一種用于同步放療化療的溫敏原位復(fù)合凝膠及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種用于同步放療化療的溫敏原位復(fù)合凝膠及其制備方法與應(yīng)用，具 體是一種用于同步放化療的負(fù)載疏水性化療藥物的兩親性嵌段共聚物納米粒、放射性同位 素標(biāo)記的透明質(zhì)酸與水組成的溫敏原位復(fù)合凝膠及其制備方法和應(yīng)用，屬于溫敏原位凝膠 技術(shù)。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，癌癥（即惡性腫瘤）是世界上發(fā)病率和死亡率都比較高的疾病之一。在眾 多治療癌癥的手段中，化療與放療是臨床上最重要的治療手段。首先，就化療而言，由于體 循環(huán)的清除作用、腫瘤組織低滲透性、腫瘤細(xì)胞耐藥性等問題，嚴(yán)重阻礙了抗腫瘤藥物向腫 瘤細(xì)胞的遞送效率，導(dǎo)致療效差。此外，現(xiàn)有抗腫瘤藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常組織 也產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用，導(dǎo)致臨床治療往往因毒副作用而失敗，或因毒副作用的限制無(wú)法 提高劑量而達(dá)不到理想治療效果。其次，外部放療作為臨床上另一主要的治療手段，雖然能 夠?qū)崿F(xiàn)劑量和強(qiáng)度的準(zhǔn)確控制，但是當(dāng)高能粒子束穿透皮膚殺傷腫瘤組織的同時(shí)，不可避 免的對(duì)粒子束經(jīng)過的組織和腫瘤組織臨近組織造成嚴(yán)重?fù)p傷。另外，腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的耐 受性，也使得放療達(dá)不到理想的治療效果?？梢?，要提高放化療效果、降低毒副作用，必須提 高治療劑的祀向作用效率，優(yōu)化遞送方法，促進(jìn)不同治療劑之間的協(xié)同作用。
[0003] 兩親性聚合物自組裝膠束型納米粒自20世紀(jì)末開始被用于包裹疏水性藥物，為 解決疏水性藥物溶解性運(yùn)一藥劑學(xué)難題提供了有效的手段，大大提高了運(yùn)類藥物的生物利 用度，引起了廣泛的關(guān)注。尤其是WPEG為親水段的嵌段共聚物，作為難溶藥物納米載體， 具有防止蛋白質(zhì)吸附、逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和巨隧細(xì)胞吞隧的性能，可W攜帶藥物較長(zhǎng)時(shí)間 在體內(nèi)循環(huán)，大大延長(zhǎng)了藥物的半衰期，降低了毒副作用，提高了療效，呈現(xiàn)出很好的應(yīng)用 前景。因此，兩親性可降解聚合物具有多方面的應(yīng)用領(lǐng)域，發(fā)展前景較好。此外，由兩親性 聚合物或其納米粒形成的原位凝膠也呈現(xiàn)特有的應(yīng)用性能。不同于傳統(tǒng)的親水凝膠，原位 凝膠是指W溶液狀態(tài)給藥后立即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成的非化學(xué)交聯(lián)的半固體制 劑。原位凝膠具有凝膠制劑的親水性和=維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)及良好的組織相容性。同時(shí)，獨(dú)特的 溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變性質(zhì)使其兼有制備簡(jiǎn)單、使用方便、滯留時(shí)間長(zhǎng)，多種治療劑負(fù)載與控釋等 優(yōu)點(diǎn)，原位凝膠給藥系統(tǒng)已成為藥劑學(xué)和組織工程領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)。
[0004] 因此，考慮癌癥治療中種種挑戰(zhàn)，賦予遞送體系更多的功能性W及多種功能性 之間的協(xié)同發(fā)揮作用，提高腫瘤抑制效率的同時(shí)降低毒副作用。在前期工作（專利號(hào)為 ZL201010200249. 9)中，通過引入1，4,8-^氧雜螺[4. 6]-9-^燒酬燈0SU0)制備了含環(huán) 酸側(cè)基聚醋/聚乙二醇/含環(huán)酸側(cè)基聚醋S嵌段共聚物（PECT)，陽(yáng)CT載藥納米?？蒞在水 中分散形成濃度為10 %~50 %的具有流動(dòng)性的納米粒水分散液，溶膠-凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度 范圍為20°C~45°C，凝膠窗口包含了體溫。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種用于同步放化療的負(fù)載疏水性化療藥物的兩親性嵌 段共聚物納米粒、放射性同位素標(biāo)記的透明質(zhì)酸與水組成的溫敏原位復(fù)合凝膠及其制備方 法和應(yīng)用。由負(fù)載疏水性化療藥物的含環(huán)酸側(cè)基聚醋-聚乙二醇-含環(huán)酸側(cè)基聚醋兩親性 S嵌段共聚物（PECT)納米粒、放射性同位素標(biāo)記的透明質(zhì)酸與水形成的組合物具有溫敏 原位凝膠性質(zhì)，在溫度升高或降低的過程中，能夠發(fā)生溶膠-凝膠可逆相轉(zhuǎn)變，從而為化療 藥物和放療劑的同步遞送提供適宜的方法。
[0006] 本發(fā)明是通過W下技術(shù)方案加W實(shí)現(xiàn)的：
[0007] 本發(fā)明所述的一種用于同步放化療的溫敏原位復(fù)合凝膠，其特征在于，凝膠由負(fù) 載疏水性化療藥物的含環(huán)酸側(cè)基聚醋-聚乙二醇-含環(huán)酸側(cè)基聚醋兩親性=嵌段共聚物 (PECT)納米粒、放射性同位素標(biāo)記的透明質(zhì)酸與水組成，其中負(fù)載疏水性化療藥物的PECT 納米粒占凝膠的質(zhì)量百分含量為10%~50%，放射性同位素標(biāo)記的透明質(zhì)酸占凝膠的質(zhì) 量百分含量為0. 5%~10%。
[0008] 本發(fā)明所述的溫敏原位復(fù)合凝膠的制備方法，其特征在于，將負(fù)載疏水性化療藥 物的PECT納米粒分散在水中形成納米粒水分散液，加入放射性同位素標(biāo)記的透明質(zhì)酸，形 成具有流動(dòng)性的溶膠，溶膠-凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度范圍為20°C~45°C。
[0009] 本發(fā)明所述的負(fù)載疏水性化療藥物的PECT納米粒的載藥量為0. 5%~10%。
[0010] 本發(fā)明所述的放射性同位素選自于P粒子發(fā)射體，包括錯(cuò)-177(177Lu)、 錠-90 (90Y)、鍊-188 (188Re)、銅-64(64Cu)或艦-131 (1311)，在透明質(zhì)酸上進(jìn)行放射性標(biāo) 記，放射性核素的標(biāo)記率為71. 6%~98. 5%。
[0011] 本發(fā)明所述的含環(huán)酸側(cè)基聚醋嵌段為1，4,8-S氧雜螺[4.6]-9-十一燒酬 (T0SU0)與己內(nèi)醋或丙交醋或乙交醋或它們的混合物的共聚物，平均相對(duì)分子質(zhì)量為400 至45000,聚醋嵌段占陽(yáng)CT的質(zhì)量百分含量為30 %~80 %，而T0SU0占聚醋嵌段的質(zhì)量百 分含量為1 %至100%;所述的聚乙二醇嵌段的平均相對(duì)分子質(zhì)量為200至30000,占PECT 的質(zhì)量百分含量為20 %至70 %。
[0012] 本發(fā)明所述的透明質(zhì)酸的分子量為5000~1000000。
[0013]本發(fā)明所述的化療藥物選自于疏水性藥物包括阿霉素值0訝、紫杉醇（PTX)、多西 他賽燈XT)、喜樹堿（CPT)、徑基喜樹堿（HCPT)、長(zhǎng)春花堿（VLB)、地塞米松值XM)、姜黃素 (CUR)、博來(lái)霉素度LM)中的一種或多種的組合。
[0014] 本發(fā)明所述的溫敏原位復(fù)合凝膠的應(yīng)用，其特征在于，負(fù)載疏水性化療藥物的 PECT納米粒和放射性同位素標(biāo)記的透明質(zhì)酸與水形成的具有流動(dòng)性的溶膠，通過溫度變化 于20°C~45°C形成凝膠，用于同步控制化療藥物的釋放和放射性同位素的福射。
[0015] 本發(fā)明所述的溫敏原位復(fù)合凝膠的應(yīng)用，其特征在于，在凝膠的溶膠態(tài)時(shí)加載各 種性質(zhì)的物質(zhì)，如親水性或疏水性化療藥物、蛋白質(zhì)、多膚、多糖、酶、細(xì)胞等，形成液體狀態(tài) 組合物，通過溫度變化于20°C~45°C形成凝膠，用于同步控制多種治療劑的釋放，或細(xì)胞、 酶的固定和培養(yǎng)。
[0016] 總之，本發(fā)明是基于具有良好生物相容性、可生物降解性的兩親性嵌段共聚物和 透明質(zhì)酸構(gòu)建的溫敏原位復(fù)合凝膠，在溫度升高或降低的過程中，能夠發(fā)生溶膠-凝膠相 轉(zhuǎn)變，從而為同步控制多種治療劑的釋放，或細(xì)胞和酶的固定和培養(yǎng)提供適宜的材料和技 術(shù)。為化療藥物和放療劑w及其它多種治療劑的同步遞送提供適宜的方法。
【附圖說明】
[0017]圖1陽(yáng)CT共聚物P-11的核磁共振譜圖。
[001引 圖2陽(yáng)CT/D0X納米粒N-11的粒徑分布。
[001引圖3 (A)鍵合咪挫的透明質(zhì)酸的核磁共振譜圖；度）丫-計(jì)數(shù)儀檢測(cè)放射性艦-131 標(biāo)記的透明質(zhì)酸H-5的標(biāo)記率與似純化。
[0020] 圖4PECT/D0X納米粒N-11水分散液與放射性標(biāo)記的透明質(zhì)酸H-5的流變曲線。 [002。 圖5陽(yáng)CT/D0X納米粒N-11與放射性標(biāo)記的透明質(zhì)酸H-5共同作用下的克隆存活 分析。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
[0023] 實(shí)施例1 :
[0024] 將相對(duì)分子質(zhì)量1500的聚乙二醇（1. 50g)加入反應(yīng)器，加熱使聚乙二醇烙融，抽 真空除水后自然冷卻；依次加入e-化(3. 23g)、T0SU0(0. 98g)和辛酸亞錫（14mg)，反應(yīng) 物加完后，抽真空、充氮?dú)?，真空密封后在磁力攬拌下?40°C下反應(yīng)12h;反應(yīng)結(jié)束后，用 二氯甲燒溶解聚合物，將聚合物倒入冷正己燒中沉淀，放入冰箱中，冷凍，抽濾，干燥，得到 PECT共聚物P11，采用核磁共振表征聚合物結(jié)構(gòu)并計(jì)算相對(duì)分子質(zhì)量，核磁氨譜示例如圖1 所示。
[002引實(shí)施例2 :
[0026] 裝置與操作同實(shí)施例1，改變聚乙二醇的相對(duì)分子質(zhì)量W及調(diào)節(jié)聚醋段單體組成 和比例，制備出表1中的嵌段共聚物。
[0027] 表1含環(huán)酸側(cè)基可生物降解兩親性陽(yáng)CT嵌段共聚物
[0028]
[0029]
[0030]M。代表聚乙二醇嵌段的相對(duì)分子質(zhì)量;Mb代表疏水性聚醋嵌段的相對(duì)分子質(zhì)量; Mp代表嵌段共聚物的相對(duì)分子質(zhì)量；m。代表疏水性聚醋嵌段占PECT聚合物的質(zhì)量百分含 量;1%代表T0SU0單元占聚醋嵌段的質(zhì)量百分含量；化代表己內(nèi)醋；LA代表丙交醋；GA代 表乙交醋