苯烷基羧酸輸送劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2008年02月08日和發(fā)明名稱為"苯烷基羧酸輸送劑"的 2008800004481. 6號發(fā)明專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及苯烷基羧酸化合物和組合物，其利于活性劑的輸送。
【背景技術(shù)】
[0003] 用于輸送活性劑的傳統(tǒng)方法常常受到生物學(xué)屏障、化學(xué)屏障和物理屏障的嚴(yán)重限 制。通常，這些屏障是由輸送得以進(jìn)行的環(huán)境、輸送靶標(biāo)的環(huán)境和/或靶標(biāo)本身導(dǎo)致。生物 活性劑和化學(xué)活性劑特別易受這類屏障的影響。
[0004] 在向動(dòng)物輸送生物活性和化學(xué)活性的藥劑和治療劑時(shí)，屏障由身體產(chǎn)生。物理屏 障的實(shí)例是皮膚、脂雙層和各種器官膜，其對于某些活性劑具有相對的不滲透性，但在到達(dá) 靶標(biāo)（例如循環(huán)系統(tǒng)）之前活性劑必須穿過它們?；瘜W(xué)屏障包括，但不限于胃腸（GI)道中 的pH變化和降解酶。
[0005] 這些屏障在經(jīng)口輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)中特別重要。如果不是由于生物學(xué)屏障、化學(xué)屏 障和物理屏障的話，許多生物活性劑或化學(xué)活性劑的經(jīng)口輸送將是用于向動(dòng)物施用這些藥 劑的可選路徑。通常不適于口服的許多藥劑中的一些是生物活性肽或化學(xué)活性肽，例如降 鈣素和胰島素；多糖、特別是粘多糖，包括但不限于肝素；類肝素；抗生素；及其它有機(jī)物 質(zhì)。這些藥劑可能在胃腸道中受到酸水解、酶的作用等而迅速地失效或被破壞。此外，大分 子藥物的尺寸和結(jié)構(gòu)可能妨礙吸收。
[0006] 用于經(jīng)口施用易受影響的藥劑的早期方法依賴于輔劑（例如，間苯二酚和非離 子型表面活性劑，如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚）的共同施用，從而人為地提 高腸壁的滲透性，以及依賴于酶抑制劑（例如，胰腺的胰蛋白酶抑制劑、異氟磷（DFF)和抑 肽酶）的共同施用，以抑制酶促降解作用。脂質(zhì)體也已經(jīng)被描述為用于胰島素和肝素的藥 物輸送系統(tǒng)。然而，這類藥物輸送系統(tǒng)的廣譜應(yīng)用受到阻礙，原因在于：（1)所述系統(tǒng)需要 中毒量的輔劑或抑制劑；（2)得不到合適的低分子量荷載物一一即活性劑；(3)所述系統(tǒng)系 統(tǒng)表現(xiàn)出穩(wěn)定性不佳和儲(chǔ)存期不足；(4)所述系統(tǒng)難以制造；(5)所述系統(tǒng)未能保護(hù)活性劑 (荷載物）；(6)所述系統(tǒng)使活性劑不利地發(fā)生改變；或（7)所述系統(tǒng)不能使活性劑得到吸 收或促進(jìn)活性劑的吸收。
[0007] 類蛋白微球體已經(jīng)被用于輸送藥物。例如，參見美國專利第5, 401，516號、第 5, 443, 841號和第Re. 35, 862號。此外，某些修飾的氨基酸已經(jīng)被用于輸送藥物。例如， 參見美國專利第5, 629, 020號、第5, 643, 957號、第5, 766, 633號、第5, 776, 888號和第 5, 866, 536 號。
[0008] 最近，聚合物已經(jīng)通過連接基團(tuán)與修飾的氨基酸或其衍生物結(jié)合以提供聚合輸送 劑。修飾的聚合物可以是任何聚合物，但是優(yōu)選的聚合物包括，但不限于聚乙二醇（PEG)及 其衍生物。參見，例如國際專利公布第W0 00/40203號。
[0009] 然而，仍需要容易制備并且可以通過各種路徑輸送大范圍的活性劑的簡單、廉價(jià) 的輸送系統(tǒng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明提供苯烷基羧酸化合物和組合物，其利于活性劑（例如，生物活性劑）的輸 送。本發(fā)明的輸送劑化合物包括具有下式的那些化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0012] 其中
[0013] η 是 1-12，
[0014] 并且f-R5獨(dú)立地是氫、C「C6烷基、C 2_C4烯基、鹵素、C「C4烷氧基、羥基、C 6_(：14芳 氧基或Ci-Q鹵烷基（例如c i鹵烷基）。
[0015] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，η的范圍為1到9。例如，η可以是1-9、2-9、3-9、4-9、5-9、6-9、 7-9、8-9、1-8、2-8、3-8、4-8、5-8、6-8、7-8 U _7、2-7、3-7、4-7、5-7、6-7 U _6、2-6、3-6、4-6、 5-6、1-5、2-5、3-5、4-5、1-4、2-4、3-4、1-3、2-3 或 1-2〇
[0016] 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，R1至R5的至少一個(gè)是甲基、甲氧基、羥基或鹵素基團(tuán)（例如， C1 或 F)。
[0017] 也可以使用這些輸送劑化合物的混合物。
[0018] 本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明的輸送劑化合物和至少一種活 性劑（例如生物活性劑）。當(dāng)與活性劑一起施用時(shí)，與無輸送劑化合物的情況下施用活性劑 時(shí)相比，本申請的輸送劑提高了活性劑的生物利用度。
[0019] 還提供了包含本發(fā)明的藥物組合物的單位劑型。所述單位劑型可以是液體或固體 的形式，例如片劑、膠囊或顆粒，包括粉末或囊劑（sachet)。
[0020] 另一個(gè)實(shí)施方式是向動(dòng)物、尤其是需要活性劑的動(dòng)物施用所述活性劑的方法，其 通過向所述動(dòng)物施用包含至少一種本發(fā)明的輸送劑化合物和所述活性劑的藥物組合物而 進(jìn)行。優(yōu)選的施用途徑包括經(jīng)口途徑和結(jié)腸內(nèi)途徑，尤其是經(jīng)口途徑。
[0021] 本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式是通過向動(dòng)物施用本發(fā)明的藥物組合物而治療疾病或 在動(dòng)物（例如人）中實(shí)現(xiàn)期望的生理效應(yīng)的方法。
[0022] 本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式是通過混合至少一種本發(fā)明的輸送劑化合物和至少一 種活性劑而制備本發(fā)明的藥物組合物的方法。
[0023] 本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式是提高藥物組合物的生物利用度（例如，口服生物利用 度）的方法，所述藥物組合物包含活性劑（例如，生物活性劑），所述方法包括向所述藥物組 合物中添加本發(fā)明的輸送劑化合物。
[0024] 具體地，本發(fā)明涉及以下各項(xiàng)：
[0025] 1. 一種組合物，其包含：
[0026] ⑷至少一種生物活性劑；和
[0027] (B)至少一種由式I表示的輸送劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0029] 其中
[0030] η 是 1-12，
[0031] 并且札-馬獨(dú)立地是氫、C「C6烷基、C 2_C4烯基、鹵基、C「C4烷氧基、羥基、C 6_(：14芳 氧基或(；-(：6鹵烷基。
[0032] 2.第1項(xiàng)所述的組合物，其中所述輸送劑選自4-(4-甲氧基苯基）丁酸、5-(2-甲 氧基苯基）戊酸、5-(3-氟苯基）戊酸、5-(3-甲氧基苯基）戊酸、6-(3-氟苯基）己酸、 3_ (4-叔丁基苯基）丙酸、3-(4-正丁基苯基）丙酸、3-(4-正丙基苯基）丙酸、3-(4-正丙 氧基苯基）丙酸、3-(4-異丙氧基苯基）丙酸、3-(4-正丁氧基苯基）丙酸、3-(3-苯氧基苯 基）丙酸、3-(3-乙氧基苯基）丙酸、3-(3-異丙氧基苯基）丙酸、3-(3-正丁氧基苯基）丙 酸、3-(3-正丙氧基苯基）丙酸、3-(3-異丁氧基苯基）丙酸、3-(4-異丁氧基苯基）丙酸、 4-(4-乙基苯基）丁酸、4-(4-異丙基苯基）丁酸和5-(4-乙基苯基）戊酸，或者其藥學(xué)上 可接受的鹽。
[0033] 3.前述任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述輸送劑通過連接基團(tuán)連接至聚合 物，所述連接基團(tuán)選自-NHC(0)NH-、-C(0)NH-、-NHC(O)-、-00C-、-COO-、-NHC(O) 0-、-oc(o)nh-、-ch2nh-nhch2-、-ch2nhc (〇)〇-、-oc(o)nhch2-、-ch2nhcoch2o-、-0CH 2C(0) NHCH2-、-NHC (0) CH20-、-0CH2C (0) NH-、-NH-、-0-和碳-碳鍵。
[0034] 4.前述任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述生物活性劑是蛋白質(zhì)、多肽、肽、激素、多 糖、粘多糖、碳水化合物、脂質(zhì)或其組合。
[0035] 5.前述任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述生物活性劑選自：阿加曲班、BIBN-4096BS、 生長激素、人生長激素、重組人生長激素（rhGH)、牛生長激素、豬生長激素、生長激素釋放 激素、生長激素釋放因子、胰高血糖素、干擾素、α-干擾素、β-干擾素、γ-干擾素、白介 素-1、白介素_2、胰島素、豬胰島素、牛胰島素、人胰島素、人重組胰島素、胰島素樣生長因 子（IGF)、IGF-1、肝素、普通肝素、類肝素、皮膚素、軟骨素、低分子量肝素、極低分子量肝素、 超低分子量肝素、降鈣素、鮭魚降鈣素、鰻魚降鈣素、人降鈣素；促紅細(xì)胞生成素（ΕΡ0)、心 房鈉尿素、抗原、單克隆抗體、促生長素抑制素、蛋白酶抑制劑、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺 激素釋放激素、催產(chǎn)素、促黃體生成激素釋放激素、促卵泡激素、葡糖腦苷脂酶；血小板生成 素、非格司亭、前列腺素、環(huán)孢菌素、后葉加壓素、色甘酸鈉、色甘酸鈉、色甘酸二鈉、萬古霉 素、去鐵草酰胺（DFO)、甲狀旁腺素（PTH)、PTH的片段、胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)、抗微生 物劑、抗真菌劑、維生素；這些化合物的類似物、片段、模擬物或聚乙二醇（PEG)修飾的衍 生物；鎵或鎵鹽；胰高血糖素；扎那米韋、舒馬曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、夫羅曲 坦、依立曲坦、醋酸卡泊芬凈、CPHPC、siRNA及其任何組合。
[0036] 6.前述任一項(xiàng)所述的組合物，進(jìn)一步包含至少一種酶抑制劑。
[0037] 7.前述任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述生物活性劑選自胰島素、促黃體生成激素 釋放激素、肝素、重組人生長激素、胰高血糖素、醋酸卡泊芬凈、降鈣素、PTH、扎那米韋、促紅 細(xì)胞生成素、這些化合物的類似物、片段、模擬物或聚乙二醇（PEG)修飾的衍生物，以及它 們的任何組合。
[0038] 8.第7項(xiàng)所述的組合物，其中所述生物活性劑是胰島素。
[0039] 9.前述任一項(xiàng)所述的組合物，其中輸送劑與活性劑的重量比范圍為約1000:1至 1:10〇
[0040] 10.第9項(xiàng)所述的組合物，其中所述輸送劑與活性劑的重量比范圍為約800:1至約 10:1〇
[0041] 11.制備藥物組合物的方法，包括將至少一種第1-2項(xiàng)所述的輸送劑化合物與生 物活性劑混合。
[0042] 12.第11項(xiàng)所述的方法，其中所述生物活性劑是蛋白質(zhì)、多肽、肽、激素、多糖、粘 多糖、碳水化合物、脂質(zhì)或其任何組合。
[0043] 13.第12項(xiàng)所述的方法，其中所述生物活性劑選自：阿加曲班、BIBN-4096BS、生長 激素、人生長激素、重組人生長激素（rhGH)、牛生長激素、豬生長激素、生長激素釋放激素、 生長激素釋放因子、胰高血糖素、干擾素 、α -干擾素 、β -干擾素、γ-干擾素、白介素 -1、白 介素-2、胰島素、豬胰島素、牛胰島素、人胰島素、人重組胰島素、胰島素樣生長因子（IGF)、 IGF-1、肝素、普通肝素、類肝素、皮膚素、軟骨素、低分子量肝素、極低分子量肝素、超低分子 量肝素、降鈣素、鮭魚降鈣素、鰻魚降鈣素、人降鈣素；促紅細(xì)胞生成素（ΕΡ0)、心房鈉尿素、 抗原、單克隆抗體、促生長素抑制素、蛋白酶抑制劑、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素釋放激 素、催產(chǎn)素、促黃體生成激素釋放激素、促卵泡激素、葡糖腦苷脂酶；血小板生成素、非格司 亭、前列腺素、環(huán)孢菌素、后葉加壓素、色甘酸鈉、色甘酸鈉、色甘酸二鈉、萬古霉素、去鐵草 酰胺（DF0)、甲狀旁腺素（PTH)、PTH的片段、胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)、抗微生物劑、抗真 菌劑、維生素；這些化合物的類似物、片段、模擬物或聚乙二醇（PEG)修飾的衍生物；鎵或 鎵鹽；胰高血糖素；扎那米韋、舒馬曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、夫羅曲坦、依立曲 坦、醋酸卡泊芬凈、CPHPC、siRNA及其任何組合。
[0044] 14. 一種單位劑型，其包含：
[0045] ㈧第1-2項(xiàng)所述的輸送劑；和
[0046] (B)生物活性劑；和
[0047] (C) (a)賦形劑，
[0048] (b)稀釋劑，
[0049] (c)崩解劑，
[0050] (d)潤滑劑，
[0051] (e)增塑劑，
[0052] (f)著色劑，
[0053] (g)酶抑制劑，
[0054] (h)給藥載體，或
[0055] ⑴其任何組合。
[0056] 15.第14項(xiàng)所述的單位劑型，其中所述生物活性劑包括至少一種蛋白質(zhì)、多肽、 肽、激素、多糖、粘多糖、碳水化合物或脂質(zhì)。
[0057] 16.第15項(xiàng)所述的單位劑型，其中所述生物活性劑選自：阿加曲班、BIBN-4096BS、 生長激素、人生長激素（hGH)、重組人生長激素（rhGH)、牛生長激素、豬生長激素、生長激素 釋放激素、生長激素釋放因子、干擾素、胰高血糖素 、α -干擾素 、β -干擾素 、γ -干擾素、白 介素-1、白介素-2、胰島素、豬胰島素、牛胰島素、人胰島素、人重組胰島素、胰島素樣生長 因子、胰島素樣生長因子-1、肝素、普通肝素、類肝素、皮膚素、軟骨素、低分子量肝素、極低 分子量肝素、超低分子量肝素、降鈣素、鮭魚降鈣素、鰻魚降鈣素、人降鈣素；促紅細(xì)胞生成 素、心房鈉尿素、抗原、單克隆抗體、促生長素抑制素、蛋白酶抑制劑、促腎上腺皮質(zhì)激素、促 性腺激素釋放激素、催產(chǎn)素、促黃體生成激素釋放激素、促卵泡激素、葡糖腦苷脂酶；血小板 生成素、非格司亭、前列腺素、環(huán)孢菌素、后葉加壓素、色甘酸鈉、色甘酸鈉、色甘酸二鈉、萬 古霉素、去鐵草酰胺、甲狀旁腺素、ΡΤΗ的片段、胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)、抗微生物劑、抗 真菌劑、維生素；這些化合物的類似物、片段、模擬物或聚乙二醇修飾的衍生物；鎵或鎵鹽； 胰高血糖素、扎那米韋、舒馬曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、夫羅曲坦、依立曲坦、醋 酸卡泊芬凈、CPHPC、siRNA及其任何組合。
[0058] 17.第16項(xiàng)所述的單位劑型，其中所述生物活性劑選自胰島素、促黃體生成激素 釋放激素、肝素、重組人生長激素、胰高血糖素、醋酸卡泊芬凈、降鈣素、甲狀旁腺素、扎那米 韋、促紅細(xì)胞生成素或其組合。
[0059] 18.第17項(xiàng)所述的單位劑型，其中所述生物活性劑是胰島素。
[0060] 19.第17項(xiàng)所述的單位劑型，其中所述生物活性劑是胰高血糖素。
[0061] 20.第14-19中任一項(xiàng)所述的單位劑型，其中所述單位劑型包含給藥載體，所述給 藥載體包括片劑、膠囊、粉末或液體。
[0062] 21.第20項(xiàng)所述的單位劑型，其中所述給藥載體是選自水、1，2-丙二醇、乙醇和其 任何組合的液體。
[0063] 22.將生物活性劑施用給需要所述生物活性劑的動(dòng)物的方法，所述方法包括向所 述動(dòng)物經(jīng)口施用第1-10任一項(xiàng)所述的組合物。
[0064] 23.將生物活性劑施用給需要所述生物活性劑的動(dòng)物的方法，所述方法包括向所 述動(dòng)物經(jīng)口施用第14-21任一項(xiàng)所述的單位劑型。
[0065] 24.將生物活性劑施用給需要所述生物活性劑的動(dòng)物的方法，所述方法包括采用 以下方式向所述動(dòng)物施用第1-10任一項(xiàng)所述的組合物：鼻內(nèi)施用、舌下施用、十二指腸內(nèi) 施用、皮下施用、口腔施用、結(jié)腸內(nèi)施用、直腸施用