一種維格列汀片劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種片劑及其制備方法，具體涉及一種維格列汀片劑及其制備方法， 屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 維格列汀片屬IV型二肽基肽酶（DPP-4)抑制劑，是一種具有選擇性、競爭性、可逆 的DPP-4抑制劑，與DPP-4結(jié)合形成DPP-4復(fù)合物而抑制該酶的活性，在提高GLP-I濃度促 使胰島B細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的同時，降低胰高血糖素濃度，從而降低血糖，且對體重?zé)o明顯影 響。具有降低空腹及餐后血糖水平、餐后胰高血糖素分泌及提高B細(xì)胞功能的作用，在臨床 研究中無論單獨用藥還是聯(lián)合用藥，均顯示了良好的抗糖尿病作用以及耐受性，克服了當(dāng) 前一些藥物致低血糖的副作用，并且能改善胰島功能，改變糖尿病患者病情不斷惡化的狀 況，為需要聯(lián)合治療的2型糖尿病患者提供了新的、重要的治療選擇，有廣闊的應(yīng)用前景。
[0003] 該藥物的化學(xué)名為1-[[(3-羥基-1-金剛烷基）氨基]乙?；鵠-2-氰基-(S)-四 氫吡咯烷，結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
[0005] 維格列汀對濕熱極不穩(wěn)定，故在其制劑的生產(chǎn)過程中，多采用干法制?；蚋煞壑?壓的工藝，然而經(jīng)長期儲存后依然降解嚴(yán)重，造成藥品質(zhì)量下降。
[0006] 加速（40°C，75%相對濕度）和標(biāo)準(zhǔn)（25°C，60%相對濕度）條件情況下，維格列汀 的主要代謝物是維格列汀酰胺（1-[2-(3-羥基-金剛烷-1-基-氨基）-乙?；鵠-吡咯 烷-(2S)-甲酰胺），其通過將腈基團(tuán)水解為酰胺而形成。水解在較高濕度和高溫度下快速 發(fā)生。
[0007] 維格列汀在水中的不穩(wěn)定性在專利申請W02007019255中進(jìn)行了記載，維格列汀 在水中于三天內(nèi)完全分解且在三天之后僅可檢測到7. 5%活性成分。
[0008] CN102656144A公開了維格列汀的無機鹽復(fù)合物，該文獻(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在室溫下17 小時之后，在0.0 lMNaOH溶液中，維格列汀堿中的維格列汀酰胺（1-[2-(3_羥基-金剛 燒_1_基 -氨基）_乙?；鵠-吡略燒_(2S)-甲酰胺），雜質(zhì)為43. 0%。在氧化條件（0. 3t% H202溶液，室溫，15分鐘）下觀察到相似過程，其中維格列汀酰胺化合物的量在維格列汀堿 中為48. 2%。
[0009] CN101618216B公開了一種將二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑（即維格列?。┗?物直接壓片所形成的片劑、其制備方法、及藥物配方。但其所采用的潤滑劑硬脂酸鎂與活性 成分發(fā)生配位使活性成分發(fā)生降解反應(yīng)，包括關(guān)環(huán)、水解等，導(dǎo)致其在制備或貯存中穩(wěn)定性 的降低。
[0010] CN104161752A潤滑劑選用硬脂富馬酸鈉，工藝為直接壓片，以延緩藥物水解，然而 該制劑采用不常用的其它潤滑劑，增加了物料的采購成本和藥品的生產(chǎn)成本。
[0011] 因此，提高維格列汀片劑的穩(wěn)定性，拓展其應(yīng)用是目前亟待解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷提供一種維格列汀片劑，該片 劑具有穩(wěn)定性高的優(yōu)點。
[0013] 本發(fā)明所述技術(shù)問題是由以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。
[0014] -種維格列汀片劑，該片劑由重量份為維格列汀50、稀釋劑140~143. 5、崩解 劑4~7. 5、潤滑劑2. 5的組分制備而成；其中，所述稀釋劑選自無水乳糖、微晶纖維素、 甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉中的一種或多種；所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉 鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸富馬 酸鈉、微粉硅膠中的一種或幾種；并且稀釋劑與崩解劑的水分控制在1. 5%以下；所述維 格列汀為維格列汀晶型，其XRPD圖譜在2 0為5. 3±0. 2°、10. 3±0. 2°、14. 4±0. 2°、 15.8±0.2 °、17.3±0.2 °、18.3±0.2 °、18.7±0.2 °、19.0±0.2 °、19.6±0.2 °、 20.3±0.2 °、21.2±0.2 °、21.9±0.2 °、22.4±0.2 °、23.0±0.2 °、23.5±0.2 °、 24. 2±0. 2 °、24. 9±0. 2 °、25. 9±0. 2 °、26. 6±0. 2 °、27. 2±0. 2 °、28. 3±0. 2 °、 28.9±0.2 °、29.5±0.2 °、31.9±0.2 °、32.3±0.2 °、34.0±0.2 °、36.8±0.2 °、 37. 4±0. 2°、41.3±0. 2°處具有衍射峰，其DSC特征峰位于176~177°C。
[0015] 上述維格列汀片劑，所述維格列汀晶型的XRPD圖譜如附圖1所示，其DSC圖如圖 2所示。
[0016] 上述維格列汀片劑，所述維格列汀晶型由以下方法制備：
[0017] 將維格列汀粗品溶解于正庚烷中，所述維格列汀粗品與所述正庚烷的配比為 l:8-9g/ml，然后滴加二甲基甲酰胺，當(dāng)發(fā)現(xiàn)有固體析出時停止滴加二甲基甲酰胺，將上述 反應(yīng)液靜止至得到類白色固體，將類白色固體過濾，真空干燥得到白色粉末即為維格列汀 晶型。
[0018] 進(jìn)一步的，上述維格列汀片劑，所述維格列汀粗品與所述正庚烷的配比為1:8. 5g/ ml 〇
[0019] -種上述維格列汀片劑的制備方法，包括如下步驟：將維格列汀粉碎過篩，將稀釋 劑和崩解劑預(yù)處理，使其水分在1. 5%以下，將維格列汀及稀釋劑和崩解劑混合均勻，加入 潤滑劑，混合均勻，直接壓片即得。
[0020] 對維格列汀鍥而不舍的研究，是本申請人一貫的、長期的目標(biāo)，為獲得經(jīng)長期放置 仍能保證質(zhì)量穩(wěn)定的維格列汀原料，申請人對本發(fā)明所述片劑中的維格列汀晶型進(jìn)行了加 速穩(wěn)定性試驗研究。結(jié)果表明，本發(fā)明所述片劑中的維格列汀晶型在溫度40°C ±2°C、相對 濕度為75% ±5%條件下放置6個月后，其溶液澄清度沒有下降；有關(guān)物質(zhì)也沒有明顯變 化，與〇月相比幾乎沒有增加，說明本發(fā)明所述片劑中的維格列汀晶型具有非常好的穩(wěn)定 性，非常適合作為原料藥用于藥物制劑的生產(chǎn)及長期儲存。
[0021] 此外，本發(fā)明經(jīng)過大量實驗驗證，維格列汀輔料水分對維格列汀片劑穩(wěn)定性有很 大影響，如果控制輔料的水分在I. 5%以下，那么維格列汀片劑在加速和長期的穩(wěn)定性放置 過程中酰胺雜質(zhì)的量和總雜的量能明顯降低。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備的維格列汀片 劑及其制備方法具有顯著的優(yōu)勢，表現(xiàn)在：首先，經(jīng)過本發(fā)明方法制備得到的維格列汀片劑 在加速和長期儲存過程中所含維格列汀酰胺雜質(zhì)與不經(jīng)過處理制得的維格列汀片劑相比， 質(zhì)量穩(wěn)定；其次，制備方法簡單，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0022] 圖1本發(fā)明所述維格列汀片劑中維格列汀晶型的X-粉末衍射圖。
[0023] 圖2本發(fā)明所述維格列汀片劑中維格列汀晶型的DSC圖。
【具體實施方式】
[0024] 下面通過【具體實施方式】對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但只是用于幫助理解本發(fā) 明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明，不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
[0025] 實施例1本發(fā)明所述片劑中的維格列汀晶型的制備
[0026] 將維格列汀粗品溶解于正庚烷中，所述維格列汀粗品的重量為100g，所述正庚烷 的配比為850mL，然后滴加二甲基甲酰胺，當(dāng)發(fā)現(xiàn)有固體析出時停止滴加二甲基甲酰胺，將 上述反應(yīng)液靜止至得到類白色固體，將類白色固體過濾，真空干燥得到白色粉末即為維格 列汀晶型95. 8g，收率95. 8%。
[0027] 該晶型的X射線粉末衍射圖中，在反射角20為5. 34、10. 341、14.438、15.841、 17. 32、18. 301、18. 68、19. 005、19. 577、20. 26、21. 161、21. 859、22. 379、23. 04、23. 5、 24. 177、24. 959、25. 881、26. 641、27. 18、28. 3、28. 999、29. 501、31. 96、32. 258、33. 999、 36. 798、37. 38、41. 297處具有衍射峰，XPRD圖譜如圖1所示；其DSC特征峰位于176~ 177°C，其DSC圖如圖2所示。
[0028] 實施例2本發(fā)明所述片劑中的維格列汀晶型的制備
[0029] 將維格列汀粗品溶解于正庚烷中，所述維格列汀粗品的重量為100g，所述正庚烷 的配比為800mL，然后滴加二甲基甲酰胺，當(dāng)發(fā)現(xiàn)有固體析出時停止滴加二甲基甲酰胺，將 上述反應(yīng)液靜止至得到類白色固體，將類白色固體過濾，真空干燥得到白色粉末即為維格 列汀晶型94. 6g，收率94. 6%。
[0030] 該維格列汀晶型的X射線粉末衍射圖、DSC圖同實施例1。
[0031] 實施例3本發(fā)明所述片劑中的維格列汀晶型的制備
[0032] 將維格列汀粗品溶解于正庚烷中，所述維格列汀粗品的重量為100g，所述正庚烷 的配比為900mL，然后滴加二甲基甲酰胺，當(dāng)發(fā)現(xiàn)有固體析出時停止滴加二甲基甲酰胺，將 上述反應(yīng)液靜止至得到類白色固體，將類白色固體過濾，真空干燥得到白色粉末即為維格 列汀晶型93. 7g，收率93. 7%。
[0033] 該維格列汀晶型的X射線粉末衍射圖、DSC圖同實施例1。
[0034] 試驗例