一種治療小兒遺尿癥的藥物鹽酸甲氯芬酯組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種治療小兒遺尿癥的藥物鹽酸甲氯芬醋組合 物。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸甲氯芬醋的化學(xué)名為2-(二甲基氨基）乙基對(duì)氯苯氧基乙酸醋鹽酸鹽，是 一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑及腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物，可提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，包括引起覺醒、振 奮精神、興奮呼吸、提高神經(jīng)反射增加自由活動(dòng)，它能促進(jìn)蛋白同化作用，在體內(nèi)可作為合 成膽堿和乙酷膽堿的原料，進(jìn)而合成卵憐脂，從而改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)含量，使腦內(nèi) 乙酷膽堿量增高，具有抗缺氧作用，促進(jìn)腦細(xì)胞的氧化還原反應(yīng)，促進(jìn)腦能量代謝，改善學(xué) 習(xí)、記憶和認(rèn)知功能，改善腦血流動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)臨床癥狀體征的恢復(fù)。
[0003] 目前國(guó)內(nèi)上市的鹽酸甲氯芬醋制劑的適應(yīng)癥為臨床多用于外傷性昏迷、新生兒缺 氧癥、小兒遣尿癥、意識(shí)障礙、神經(jīng)錯(cuò)亂、老年性精神病、老年癡呆及酒精中毒、一氧化碳中 毒等。
[0004] 鹽酸甲氯芬醋穩(wěn)定性較差，并且分子中因含醋鍵，水溶液不穩(wěn)定，易水解。水溶液 pH升高，水解速度加快。為了解決運(yùn)一問題，現(xiàn)有技術(shù)一般從制劑方面嘗試解決運(yùn)一問題， 使用的手段為添加輔料和采用較復(fù)雜工藝來(lái)，克服其不穩(wěn)定性。現(xiàn)有技術(shù)雖然在制劑方面 提高鹽酸甲氯芬醋的穩(wěn)定性有一定效果但是需要添加較多輔料并且需要配合較為復(fù)雜的 工藝，雖然有一定效果但是作用有限，限制了鹽酸甲氯芬醋的應(yīng)用，因?yàn)橐姿恹}酸甲氯芬 醋在原料階段不穩(wěn)定，需要極高的保存條件。還有的現(xiàn)有技術(shù)嘗試從改變晶型來(lái)獲得較高 穩(wěn)定性的鹽酸甲氯芬醋，如：中國(guó)申請(qǐng)CN103214382B，該申請(qǐng)?zhí)峁┑柠}酸甲氯芬醋化合物 及其藥物組合與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有更好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性W及流動(dòng)性，該發(fā)明人在試驗(yàn)中發(fā) 現(xiàn)，該申請(qǐng)中獲得的鹽酸甲氯芬醋雖然在常溫和加速條件下有較好的穩(wěn)定性，但是在其他 影響藥物質(zhì)量因素試驗(yàn)中穩(wěn)定性較差，尤其是仍然有較高的引濕性，使鹽酸甲氯芬醋易引 濕水解。中國(guó)申請(qǐng)CN103396328B，該申請(qǐng)發(fā)明人在長(zhǎng)期大量研究過(guò)程中意外的獲得了一種 晶體形式的鹽酸甲氯芬醋化合物，該化合物引濕性很低，不易引濕水解并且具有極高的質(zhì) 量穩(wěn)定性，但其生物利用度較低，副反應(yīng)發(fā)生率較高。

【發(fā)明內(nèi)容】
陽(yáng)0化]本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療小兒遺尿癥的藥物鹽酸甲氯芬醋組合物。
[0006] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種治療小兒遺尿癥的藥物鹽酸甲氯芬醋組合物，所述的組合物的組成為：鹽酸甲氯 芬醋1重量份，氯化鋼0. 6-1. 0重量份；所述的鹽酸甲氯芬醋為晶體，使用化-Ka射線測(cè)量 得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0007] 優(yōu)選地，所述的組合物的組成為：鹽酸甲氯芬醋1重量份，氯化鋼0. 7-0. 9重量份。
[0008] 優(yōu)選地，所述的組合物的組成為：鹽酸甲氯芬醋1重量份，氯化鋼0. 8重量份。
[0009] 優(yōu)選地，所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括w下步 驟： (1) 按比例稱取鹽酸甲氯芬醋晶體和氯化鋼，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0010] 上述組合物中的鹽酸甲氯芬醋晶體的制備方法包括W下步驟： (1) 將鹽酸甲氯芬醋溶解于丙酬和水的混合溶劑中，每克鹽酸甲氯芬醋的需要溶劑用 量為80ml，丙酬和水的體積比為1:5 ; (2) 加熱到35°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°CW下，攬拌析晶，析晶的溫度為-l〇°C，過(guò)濾，干燥，收集結(jié)晶物即得鹽酸 甲氯芬醋晶體。
[0011] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，運(yùn)種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可W存在2種或2種W上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可W表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0012] 本發(fā)明人從鹽酸甲氯芬醋固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)制備 出了一種新的鹽酸甲氯芬醋晶體化合物。本發(fā)明所提供的鹽酸甲氯芬醋晶型化合物較現(xiàn)有 技術(shù)相比吸濕性、流動(dòng)性得到明顯的改善，水分及雜質(zhì)含量極低，穩(wěn)定性更好，為制劑的制 備提供了方便。本發(fā)明提供的鹽酸甲氯芬醋晶體化合物較現(xiàn)有技術(shù)具有更高的生物利用 度，副反應(yīng)率降低。利用該新晶型化合物制得的粉針劑，較現(xiàn)有技術(shù)對(duì)比，流動(dòng)性好，水分及 雜質(zhì)含量極低，穩(wěn)定性更好，生物利用度高，副反應(yīng)率低。
【附圖說(shuō)明】
[0013] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸甲氯芬醋晶體使用化-Ka射線測(cè)量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0015] 實(shí)施例1:鹽酸甲氯芬醋晶體的制備 (1) 將鹽酸甲氯芬醋溶解于丙酬和水的混合溶劑中，每克鹽酸甲氯芬醋的需要溶劑用 量為80ml，丙酬和水的體積比為1:5 ; (2) 加熱到35°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°CW下，攬拌析晶，析晶的溫度為-l〇°C，過(guò)濾，干燥，收集結(jié)晶物即得鹽酸 甲氯芬醋晶體。
[0016]制備得到的鹽酸甲氯芬醋晶體使用化-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示。
[0017] 實(shí)施例2:鹽酸甲氯芬醋組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸甲氯芬醋晶體1重量份，氯化鋼0. 6重量份。 陽(yáng)〇1引制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸甲氯芬醋晶體和氯化鋼，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0019] 實(shí)施例3:鹽酸甲氯芬醋組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸甲氯芬醋晶體1重量份，氯化鋼0. 7重量份。
[0020] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸甲氯芬醋晶體和氯化鋼，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0021] 實(shí)施例4:鹽酸甲氯芬醋組合物的制備 組成為