用于高水溶性藥物的控釋的包衣的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請根據(jù)35U.S.C. § 119(e)要求于2013年4月25日提交的美國專利申請?zhí)?61/815910 且名稱為 "RELEASE COATINGS FOR HIGHLY WATER SOLUBLE DRUGS"（代理人案 號470. 00060160)的權(quán)益，其全部內(nèi)容結(jié)合于此。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明構(gòu)思總體上涉及從多層包衣釋放高水溶性藥物。本發(fā)明還涉及生產(chǎn)和使用 這些多層藥物釋放包衣的方法。
【背景技術(shù)】
[0004] -般而言，藥物遞送領(lǐng)域可以被描述為包括在體內(nèi)輸送藥物化合物的方法、制劑、 技術(shù)和系統(tǒng)，以實現(xiàn)一種或多種期望的治療效果。藥物遞送技術(shù)可涉及在體內(nèi)全身給藥和/ 或位點特異性遞送一種或多種藥物。為了實現(xiàn)期望的治療效果，全身和位點特異性方法通 ?？紤]藥物存在的量和持續(xù)時間。
[0005] 藥物遞送可以涉及藥物從醫(yī)用制品的表面釋放，例如藥物從在醫(yī)用制品的表面上 提供的包衣釋放。在這些方面中，藥物遞送技術(shù)可以考慮調(diào)節(jié)藥物從這類包衣的釋放曲線 以實現(xiàn)該藥物的所需劑量。遞送親水性藥物可能面臨挑戰(zhàn)。含有親水性或親脂性藥物的 包衣的藥物洗脫速率在最初當制品接觸體液或血液時通常非?？?。這就是所謂的"突釋效 應"。包括位于含藥物層上方的面層的多層包衣已被用于控制藥物的釋放。然而，包衣中的 小缺陷，包括破裂、擦傷和切口或甚至通過面層的水吸收，可導致親水性藥物的快速突釋。 因此，難以設(shè)計出穩(wěn)定地截留或包住水溶性藥物并允許水溶性藥物在數(shù)天或數(shù)周的時間內(nèi) 控釋的包衣。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] -般而言，本發(fā)明涉及包含多個包衣層的包衣。本發(fā)明的多層包衣包括允許水溶 性藥物的控釋的包封層。該包封層的獨特之處在于它用柔性層包住水溶性或親水性藥物并 且與水溶性藥物層良好地親密接觸。因此，包封層與水溶性藥物相適應并且可以控制藥物 的釋放。有利的是，包衣中的大切口或裂縫不會導致水溶性藥物滲漏或迸發(fā)出來；相反，包 封層繼續(xù)提供藥物的調(diào)節(jié)釋放。
[0007] 在一個實施例中，藥物洗脫制品可以包括：基底、設(shè)置在基底上的底漆層、設(shè)置在 底漆層上的含高水溶性藥物的親水性藥物層以及設(shè)置在親水性藥物層上的疏水性包封層。 底漆可包括聚合物、從聚合物懸垂的一個或多個潛在反應性基團以及一個或多個非共價連 接基團，選擇非共價連接基團以與基底相互作用。在一些實現(xiàn)方式中，疏水性包封層可以包 括底漆層的聚合物。
[0008] 在另一個實施例中，且如圖1所示，本發(fā)明的藥物洗脫制品（10)可以包括：基底 (4)、設(shè)置在基底上的底漆層（3)、設(shè)置在底漆層上的親水性或水溶性藥物層（2)和設(shè)置在 親水性或水溶性藥物層上的疏水性或烷溶性包封層（1)。
[0009] 在其他實施例中，藥物洗脫制品可以包括：基底、設(shè)置在基底上的含高水溶性藥物 的水溶性藥物層以及設(shè)置在親水性藥物層上的(： 5_(：12烷溶性包封層。
[0010] 在又一個實施例中，且如圖2所示，本發(fā)明的藥物洗脫制品（20)可以包括：基底 (4)、設(shè)置在基底上的親水性或水溶性藥物層（2)和設(shè)置在親水性或水溶性藥物層上的疏 水性或烷溶性包封層（1)。
[0011] 還預期制備和使用包封層的方法和包括包封層的制品。因此，另一實施例包括一 種方法，該方法包括：在基底上設(shè)置底漆層，固化底漆層，在底漆層上涂覆高水溶性藥物的 水溶液以形成高水溶性藥物層，和在高水溶性藥物層上涂覆包封聚合物的非水溶液以形成 包封層。
[0012] 本發(fā)明的上述概要并不旨在描述本發(fā)明的每個公開的實施例或每種實現(xiàn)方式。下 面的描述更具體地例示了示例性實施例。在整個申請的幾個地方，通過列舉實例來提供指 導，這些實例可以以各種組合使用。在每一種情況下，所列舉的列表僅作為代表性組，并且 不應被解釋為是排他性的列表。
【附圖說明】
[0013] 可以結(jié)合附圖考慮本發(fā)明的各種實施例的詳細說明來更全面地理解本發(fā)明，其 中：
[0014] 圖1是不例性藥物洗脫制品的不意圖；
[0015] 圖2是另一不例性藥物洗脫制品的不意圖；
[0016] 圖3是設(shè)置在硅橡膠制品上的底漆層的俯視圖的SEM照片；
[0017] 圖4是設(shè)置在硅橡膠制品上的底漆上的硝酸銀層的俯視圖的SM照片；和
[0018] 圖5A是設(shè)置在硅橡膠制品上的底漆上的硝酸銀層上的包封層的俯視圖的SEM照 片；和圖5B是設(shè)置在硅橡膠制品上的底漆上的硝酸銀層上的包封層的截面圖的SEM照片。
[0019] 這些圖不必按比例繪制。圖中所用的相同的數(shù)字指代相同的組件。然而應當理解， 給定圖中指代組件所用的數(shù)字并不旨在限制標有相同數(shù)字的另一圖中的組件。
【具體實施方式】
[0020] 在一般意義上，本發(fā)明涉及允許水溶性藥物的控釋的多層包衣。特別難以設(shè)計出 穩(wěn)定地截留或包住水溶性藥物并且還允許水溶性藥物的控釋的包衣。如本文所述的本發(fā)明 的多層包衣允許水溶性藥物的控釋，多層包衣包括"包封層"。該包封層的獨特之處在于它 用柔性層包住水溶性或親水性藥物并與水溶性藥物層良好地親密接觸。此外，當施加到醫(yī) 用制品時該包封層也與該制品相適應并且當適用隧穿和插入技術(shù)時與放置裝置有利地相 互作用。因此，該包封層與水溶性藥物相適應并且可以通過厚度、制劑或兩者控制藥物在至 少1-2天至數(shù)周或數(shù)月的釋放。
[0021] 有利的是，包衣的大裂縫、切口或缺口不會導致水溶性藥物滲漏或迸發(fā)出來；相 反，包封層繼續(xù)提供藥物的控釋。在許多實施例中，多層包衣是柔性的，并且不干擾整體材 料性質(zhì)，諸如醫(yī)用制品的伸長率、柔韌性或扭轉(zhuǎn)。本發(fā)明還包括制備該包衣的方法、使用該 包衣的方法以及包含該包衣的制品。然而本發(fā)明并非局限于此，對本發(fā)明的各個方面的認 識將通過下面提供的實施例的討論而獲得。
[0022] 本文使用的所有科學和技術(shù)術(shù)語具有本領(lǐng)域通常使用的含義，除非另有規(guī)定。本 文所提供的定義是為了便于理解本文頻繁使用的某些術(shù)語，并不意味著限制本發(fā)明的范 圍。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明的構(gòu)思，預期多層包衣可以提供包含在多層包衣內(nèi)的親水性藥物的控 釋。因而本發(fā)明的包衣由兩個或多個包衣層構(gòu)成；即，至少一個親水性藥物層和一個疏水性 包封層。任選地，可包括底漆層。為了制備多層包衣，制備包括所需試劑（例如，親水性藥 物、包封聚合物以及任選的底漆聚合物）的包衣組合物（例如，溶液）。然后將包衣組合物 施加到基底上，形成包衣層。本文所用的詞語"層"指的是用于基底的預期用途（諸如全部 或一部分）的足夠尺寸（諸如厚度和覆蓋面積）的包衣。層是設(shè)置在表面上的一定量的獨 特的包衣組合物。每種獨特的包衣組合物可施加到一個或多個應用中的基底或?qū)?，以實現(xiàn) 該基底或?qū)由系陌陆M合物的所需量。
[0024] 如本文所使用的，例如，當元件、組件或?qū)永绫幻枋鰹樵诹硪辉⒒谆驅(qū)?"上"或"設(shè)置在其上"時，它可以直接位于特定元件、基底或?qū)由?，或介入元件、基底或?qū)涌?以位于特定元件、基底或?qū)由?。例如，當元件、基底或?qū)永绫环Q作"直接在"另一元件、基 底或?qū)由蠒r，不存在介入元件、基底或?qū)印?br>[0025] 術(shù)語"疏水"是指"極微溶"、"幾乎不溶"或"不溶"于水的任何分子或溶質(zhì)。極微 溶意指例如需要約1000到10, 〇〇〇份溶劑來溶解1份溶質(zhì)。幾乎不溶意指例如需要超過 10, 000份溶劑來溶解1份溶質(zhì)。不溶是指溶質(zhì)不能溶于水。
[0026] 術(shù)語"親水"是指至少"微溶"于水的溶質(zhì)。微溶是指例如需要約100至1000份 溶劑來溶解1份溶質(zhì)。親水也可以指至少"微溶"、至少"可溶"、至少"易溶"或者至少"極 易溶"于水的溶質(zhì)。微溶是指例如需要約30至100份溶劑來溶解1份溶質(zhì)?？扇苁侵咐?需要約10至30份溶劑來溶解1份溶質(zhì)。易溶意指例如需要約1至10份溶劑來溶解1份 溶質(zhì)。極易溶（在此也稱為"高度可溶"）是指需要小于1份溶劑來溶解1份溶質(zhì)。
[0027] 術(shù)語"水溶液"是指含有溶解于水的親水性溶質(zhì)的任何溶液。術(shù)語"非水溶液"是 指含有溶解于水以外的溶劑的疏水性溶質(zhì)的任何溶液。
[0028] 本發(fā)明的一個目的是使藥物能夠從制品可控洗脫。為實現(xiàn)此目的，本發(fā)明描述了 多層包衣，其包括允許藥物從包衣控釋的包封層。如本文所使用的，"控釋"是指藥物以期 望的劑量（包括劑量速率和總劑量）和治療持續(xù)時間釋放入患者體內(nèi)。例如，可以選擇多 層包衣（包括包衣的各組分的量和比例）的具體制劑來實現(xiàn)藥物的期望釋放曲線。釋放曲 線可包括每單位時間從包衣釋放的藥物的量。一般而言，藥物的體內(nèi)釋放動力學被認為包 括短期（"突發(fā)"）釋放組分和較長期釋放組分。如本文所用，藥物釋放的調(diào)節(jié)（加速或減 速）可包括這些釋放動力學組分的一種或兩種。
[0029] 因此，根據(jù)本發(fā)明的構(gòu)思，以滿足特定治療應用的方式控制藥物洗脫動力學。如本 文所述，藥物的"洗脫"包括涉及萃取的釋放或通過材料與體液的接觸而釋放藥物的任何過 程。本發(fā)明構(gòu)思提供了一種或多種藥物的可控洗脫，以提供期望的藥物洗脫速率曲線。
[0030] 在一個實施例中，如圖1所示，本發(fā)明的藥物洗脫制品（10)可以包括：基底（4)、 設(shè)置在基底上的底漆層（3)、設(shè)置在底漆層上的親水性或水溶性藥物層（2)和設(shè)置在親水 性或水溶性藥物層上的疏水性或烷溶性包封層（1)。在許多實施例中，親水性或水溶性藥物 層（2)基本上不含粘合劑材料。
[0031] 將親水性藥物涂覆到醫(yī)用制品上而不使用粘合劑材料以控制親水性藥物從醫(yī)用 制品表面的釋放的能力是本發(fā)明構(gòu)思的一個獨特方面，其提供了優(yōu)于常規(guī)技術(shù)的優(yōu)點。
[0032] 如常規(guī)技術(shù)中所用的，粘合劑材料可包括與藥物結(jié)合（例如，與藥物混合或以其 他方式與藥物配制）以增強藥物在包衣層或基質(zhì)內(nèi)的滯留。更具體地，粘合劑材料可與藥 物混合，以配制作為包衣層沉積在表面上的獨特的包衣組合物。粘合劑材料可包括被選擇 以增強藥物在包衣或基質(zhì)內(nèi)滯留的一種或多種聚合物。例如，包含聚合物基質(zhì)的粘合劑材 料可與藥物結(jié)合以提供沉積在表面上的粘合劑/藥物包衣組合物。在粘合劑/藥物包衣層 內(nèi)，粘合劑可以將藥物截留在基質(zhì)內(nèi)，從而將藥物保持在基質(zhì)內(nèi)和基底表面上。這種滯留可 以包括物理滯留（例如，截留）和/或化學滯留（例如，通過藥物和聚合物基質(zhì)之間的化學 相互作用）?？梢酝ㄟ^這種相互作用保留藥物的聚合物基質(zhì)的實例包括：生物可降解聚合 物（例如，當它們降解或侵蝕時可釋放藥物）、溶脹性聚合物（溶脹即可釋放藥物）、包含可 水解鏈的聚合物（一旦水解即釋放藥物）等。因此，甚至包括藥物的常規(guī)多層包衣將提供 由聚合物與藥物結(jié)合而構(gòu)成的聚合物包衣層（例如，可以將藥物分散或以其他方式與聚合 物混合，或者甚至偶聯(lián)至聚合物組分）。
[0033]與利用粘合劑材料保留藥物的常規(guī)技術(shù)相反，本發(fā)明的構(gòu)思不要求粘合劑材料。 根據(jù)本發(fā)明的構(gòu)思，親水性或水溶性藥物層用作藥物的儲層用于從多層包衣洗脫。使用 基本上不含粘合劑材料的水溶性藥物層的能力可提供意想不到的特征。如本文所預期， 如果層中有不顯著量的粘合劑材料，基于水溶性藥物層的總重量，例如小于5wt%，或小于 4wt%，或小于3wt%，或小于2wt%，或小于1 %的粘合劑材料，則水溶性藥物層基本上不含 粘合劑材料。換句話說，在許多方面，藥物層主要或完全由親水性藥物構(gòu)成。例如，水溶性 藥物層可含有約95wt%或更高、或96wt%或更高、或97wt%或更高、或98wt%或更高、或 99wt%或更高的量的藥物。
[0034] 包括處于這些高水平的藥物的能力可以提供重要的益處，例如，可以最大化給藥 含藥物包衣后提供給患者的親水性藥物的量。此外，本發(fā)明的構(gòu)思可以簡化藥物釋放包 衣的配制，因為親水性藥物不與粘合劑材料混合（并且因此不需要擔心藥物和粘合劑材