一種復(fù)方視神經(jīng)保護(hù)和抗青光眼藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其在保護(hù)視神經(jīng)和抗青光眼藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī) 藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 青光眼是由于病理性眼壓超過(guò)了視神經(jīng)所能耐受的程度，視神經(jīng)所能耐受的程度 而引起的視神經(jīng)萎縮，導(dǎo)致視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞（RGC)不可逆性的凋亡及視神經(jīng)纖維的丟失，從 而導(dǎo)致視功能損害，視野缺損，隨時(shí)可能導(dǎo)致失明的疑難眼病。青光眼發(fā)病迅速，危害性大， 是目前主要的致盲性眼病之一，世界衛(wèi)生組織已將其列為第二位致盲眼病。如何防治青光 眼已成為公共衛(wèi)生的重要課題。
[0003] 如今臨床已把降低眼壓作為一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)，相關(guān)青光眼的研究發(fā)現(xiàn)，眼壓 過(guò)高是導(dǎo)致青光眼發(fā)病的唯一可知因素，也是目前唯一可以被有效控制的風(fēng)險(xiǎn)因素。而治 療青光眼的最終目的是通過(guò)治療，使患者處于較為安全的眼壓水平，防止進(jìn)一步損傷視神 經(jīng)和視力。另一方面還要治療由非眼壓因素引起的視神經(jīng)損害，使患者視力趨于正常且穩(wěn) 定，因此降低眼壓只是治療青光眼的一個(gè)重要方面。故在新一代的青光眼治療藥物研究中， 不僅要求藥物具有降低眼壓的功能，同時(shí)還應(yīng)具有保護(hù)視神經(jīng)和促進(jìn)其再生的作用。這也 對(duì)開(kāi)發(fā)新的眼病藥物提出了新的挑戰(zhàn)。目前市面上存在降血壓藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 抑制劑（如卡托普利、依那普利）、血管緊張素II受體阻斷劑和氫氯噻嗪抗高血壓藥，未見(jiàn) 其具有降低眼壓作用的報(bào)道，因此降壓藥物并非具有降低眼壓的潛力。因此眼藥的選擇是 必須通過(guò)科學(xué)試驗(yàn)篩選才能得到。
[0004] 美托洛爾屬于選擇性的01受體阻滯藥，是通過(guò)與去甲腎上腺素和腎上腺素競(jìng)爭(zhēng) 0受體，減少房水的分泌，大約可抑制50%的房水生成，降低眼內(nèi)壓，此外還具有神經(jīng)保護(hù) 作用，該藥不影響瞳孔大小和調(diào)節(jié)功能。
[0005] ?；撬崾巧窠?jīng)系統(tǒng)中含量最多的游離氨基酸之一，在動(dòng)物大腦皮層、小腦和視覺(jué) 等區(qū)域含量相當(dāng)豐富。牛磺酸能明顯促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育和細(xì)胞的增殖、分化，在大腦 發(fā)育過(guò)程中具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)保護(hù)性因子作用，且對(duì)視網(wǎng)膜中神經(jīng)節(jié)細(xì)胞具有重要 保護(hù)功能。其視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的保護(hù)功能作用機(jī)制可分為以下6種：（1)降低NMDA(N - 甲基一 D-天冬氨酸）誘導(dǎo)的興奮毒性；（2)調(diào)節(jié)MUller細(xì)胞的功能；(3)保護(hù)線粒體功 能；(4)促進(jìn)視神經(jīng)再生；（5)促進(jìn)適應(yīng)性調(diào)節(jié)；(6)改善眼底微循環(huán)。
[0006] 由于目前對(duì)于眼病的治療，主要集中于降低眼壓，而眼壓升高是青光眼等眼病的 主要表象，更深層次的原因是由于眼內(nèi)視神經(jīng)損傷，從而導(dǎo)致眼內(nèi)病變發(fā)生。因此本發(fā)明提 供了一種既保護(hù)視神經(jīng)功能，又降低眼壓的藥物復(fù)合物及其眼用制劑，制備方法和應(yīng)用，該 申請(qǐng)屬于國(guó)內(nèi)外首次提出，并具有突出的藥理活性、穩(wěn)定的制劑工藝和良好的應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了一種復(fù)方藥物組合物，所述組合物由美托洛爾和?；撬峤M成，所述 美托洛爾與?；撬岬闹亓勘葹?:10-10:1。
[0008] 本發(fā)明的上述組合物具有降低眼壓，保護(hù)視神經(jīng)并促進(jìn)視神經(jīng)再生的功能。
[0009] 本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種藥物組合物，所述美托洛爾與牛磺酸的重量比為 1:5-5:1 ;更優(yōu)選，所述美托洛爾與牛磺酸的重量比為1:2-2:1 ;本發(fā)明最優(yōu)選美托洛爾與 ?；撬岬闹亓勘葹?:1。
[0010] 以上組合物，是專(zhuān)利申請(qǐng)人進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)總結(jié)才得出的結(jié)論，并且不 同重量比美托洛爾與?；撬岬男Ч遣煌?，且在比例為1:1時(shí)，效果最佳。所得藥物組合物 能夠在動(dòng)物試驗(yàn)中明顯降低眼壓，副作用小，且具有成本低，保護(hù)視神經(jīng)并促進(jìn)視神經(jīng)再生 的功能。
[0011] 隨著青光眼的發(fā)病率越來(lái)越高，對(duì)其藥物治療研究也越來(lái)越受到醫(yī)藥界的重視， 藥物治療已成為了治療青光眼的首選措施。在設(shè)計(jì)及研制新藥時(shí)，不但應(yīng)該考慮更有效的 降眼壓效果，還應(yīng)考慮怎樣保護(hù)視神經(jīng)及增強(qiáng)眼內(nèi)視盤(pán)的循環(huán)血流量。本發(fā)明復(fù)方神經(jīng)保 護(hù)和抗青光眼藥物組合，利用藥物之間的協(xié)調(diào)作用，在保證了降低眼壓的同時(shí)，加強(qiáng)視神經(jīng) 保護(hù)和再生，改善眼底微循環(huán)。并且將兩種治療青光眼的藥物制成復(fù)合制劑，置于同一藥瓶 內(nèi)，即可增加藥效與患者的依從性，亦可減少滴眼次數(shù)并減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
[0012] 本發(fā)明還提供了含有上述藥物組合物的眼用制劑，該眼用制劑由所述藥物組 合物、眼用制劑輔料和水組成；其中，所述藥物組合物與所述眼用制劑輔料的重量比為 1:0. 5-1:5,所述水在該眼用制劑中的含量為70% -99%;該眼用制劑包括滴眼液、緩釋滴眼 液、眼用凝膠。
[0013] 上述眼用制劑中藥物組合物美托洛爾與?；撬岬闹亓勘葹?:10-10:1，優(yōu)選 1:5-5:1，更優(yōu)選1:2-2:1，在最佳實(shí)施例中，美托洛爾與?；撬岬闹亓勘茸顑?yōu)選為1:1。
[0014] 本發(fā)明進(jìn)一步提供含有上述藥物組合物的眼用制劑，該眼用制劑為滴眼液時(shí)，所 述的藥物組合物與眼用制劑輔料的重量比為1:0. 5-1:1，優(yōu)選1:0. 75 ;該眼用制劑輔料為 磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉、輕苯乙酯；以該滴眼液為100mL計(jì)，水為90-98. 5%，優(yōu)選 水占該滴眼液總量的93. 5%左右（93. 45-93. 55% )。
[0015] 計(jì)算方式：水的質(zhì)量比例范圍計(jì)算，藥物組合物的質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍1% _5%，則眼用 制劑輔料的質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍為〇. 5% -5%，則水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍為90% -98. 5%。其中，該滴 眼液中眼用制劑輔料的成分配比為本領(lǐng)域公知常識(shí)，或?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)根 據(jù)該滴眼液的實(shí)際生產(chǎn)情況進(jìn)行微調(diào)即可得到的常規(guī)配比。
[0016] 本發(fā)明進(jìn)一步提供含有上述藥物組合物的眼用制劑，該眼用制劑為緩釋滴眼液 時(shí)，所述的藥物組合物與眼用制劑輔料的重量比為1:1-1:1.5,優(yōu)選1:1. 15-1:1.2,該 眼用制劑輔料為氯化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、羥苯乙酯；以該緩釋滴眼液為100mL計(jì)，水為 87. 5-98%，優(yōu)選水占該緩釋滴眼液總量的91. 3%左右（91. 28-91. 35% )。
[0017]計(jì)算方式：水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍計(jì)算，藥物組合物的質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍1% -5%，則眼 用制劑輔料的質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍為1% -7. 5%，則水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍為87. 5% -98%。該緩釋 滴眼液中眼用制劑輔料的成分配比為公知常識(shí)，或?yàn)楸绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)根 據(jù)該緩釋滴眼液的實(shí)際生產(chǎn)情況進(jìn)行微調(diào)即可得到的常規(guī)配比。
[0018] 本發(fā)明進(jìn)一步提供含有上述藥物組合物的眼用制劑，該眼用制劑為眼用凝膠時(shí)， 所述的藥物組合物與眼用制劑輔料的重量比為1:4_1:5,該眼用制劑輔料為聚乙烯醇、甘 油、聚山梨酯_80、5%尼泊金乙酯醇溶液；以該眼用凝膠為100g計(jì)，水為70-95%，優(yōu)選水占 該眼用凝膠總量的78%左右。
[0019]計(jì)算方式：水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍計(jì)算，藥物組合物的質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍1% -5%，則眼 用制劑輔料的質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍為4% -25%，則水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍為70% -95%。其中，該眼 用制劑輔料的成分配比為本領(lǐng)域公知常識(shí)，或?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)根據(jù)該眼用 凝膠的實(shí)際生產(chǎn)情況進(jìn)行微調(diào)即可得到的常規(guī)配比。
[0020] 本發(fā)明中含有所述藥物組合物的眼用制劑，優(yōu)選地，美托洛爾的單位制劑含量為 20mg/ml，?；撬岬膯挝恢苿┖繛?0mg/ml。
[0021] 本發(fā)明還提供了所述的眼用制劑的制備方法，其中：
[0022] 該眼用制劑為滴眼液時(shí)，該制備方法包括，取熱注射用水加入羥苯乙酯，攪拌溶 解，加入美托洛爾、?；撬峒傲姿岫溻c、磷酸氫二鈉、氯化鈉，攪拌溶解，濾過(guò)，添加注射用 水，攪勻，分裝即得；
[0023] 該眼用制劑為緩釋滴眼液時(shí)，該制備方法包括，稱(chēng)取羥苯乙酯、氯化鈉溶于注射用 水中，加熱溶解，冷至，再加入聚乙烯吡咯烷酮，攪拌溶解得到混合溶液；另取美托洛爾和牛 磺酸加入注射用水溶解后，加入至已配好的混合溶液中，混勻，濾過(guò)，添加注射用水，滅菌；
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