鹽酸丙卡特羅顆粒及其制備工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于治療支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、慢性阻塞性肺部疾病的 鹽酸丙卡特羅（Procaterol Hydrochloride)與藥用輔料制備而成的鹽酸丙卡特羅顆粒及 其制備工藝。
【背景技術】
[0002] 支氣管哮喘（bronchial asthma，簡稱哮喘)，是由多種細胞特別是肥大細胞、嗜酸 性粒細胞和T淋巴細胞參與的慢性氣道炎癥；在易感者中此種炎癥可引起反復發(fā)作的喘 息、氣促、胸悶和咳嗽等癥狀，常伴有廣泛而多變的呼氣流速受限。
[0003] 喘息性支氣管炎（asthmatoid bronchitis)泛指有喘息表現的嬰幼兒急性支氣管 感染，粘膜充血水腫，管壁肌肉有痙攣，使呼吸道相對狹窄而產生哮鳴音。喘息性支氣管炎 反復發(fā)作后可以成為支氣管哮喘。
[0004] 慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, C0PD)特征是持續(xù)存 在的氣流受限，伴有氣道和肺對有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應的增加。急性加重和合 并癥影響患者整體疾病的嚴重程度。
[0005] 隨著現代科學技術的高速發(fā)展，工業(yè)化進程加快，社會都市化和自然生態(tài)的破壞， 帶來越來越突出的環(huán)境污染問題，空氣質量逐步惡化，上述呼吸道疾病已成為全球范圍的 主要疾病之一，患病率、死亡率逐漸上升，成為嚴重威脅人們健康的重要的公共衛(wèi)生問題。 僅支氣管哮喘患者，全世界約有1億人，而我國的哮喘發(fā)病率為1%，兒童達3%。
[0006] 目前針對上述疾病的治療目的是減輕癥狀，緩解或阻止肺功能下降，改善活動能 力，提高生活質量，降低病死率。治療方法主要為藥物治療，配合以氧療和康復，危重患者還 可以手術治療。其中使用支氣管舒張劑是主要的治療措施。短期按需應用可緩解癥狀，長 期規(guī)則應用可預防和減輕癥狀，增加運動耐力。主要的支氣管舒張劑有β 2受體激動劑、抗 膽堿藥及甲基黃嘌呤類，臨床根據藥物的作用及患者的治療反應選用。
[0007] β 2受體激動劑通過激動氣道平滑肌的β 2受體，活化腺苷酸環(huán)化酶，使細胞內的 環(huán)磷腺苷（cAMP)含量增加，游離Ca2+減少，從而松弛支氣管平滑肌，也能激動肥大細胞膜上 的β 2受體，抑制介質的釋放，是控制哮喘急性發(fā)作癥狀的首選藥物。此類藥物有數十個品 種，可分成三代。第一代：非選擇性的β 2激動劑，如腎上腺素、麻黃素和異丙腎上腺素等， 因其心血管副作用多而已被高選擇性的β2激動劑所代替。第二代：選擇性短效的β2激 動劑，如沙丁胺醇（salbutamol)、特布他林（terbutaline)和酸丙喘寧（fenoterol)等，作 用時間4~6小時，對心血管系統(tǒng)的副作用明顯減少。第三代：新一代長效的選擇性β2激 動劑，如沙美特羅（salmeterol)、福莫特羅（Formoterol)和丙卡特羅（procaterol)等，具 有選擇性強、作用時間長的特點，大大降低了藥物副作用發(fā)生的幾率，在緩解哮喘癥狀方面 取得滿意療效，成為治療哮喘類疾病的一線藥物。
[0008] 目前我國已有的關于治療哮喘藥物的專利主要是中藥組合物，如：遼寧省中醫(yī)藥 研究院申請的"一種治療哮喘病的藥物"（申請?zhí)朇N200810010807. 8)，涉及由炙麻黃、穿山 龍、地龍、五味子、甘草組成的中藥制劑。也包括中藥的不同制劑，如：復旦大學申請的"一 種治療哮喘的復方中藥顆粒劑"（申請?zhí)朇N200610025738. 9)，涉及通過流化床一步制粒或 濕法制粒制得的治療哮喘的復方中藥顆粒劑；廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院申請的"治療 哮喘噴霧劑"（申請?zhí)朇N200510035078. 8)，涉及含有植物中草藥有效成分的噴霧劑；凌永 玉、葛云慶申請的"支氣管哮喘防治貼"（申請?zhí)朇N200810200184. 0)，涉及一種預防及早期 根治支氣管哮喘病，對多種呼吸道疾病、眩暈癥治療的中藥貼劑。還有中藥與化學藥組合的 應用，如南開大學申請的"治療支氣管哮喘的組合物"（申請?zhí)朇N200610014889. 4)，涉及將 甘草酸、甘草次酸包括其可接受的鹽與β2腎上腺素受體激動劑類化合物的藥物組合，可 制成復方氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑和片劑，其中β 2腎上腺素受體激動劑包括沙丁胺醇、腎 上腺素、異丙腎上腺素或麻黃堿；孟慶云申請的"中西醫(yī)治療支氣管哮喘的藥物"（申請?zhí)?CN01104035. 1)，涉及一種中西醫(yī)治療支氣管哮喘的藥物，為中藥口服與穴位注射西藥結 合，所述西藥為核酪和斯奇康注射液。單純應用新一代β2激動劑治療的專利較少，包括： 日本埼玉第一制藥株式會社申請的"妥洛特羅貼劑"（申請?zhí)朇N200480040549. 8);奇斯藥 制品公司申請的"福莫特羅超細制劑"（申請?zhí)朇N03804976.7)，涉及一種用于通過吸入給 藥長效β 2激動劑的藥劑；錦州九泰藥業(yè)有限責任公司申請的"一種鹽酸川丁特羅氣霧劑" (申請?zhí)朇N200610047837. 7);成都圣諾科技發(fā)展有限公司申請的"鹽酸班布特羅口腔崩解 片及其制備方法"（申請?zhí)朇N200310111140. 8)等。
[0009]目前國內尚無單純應用鹽酸丙卡特羅的專利獲得授權，僅莫始平申請的"一種治 療慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘的藥物組合物"（申請?zhí)朇N200910058921. 2 )授權，涉及包 括丙卡特羅在內的支氣管擴張劑與糖皮質激素的組合。
[0010] 鹽酸丙卡特羅，化學名：5- (1-羥基-2-異丙氨基丁基）-8-羥基喹諾酮鹽酸鹽半 水合物，系一種選擇性較高的β 2受體激動藥，支氣管解痙作用強，微小劑量即可產生明顯 的支氣管擴張作用，且持續(xù)時間長，一次用藥可維持10-12小時；心血管系統(tǒng)副作用輕微。 此外，本品還有較強的抗過敏作用，可穩(wěn)定肥大細胞膜，抑制組胺等過敏物質的釋放，對于 過敏原誘發(fā)的支氣管哮喘也有較好的療效。主要用于支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、伴有支 氣管反應性增高的急性支氣管炎、慢性阻塞性肺部疾病等。
[0011]目前鹽酸丙卡特羅已上市的劑型有片劑、膠囊劑、口服液、氣霧劑。在各種劑型中， 片劑、膠囊劑起效較慢，服用不便；口服液不方便攜帶，且藥物穩(wěn)定性易受影響；氣霧劑雖 然起效較快，但劑量控制不夠準確。而顆粒劑具有攜帶方便，服藥順應性好，起效迅速，劑 量準確，質量穩(wěn)定等綜合優(yōu)勢，尤其適用于兒童、老人或有吞咽困難的患者。據估計，約有 50%的人對吞服片劑和膠囊有困難，影響了藥物治療的順應性。在兒科和老年醫(yī)藥學領域， 對能在水中溶解或懸浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固體制劑有很大的需求。
[0012] 同時，由于鹽酸丙卡特羅屬強效藥物，臨床常用劑量每次僅為10~50Pg，屬于極 微量制劑，普通制劑技術并不能保證藥物實現完全均勻分布，因而可能造成某些制劑中含 有較高劑量的藥物，而另一些制劑的含量很低或可能根本沒有。而劑量的準確性直接影響 到治療的有效性和安全性。對于需要立即緩解急性癥狀的哮喘病患者，藥物劑量過低將無 法發(fā)揮其藥理作用，錯過最佳治療時機；而對于肝腎功能較弱的兒童、老人和危重患者，過 高的劑量將導致較強的毒副反應，對患者造成傷害。經國家專利局光盤查詢檢索沒有發(fā)現 有鹽酸丙卡特羅顆粒藥。

【發(fā)明內容】

[0013] 本發(fā)明的目的是提供一種在哮喘急性發(fā)作或飲水不便的特殊情況下，可以直接 含服，入口中后能迅速溶解在唾液中的鹽酸丙卡特羅顆粒藥物及其制備工藝，本發(fā)明的 目的是這樣實現的：一種鹽酸丙卡特羅顆粒及其制備工藝，它是由原料鹽酸丙卡特羅與 輔料構成，其特征在于：將劑量〇· 001%-0· 01% (lOppm-lOOppm)的鹽酸丙卡特羅原料分 散于輔料中，所述的制劑輔料及百分比重量份數為甘露醇（0-95%)、山梨醇（0-95%)、乳糖 (0-95%)、果糖（0-5%)、海藻糖（1-10%)、麥芽糊精（4-25%)、微粉硅膠（0. 01-0. 1%)、黃原膠 (0.1-0. 5%)、聚乙二醇 400 (0-2%)、聚維酮 K30 (0-2%)。
[0014] 所述的原、輔料，加入6-10倍量水溶解，噴霧冷凍干燥，