLA的溶液中為凝聚核，再向該溶液中滴加凝聚劑，使PLA溶解度降低而析出、沉積于凝聚核表面，產(chǎn)生新相（凝聚相)，攪拌下使沉積一溶解一沉積過程不斷進(jìn)行，從而形成良好