專利名稱：改進的雷米普利合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及未受保護的(2S，3S，6S)_八氫環(huán)戊并[b]吡咯-2-羧酸制備雷米普利 (ramipril)的方法。
背景技術：
雷米普利([2S，3aS,6aS] [ (2S) _2_ [ [ (IS) (乙氧基羰基)_3_ 苯基丙 基]-氨基]-1-氧代丙基]八氫環(huán)戊并[b]吡咯-2-羧酸，C23H32N205，下式[1])是一種血 管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑。 雷米普利的首次合成報道于EP 79022中，其中式[2]化合物與式[3]化合物偶聯(lián)。 [3]在這個合成途徑中，式[2]化合物中的X表示0H，并且通過活化來完成偶聯(lián)，例如 使用羥基苯并三唑進行。式[3]化合物中的R基團表示羧基保護基，例如芐基或叔丁基，其 在偶聯(lián)反應之后被去除。這種羧基保護基的存在防止了不希望副反應的發(fā)生。近些年，實 現(xiàn)了合成方案的改進，具體是通過活化式[2]化合物為鹵化物，例如其中X代表氯。然而， 在如今的制藥工業(yè)界所面對的嚴峻形勢下，存在著進一步改進工藝的持續(xù)需求。

發(fā)明內(nèi)容
盡管EP 79022 提到 了(2S，3S，6S)-八氫環(huán)戊并[b]吡咯 _2_ 羧酸([3]，R = H)， 但是該文獻并未提到或建議使該化合物與式[2]化合物直接偶聯(lián)得到雷米普利。實際上， 其中甚至主張以芐基酯或叔丁基酯([3]，R分別為-CH2Ph和-C(CH3)3)形式進行保護。僅 有一個這樣的例子，其中未受保護的(2S，3S，6S)_八氫環(huán)戊并[b]吡咯-2-羧酸([3]，R =H)被偶聯(lián)得到雷米普利。在W0 2007/079871中，這是通過使用式[3]化合物(R = H)與2-(4-甲基-2，5-二氧代噁唑烷-3-基)-4_苯基丁酸乙酯進行縮合來實現(xiàn)的，2-(4_甲 基-2，5- 二氧代噁唑烷-3-基)-4-苯基丁酸乙酯是其中二級胺通過使用危險的光氣或光 氣衍生物在特殊設備中進行保護的化合物，這與二級胺未受保護的式[2]化合物相反。在本發(fā)明中，我們發(fā)現(xiàn)游離酸(2S，3S，6S)_八氫環(huán)戊并[b]吡咯_2_羧酸([3]，R =H)與合適的式[2]化合物的活化衍生物或其鹽的偶聯(lián)以優(yōu)異的產(chǎn)率和純度得到了雷米 普利。出人意料的是式[2]化合物或其鹽可以與式[3]化合物(R = H)直接偶聯(lián)而不需要 任何二級胺的保護。合適的式[2]化合物的活化衍生物包括鹵化物，即其中X代表鹵素，例如溴、氯、氟 或碘。優(yōu)選的式[2]化合物是X為溴或X為氯的式[2]化合物，也可以使用不同式[2]化 合物的混合物。所述鹵化物可用本領域技術人員已知的方法從X為0H的式[2]化合物來 制備。其它合適的式[2]化合物的活化衍生物是X為0禮的式[2]化合物，其中隊是((0)
R2，R2表示烷基、芳基和類似基團。(2S，3S，6S)_八氫環(huán)戊并[b]吡咯-2-羧酸([3]，R = H)或其合適的鹽可通過多 種方法獲得。在一個方法中，使用本領域技術人員已知的方法對相應的酯進行脫保護。合適 的酯例如是芐基酯([3]，R = _CH2C6H5)，叔丁基酯([3]，R = -C(CH3)3)、4-硝基芐基酯([3]， R = -CH2C6H4N02)和類似的酯。芐基酯和4-硝基芐基酯的脫保護可以在水解條件下(例如 使用酸或堿)或在還原條件下使用任何公知的氫化方法來實現(xiàn)。還原脫保護是優(yōu)選的，因 為已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不期望的副產(chǎn)物通常更少或甚至完全不存在。在一個實施方案中，芐基酯([3]，R =-ch2c6h5)的還原脫保護使用Pd/C和氫氣在合適的溶劑中進行。合適的溶劑是酯(例如乙酸 乙酯、乙酸異丙酯等等)、鹵代烴(例如二氯甲烷)和苯衍生物(例如甲苯和二甲苯)。或者，(2S，3aS，6aS)-八氫環(huán)戊并[b]吡咯_2_羧酸([3]，R = H)或其合適的鹽可 以通過如下方法獲得，其中，合適的前體，例如乙內(nèi)酰脲(例如5-((2_氧代環(huán)戊基)甲基) 咪唑烷-2，4-二酮)，被酶促水解得到光學純的氨基酸(例如(S)-2-氨基-3-(2-氧代環(huán)戊 基)丙酸)，然后閉環(huán)(例如通過氫化)得到(2S，3aS，6aS)-八氫環(huán)戊并[b]吡咯_2_羧酸 ([3]，R = H)或其合適的鹽。在一個實施方案中，首先用堿來處理(2S，3S，6S)_八氫環(huán)戊并[b]吡咯-2-羧酸 ([3]，R = H)，所述堿例如是堿金屬烷氧化物，例如乙氧基鉀、甲氧基鉀、乙氧基鈉或甲氧基 鈉。優(yōu)選地，式[2]化合物的偶聯(lián)反應也在有機堿的存在下進行，所述有機堿例如為DBN、 DBU、二異丙基乙基胺、二甲基乙基胺、咪唑、三乙基胺等等。原則上，這個反應可以在很寬的 溫度范圍內(nèi)進行，然而為了避免不期望的副反應，反應優(yōu)選在低溫下開始，例如從_196°C到 0°C，優(yōu)選地從-78°C到-20°C，更優(yōu)選地從_50°C到-20°C。本發(fā)明方法獲得的產(chǎn)物具有藥學可接受的質量或更高質量。實際上，本發(fā)明的方 法避免了使用保護基團，從而避免了使用用于除去保護基團的額外試劑。因此，本發(fā)明的方 法獲得的雷米普利不含通常存在于現(xiàn)有技術方法獲得的產(chǎn)品中的某些雜質。因此，本發(fā)明 的方法獲得的產(chǎn)品可以直接使用，而不需在藥劑制備過程中的額外純化步驟。本發(fā)明的方法包括外消旋形式、光學純形式、以及兩者的混合物。
具體實施例實施例1
4
2-[⑶-1-(氯羰基)乙基氨基]-4-苯基丁酸_⑶_乙酯氫氯化物的制備將1，4_ 二氧雜環(huán)己烷中的4M HC1溶液(6mL，24mmol)在0°C下計量加入到 (S)-2-[(S)-l-(乙氧基羰基)-3_苯基丙基氨基]丙酸(5. 58g,20mmol)在無水二氯甲烷 (30mL)中的漿液中。向所得溶液中加入五氯化磷(5.00g，24mmol)，同時保持溫度在0°C。 然后所得混合物在30分鐘內(nèi)溫熱至20°C，并在這個溫度下攪拌16小時。真空蒸發(fā)溶劑后， 加入二乙基醚(50mL)。所得懸浮液在0°C下攪拌30分鐘，過濾，用二乙基醚(2x 20mL)洗 滌并真空干燥。產(chǎn)物2-[(S)-l-(氯羰基)乙基氨基]-4-苯基丁酸_(S)_乙酯氫氯化物是 灰白色固體。它必須在氮氣下保存。重6. 23g(18.6mmol)，產(chǎn)率93%。實施例2(2S，3aS, 6aS)-八氫環(huán)戊并[b]吡咯_2_羧酸的生物催化制備將pKECaroP-hyul 構津體轉化講 Escherichia coli RV308 中的方法 在冰上解凍Escherichia coli RV308小份樣品(200 yl，超感受態(tài)) 加入15 ill的LR反應混合物(見上文) 在冰上孵育30分鐘 42°C熱激1分鐘 在冰上冷卻細胞2分鐘 加入1ml的LB培養(yǎng)基(5g/l NaCl,5g/l酵母提取物，10g/l胰蛋白胨) 在37°C孵育1小時 放置到補充有卡那霉素的LB瓊脂板(5g/l NaCl,5g/l酵母提取物，10g/l胰蛋 白胨，15g/l瓊脂，50mg/l卡那霉素)上 在28 °C孵育24小時眷分離單個菌落在Escherichia coli R V308 中表達 Hyu 基因的方法用轉化步驟(見上文)中獲得的單個菌落接種5ml的分別補充有0. 05g/l卡那霉 素和ImM MnCl2或CoCl2的2xTY培養(yǎng)基(10g/l酵母提取物，16g/l胰蛋白胨，5g/l NaCl)。 將培養(yǎng)物在28°C和150rpm下孵育24小時，然后用于接種100ml的分別補充有0. 05g/l卡 那霉素和ImM MnCl2或CoCl2的2xTY培養(yǎng)基。將培養(yǎng)物在上述條件下再次孵育24-28小時， 隨后通過離心收獲(20分鐘，5000rpm, 4°C )。將細胞粒重新懸浮于5ml的Tris_HCl (100mM, pH7)中，再次離心(20分鐘，5000rpm，4°C )，然后將細胞在_20°C下冷凍。生物轉化5-((2_氧代環(huán)戊基)甲基)咪唑烷-2，4-二酮(0. 20g，1. Ommol)在pH8. 5下懸 浮于TRIS-HC1緩沖液(400mM，5mL)中)。然后，加入0. 8g的按照“在Escherichia coli RV308中表達Hyu基因的方法”獲得的濕細胞漿液，之后加入50 y L的lOOmmol/L MnCl2溶 液，并將所得混合物在37°C下孵育過夜。然后在室溫下對所得混合物進行離心，將上層清 液濾過0.45 y的過濾器。產(chǎn)物氨基酸在C2處具有S構型，其ee > 99% (另一個手性中 心C4是混雜的)。使用酸性D0WEX 50WX2-100 (0. 6meq/mL)樹脂通過離子交換柱色譜進一 步純化該非對映體產(chǎn)物混合物。在80°C真空蒸發(fā)水性洗脫液后，得到灰褐色固體狀的產(chǎn)物 混合物。重 137mg，產(chǎn)率 80%。力匪R (D20，300MHz) S 3. 88-3. 67(m，1H)，2. 38-1. 48(m， 9H)。
5
由此獲得的(S)-2_氨基-3-(2_氧代環(huán)戊基)丙酸(130mg，0.76mmol)溶于水 (2mL)中，用25%的NH3水溶液將pH調(diào)節(jié)到9。之后，加入10% Pd/C (5mg)，在5bar的氫氣壓 下進行16小時氫化。反應結束后，通過在抽吸下濾經(jīng)硅藻土墊來濾除催化劑，在80°C下真 空蒸發(fā)水層之后分離得到標題化合物。重118mg，產(chǎn)率100%。非對映異構過量>95% (經(jīng) 手性 HPLC 測定)？H NMR (DMS0-d6, 300MHz) 8 10. 54 (br s,lH),8. 71 (br s，1H)，4. 22 (dd， 1H)，3. 98 (t, 1H)，2. 86-2. 76 (m, 1H)，2. 49-2. 42 (m, 1H)，2. 00-1. 96 (m, 1H)，1. 80-1. 40 (m, 6H)。實施例3通過(2S，3aS, 6aS)-八氫環(huán)戊并[b]吡咯_2_羧酸芐基酯氫氯化物的還原脫芐基 來制備(2S，3aS，6aS)_八氫環(huán)戊并[b]吡咯_2_羧酸氫氯化物將(2S，3aS, 6aS)-八氫環(huán)戊并[b]吡咯_2_羧酸芐基酯氫氯化物(20. 0g， 71. Ommol)懸浮于甲苯(150mL)中。然后加入 5% Pd/C(l. 00g，E196Degussa，56% 的水)， 并將反應混合物在28bar&H2壓下在40°C攪拌18小時。反應完成后，加入甲醇(100mL)來 溶解不可溶的(2S，3aS，6aS)_八氫環(huán)戊并[b]吡咯_2_羧酸氫氯化物(反應產(chǎn)物)。催化 劑經(jīng)dicalite硅藻土濾除，并用新鮮甲醇(50mL)洗滌。合并的濾液在真空蒸發(fā)(50°C )， 向殘余物中加入二乙基醚(100mL)。過濾產(chǎn)物并在40°C下真空干燥。重13.0g(68mmol)， 產(chǎn)率 96%。力匪R (DMS0-d6，300MHz) 8 10. 4 (s, 1H), 8. 7 (s, 1H), 4. 3 (m, 1H), 4. 0 (m, 1H), 2. 8 (m, 1H)，2. 45 (m, 1H)，2. 0 (m, 1H)，1. 4-1. 8 (m, 6H)。實施例4通過(2S，3aS，6aS)-八氫環(huán)戊并[b]吡咯_2_羧酸芐基酯的還原脫芐基來制備 (2S，3aS，6aS)-八氫環(huán)戊并[b]吡咯_2_羧酸將(2S，3aS, 6aS)-八氫環(huán)戊并[b]吡咯_2_羧酸芐基酯氫氯化物(50. 0g， 177mmol)溶于 NaOH 水溶液(300mL, 1. 5M,450mmol)，用 CH2C12 (3xl50mL)萃取游離胺。將 合并的有機層真空蒸發(fā)，并將殘余的(2S，3aS，6aS)_八氫環(huán)戊并[b]吡咯_2_羧酸芐基酯 (43. 9g, 177mmol)溶于甲苯(150mL)中。然后，加入 5% Pd/C(l. 50g，E196Degussa，56%的 水)。將反應混合物在25bar的H2壓下在40°C攪拌17小時。加入甲醇(300mL)，將混合物 加熱到60°C從而溶解產(chǎn)物，將熱混合物濾經(jīng)dicalite硅藻土。將dicalite濾餅重懸于甲醇 (lOOmL)中，在60°C下攪拌，過濾，并再重復一次。將合并的甲醇濾液在真空下(45°C)濃縮 至體積為100mL。然后，加入二乙基醚(150mL)，將所得漿液在0-5°C下攪拌，過濾收集固體 產(chǎn)物(2S，3aS，6aS)-八氫環(huán)戊并[b]吡咯_2_羧酸，其在真空下干燥。重26. 0g(168mmol), 產(chǎn)率 95 %。NMR (DMS0-d6/D20, 300MHz) 8 3. 9 (m, 1H)，3. 7 (m, 1H)，2. 7 (m, 1H)，2. 35 (m, 1H)，1. 9(m, 1H)，1. 3-1. 8(m，6H)。實施例5制備雷米普利將乙氧基鈉在乙醇中的20% (w/w)溶液(12. lg，35. 2mmol)用無水乙醇(100mL) 稀釋，加入(2S，3S，6S)_八氫環(huán)戊并[b]吡咯-2-羧酸(5. 00g,32. 2mmol)，并將溶液冷卻 到-40°C。然后加入三乙基胺(9. 50g, 93. 9mmol)。隨后，在5分鐘內(nèi)計量加入2-[ (S) (氯 羰基)乙基氨基]-4-苯基丁酸-(S)-乙酯氫氯化物(11. 3g，33. 8mmol,實施例1中獲得 的)在無水二氯甲烷(100mL)中的漿液，保持溫度在_50°C和-40°C之間。-40°C下1小時
6之后，允許反應溫度升至20°C，加入水(250mL)，之后在45°C下真空蒸發(fā)有機溶劑。剩余的 溶液用2N HC1水溶液(25mL)酸化至pH 4. 2。之后水相用乙酸乙酯(lx250mL, 3xl00mL)萃 取。有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，45°C真空蒸發(fā)有機溶劑。剩余的油狀物溶于二乙基醚 (lOOmL)中，并用雷米普利(10mg)作種結晶。結晶之后，通過過濾收集沉淀物，用二乙基醚 (2x20mL)洗滌，并真空干燥。產(chǎn)物雷米普利是無色固體。重11.8g(28. 3mmol)。產(chǎn)率88%。 NMR (CDC13)與文獻相符。HPLC-純度98. 0%o
權利要求
一種用于制備雷米普利的方法，包括使(2S，3S，6S)-八氫環(huán)戊并[b]吡咯-2-羧酸或其鹽與式[2]化合物或其鹽接觸，其中X是鹵素或OR1，R1是C(O)R2，R2表示烷基或芳基。FPA00001137446000011.tif
2.按照權利要求1所述的方法，其中至少最初30分鐘在_196°C至0°C之間的溫度下進行。
3.按照權利要求2所述的方法，其中所述溫度是從_78°C到-20°C。
4.按照權利要求3所述的方法，其中所述溫度是從_50°C到-20°C。
5.按照權利要求1-4任一項所述的方法，其中X是溴或氯。
6.按照權利要求1-5任一項所述的方法獲得的雷米普利。
7.按照權利要求6所述的雷米普利在制備藥劑中的用途。
8.一種用于制備(2S，3S，6S)_八氫環(huán)戊并[b]吡咯-2-羧酸或其鹽的方法，包括使 (2S，3S，6S)_八氫環(huán)戊并[b]吡咯-2-羧酸的酯脫保護。
9.按照權利要求8所述的方法，其中所述酯是(2S，3aS，6aS)_八氫環(huán)戊并[b]吡 咯-2-羧酸芐基酯或其鹽，并且其中所述脫保護通過氫化反應進行。
10.(2S，3aS，6aS)-八氫環(huán)戊并[b]吡咯_2_羧酸或其鹽和按照權利要求1所述的式 [2]化合物或其鹽在制備雷米普利中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由未受保護的(2S，3S，6S)-八氫環(huán)戊并[b]吡咯-2-羧酸制備雷米普利(式[1])的方法，并涉及一種用于制備未受保護的(2S，3S，6S)-八氫環(huán)戊并[b]吡咯-2-羧酸的方法。
文檔編號C07D209/52GK101855207SQ200880115963
公開日2010年10月6日 申請日期2008年11月13日 優(yōu)先權日2007年11月13日
發(fā)明者休伯圖斯·約翰內(nèi)斯·阿德里安努·迪里曼斯, 本·德蘭格 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權資產(chǎn)管理有限公司