一種含有雷米普利的外用緩釋透皮貼劑及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，設(shè)及一種藥物外用緩釋透皮制劑，尤其 設(shè)及一種含有雷米普利的外用緩釋透皮制劑及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 雷米普利是一個(gè)前體藥物，經(jīng)胃腸道吸收后在肝臟水解生成雷米普利拉一具有活 性的、強(qiáng)效和長(zhǎng)效的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。服用雷米普利會(huì)導(dǎo)致血漿腎素活性 的升高，和血管緊張素II及醒固酬血漿濃度的下降。因?yàn)檠芫o張素II的減少，ACE抑制劑 可導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張和血管阻力下降，從而產(chǎn)生有益的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。有證據(jù)顯示，組織 ACE，尤其是血管系統(tǒng)一而不是循環(huán)中的ACE，是決定血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)的主要因素。
[0003] 同激膚酶II一樣，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶也能降解緩激膚。有證據(jù)顯示，雷米普利拉 引起的ACE抑制，對(duì)激膚釋放酶-激膚-前列腺素系統(tǒng)能產(chǎn)生某些效應(yīng)。有人推測(cè)運(yùn)一機(jī) 制參與了雷米普利的降壓和代謝作用。
[0004] 高血壓患者服用雷米普利后邸位和立位血壓均下降。在服藥后的1-2小時(shí)內(nèi)就產(chǎn) 生明顯的降壓效應(yīng)；峰值效應(yīng)出現(xiàn)在服藥后的3-6小時(shí)；已顯示治療劑量的降壓效應(yīng)至少 可W維持24小時(shí)。
[0005] 在一大樣本終點(diǎn)研究（HOPE)中，和安慰劑比較，雷米普利顯著地減少腦卒中、屯、 肌梗死和/或屯、血管病死亡的發(fā)生率。研究證實(shí)，運(yùn)些有益的效應(yīng)大部分出現(xiàn)在血壓正 常的患者，通過使用標(biāo)準(zhǔn)回歸分析技術(shù)顯示，只有部分的有益效應(yīng)是由于相對(duì)輕微的血壓 下降所致。10mg劑量是目前已批準(zhǔn)的最大安全劑量，并且運(yùn)一劑量被認(rèn)為是完全阻斷腎 素-血管緊張素-醒固酬系統(tǒng)效應(yīng)最可能的劑量，運(yùn)一點(diǎn)已在先前進(jìn)行的劑量-范圍研究 (SECURE，HEART)中得到證實(shí)，冊(cè)陽試驗(yàn)的研究者也采用了運(yùn)一劑量。此研究和其它一些研 究共同提示，ACE抑制劑如雷米普利對(duì)屯、血管系統(tǒng)可能具有其它的直接效應(yīng)，運(yùn)些效應(yīng)可 能包括括抗血管緊張素II介導(dǎo)的縮血管效應(yīng)，抑制血管平滑肌增生和斑塊破裂，增強(qiáng)血管 內(nèi)皮功能，減輕左室肥厚和促進(jìn)纖溶。對(duì)糖尿病患者可能有其它效應(yīng)，如對(duì)膜島素清除和膜 腺血流的影響。
[0006] 在鼠、兔和猴身上進(jìn)行的生殖毒理學(xué)研究沒有發(fā)現(xiàn)任何致崎作用。無論雄性還是 雌性鼠身上都沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)生殖能力的損害。妊娠和哺乳期間的雌鼠，每日給予50mg/kg或 更大劑量的雷米普利，會(huì)使后代產(chǎn)生不可逆的腎臟損害（腎孟的擴(kuò)張)。
[0007]雷米普利適用于：（1)原發(fā)性高血壓；（2)急性屯、肌梗死（2-9天）后出現(xiàn)的 輕到中度屯、力衰竭（NYHAII和III) ;(3)非糖尿病腎病患者（肌酢清除率<70ml/ min/1. 73m2，尿蛋白>Ig/天），尤其是伴有動(dòng)脈高血壓的患者；（4)在屯、血管危險(xiǎn)增加的 患者，如明顯冠屯、病病史、糖尿病同時(shí)有至少一個(gè)額外危險(xiǎn)因素、外周動(dòng)脈閉塞性疾病或者 腦卒中，降低屯、肌梗死、腦卒中或者屯、血管死亡的可能性。
[0008] 現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外上市的雷米普利制劑均為口服制劑。雷米普利口服給藥后能被迅速地 從胃腸道吸收，在1小時(shí)之內(nèi)即可達(dá)到血漿峰濃度。其活性代謝產(chǎn)物一雷米普利拉的峰值 血漿濃度出現(xiàn)在用藥后的2-4小時(shí)W內(nèi)，之后血漿峰濃度W多相方式下降。一般口服用藥， 存在著血藥濃度不穩(wěn)，服藥的個(gè)體不同，同樣劑量而效果不同，而且口服制劑的依從性（順I(yè) 從性）差，特別對(duì)于特殊患者很難做到按時(shí)服藥，更限制了雷米普利的治療應(yīng)用。因而迫切 希望開發(fā)改善上述缺陷的新劑型的替代性藥物。
[0009] 本發(fā)明的含雷米普利的外用緩釋透皮貼劑釋藥均勻，作用溫和而持久，極大地減 少任何口服抗高血壓制劑必然出現(xiàn)的血壓變異性或波動(dòng)性，使血壓長(zhǎng)期穩(wěn)定控制較易成為 現(xiàn)實(shí)，且本發(fā)明的外用緩釋透皮制劑由于其癥狀性副作用較口服片劑明顯減小，消除了口 服藥易引發(fā)的刺激性干咳、消化道不良反應(yīng)，如口渴、口腔炎、便秘、腹瀉、惡屯、及嘔吐、胃 痛、上腹不適，從而顯著地提高了治療依從性。
[0010]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明為改變雷米普利原有的口服給藥途徑，發(fā)明一種全新的、W雷米普利緩釋 透皮貼片新劑型為藥物載體、通過皮膚給藥的新的給藥途徑和方法。
[0012] 本發(fā)明的目的在于，克服現(xiàn)有技術(shù)中雷米普利口服治療高血壓時(shí)因存在波峰和波 谷現(xiàn)象而產(chǎn)生的血藥濃度波動(dòng)大，從而導(dǎo)致降壓效果不穩(wěn)定，難W實(shí)現(xiàn)高血壓患者最理想 的平穩(wěn)降壓的治療效果，不能在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)使藥物W接近恒定的速率進(jìn)入人體內(nèi)的缺點(diǎn)的問 題。提供一種長(zhǎng)效、經(jīng)過皮膚吸收的、起效迅速而降壓效果均衡、穩(wěn)定的比較理想的平穩(wěn)降 壓效果，患者順應(yīng)性好，攜帶和使用方便的含有雷米普利藥物的外用緩釋透皮貼劑。
[0013] 本發(fā)明的另一個(gè)目的，是提供一種該外用緩釋透皮貼劑的制備方法。
[0014] 本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)： 本發(fā)明含有雷米普利的外用緩釋透皮貼劑，有效成分為雷米普利，本發(fā)明不限于任何 雷米普利和/或其鹽的具體形式，并且藥物即可作為游離堿也可作為藥學(xué)上可接受的鹽而 被使用。在后一情況下，通常優(yōu)選馬來酸鹽。然而，也可使用得自有機(jī)和無機(jī)酸的其它鹽。
[0015] 發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明制備的雷米普利緩釋透皮貼劑經(jīng)過人離體皮膚的體外 透皮試驗(yàn)測(cè)定，其透皮速率最大可W達(dá)到每天1. 64mg/10cm2,按照雷米普利口服制劑日用 量1. 25~5mg計(jì)算，僅需每天1貼8cm2~30cm2的貼片即可達(dá)到持續(xù)最大日給藥劑量治療的目 的，不同的用藥劑量可W通過調(diào)節(jié)貼片面積很容易實(shí)現(xiàn)。
[0016] 本發(fā)明含有雷米普利的外用緩釋透皮貼劑，每平方厘米含雷米普利的量為 0. 3~2. Omg，其中優(yōu)選0. 3~1. 5mg，更優(yōu)選0. 5~1. Omg ; 本發(fā)明含有雷米普利的外用緩釋透皮貼劑，應(yīng)用于人體皮膚的透皮量為每日 1. 0~15. Omg,優(yōu)選1. 0~10. 0 mg。
[0017] 本發(fā)明的含有雷米普利的外用緩釋透皮貼劑，還包括適量的醫(yī)學(xué)上可接受的賦形 劑。
[0018] 本發(fā)明的含有雷米普利的外用緩釋透皮貼劑，其制備方法為：將雷米普利與適宜 的高分子黏性材料或壓敏膠、透皮促進(jìn)劑等輔料混合，涂于背襯材料上，加熱烘干，再覆蓋 上保護(hù)層，按需要尺寸切割，包裝，即制成含雷米普利的外用緩釋透皮貼劑。其特征在于：雷 米普利占外用緩釋透皮貼劑的5. 0%-25% (W/W)，更優(yōu)選8. 0%~20. 0%(W/W)。
[0019] 本發(fā)明的的雷米普利外用緩釋透皮貼劑，其中所述高分子黏性材料或壓敏膠，可 w為水溶性丙締酸壓敏膠、脂溶性丙締酸壓敏膠，也可w為有機(jī)娃類壓敏膠、聚丙締酸醋壓 敏膠、聚異下締壓敏膠。
[0020] 本發(fā)明提供了一種雷米普利通過皮膚給藥的新的給藥方法。
[0021] 本發(fā)明還提供了一種雷米普利通過皮膚給藥的新的給藥方法用于治療高血壓的 用途。
[0022] 本發(fā)明所述的外用緩釋透皮貼劑，其背襯層為PET膜或無紡布，保護(hù)層為防粘處 理后的PET膜，含藥粘膠層由雷米普利、壓敏膠和促透劑等構(gòu)成。
[0023] 所述壓敏膠為聚丙締酸醋類、聚異下締類、娃橡膠類等；促透劑為氮酬類、丙二醇、 油酸、=乙酸甘油醋、肉豆違酸異丙醋等物或其兩種W上的混合物。
[0024] 本緩釋透皮貼劑可W做成長(zhǎng)方形、正方形、圓形、楠圓形、=角形或兩種W上圖形 的組合的各種形狀；緩釋透皮貼劑的制備工藝為涂布成型工藝或擠壓成型工藝；緩釋透皮 貼劑貼于身體皮膚表面使用。
[00巧]本發(fā)明的積極效果 本發(fā)明的含雷米普利的外用緩釋透皮貼劑與常規(guī)口服給藥方法相比，有其獨(dú)特的優(yōu) 點(diǎn)。（1)一次給藥可W在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)使藥物W接近恒定的速率進(jìn)入人體內(nèi)，類似于長(zhǎng)時(shí)間的靜 脈滴注；（2)避免了肝臟的首過效應(yīng)和胃腸道因素的干擾與降解作用，即減低了藥物對(duì)人 體的毒副作用，又減少了用藥的個(gè)體差異；（3)可維持接近恒定有效的血藥濃度，避免了其 它給藥方法產(chǎn)生的血藥濃度波峰波谷現(xiàn)象，實(shí)現(xiàn)了平穩(wěn)降壓；（4)使用方便，容易被患者接 受，即患者的依從性好。（5)可W隨時(shí)終止給藥，提高用藥安全性。
[0026] 本發(fā)明的含雷米普利的外用緩釋透皮貼劑，其體外釋放過程為接近零級(jí)速率過 程，體外透皮速率接近恒速。工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，粘貼性良好。
[0027]
【附圖說明】： 圖1本發(fā)明的含有雷米普利的外用緩釋透皮貼劑在豚鼠和人體皮膚上的每日透皮量 對(duì)比 圖2本發(fā)明的含有雷米普利的外用緩釋透皮貼劑體外釋放曲線 圖3本發(fā)明的含有雷米普利的外用緩釋透皮貼劑對(duì)甜R高血壓大鼠的血壓變化的影 響 通過圖1、圖2看出，其線性回歸的相關(guān)系數(shù)均在0. 99W上，說明本品在豚鼠皮膚體外 透皮過程和人體皮膚在體的透皮過程、體外釋放過程均符合零級(jí)速率過程，緩釋效果良好。 達(dá)到了制劑控釋的設(shè)計(jì)目的。
[0028] 圖3表明每隔48h給予雷米普利貼片1次，可長(zhǎng)時(shí)間的維持較低水平的血壓值， 達(dá)到較好的降壓效果。
[0029]
【具體實(shí)施方式】
[0030]下面用實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，應(yīng)該理解的是，運(yùn)些實(shí)施例僅僅是用于說明本 發(fā)明，而不是用于限制本發(fā)明。由于W下實(shí)施例的具體制備方法并無特殊要求，故不做單獨(dú) 說明。
[0031] 在實(shí)施例中，所用雷米普利、用作賦形劑、促透劑的原料，均為市售藥用級(jí)；所用的 比例為重量百分比。制備方法為本行業(yè)普通工藝條件。[0032]實(shí)施例1:制備含有雷米普利外用緩釋透皮貼劑：
按下述制備工藝進(jìn)行制備： ①將雷米普利溶解于50%乙醇溶液中，加入水性丙締酸醋壓敏膠壓敏膠混合均勻。② 將混勻的膠漿涂于背襯材料，面積20000cm2,加熱烘干，再覆蓋上保護(hù)層。③按需要尺寸切 害d，包裝，即制成含雷米普利的外用緩釋透皮貼劑。
[0033] 實(shí)施例2:制備含有雷米普利的外用緩釋透皮貼劑：
按下述制備工藝進(jìn)行制備： ①將雷米普利溶解于50%乙醇溶液溶液液中，加入水性丙締酸醋壓敏膠壓敏膠混合均 勻。②將混勻的膠漿涂于背襯材料，面積5000cm2,加熱烘干，再覆蓋上保護(hù)層。③按需要尺 寸切割，包裝，即制成含雷米普利的外用透皮貼劑。
[0034]實(shí)施例3:制備含有雷米普利的外用緩釋透皮貼劑：
按下述制備工藝進(jìn)行制備： ①將雷米普利、=乙酸甘油醋溶解于丙酬中，加入脂溶性丙締酸醋壓敏膠壓敏膠混合 均勻。②將混勻的膠漿涂于背襯材料，面積10000cm2,加熱烘干，再覆蓋上保護(hù)層。③按需 要尺寸切割，包裝，即制成含雷米普利的外用緩釋透皮貼劑。
[0035] 實(shí)施例4