熱至Tg內(nèi)或以上引起聚合物材料分子取向的顯著改變，從 而引起當(dāng)支架被塑性形變至其展開直徑時(shí)損失強(qiáng)度，因此避免使用這樣的溫度范圍。
[0046] 應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，先前本領(lǐng)域提出了用于將支架保持在遞送球囊上的方法。在一個(gè) 實(shí)例中，在遠(yuǎn)低于聚合物Tg的溫度下將支架卷曲至遞送球囊。然后，通過熱將設(shè)置在球囊 末端之間的支架與球囊末端分離。然后將球囊末端加熱至約185° F，以使球囊材料的直徑 在其末端膨脹。膨脹的球囊末端形成與支架末端鄰接的卷邊，以阻止支架從球囊上移動(dòng)。在 一個(gè)實(shí)例中，對(duì)于卷曲至聚酰胺-聚醚嵌段共聚物（PEBAX)球囊的聚（L-丙交酯）（PLLA) 支架，這種方法提供了約〇.351b.的保持力。
[0047] 如以下更全面解釋的，出乎意料地發(fā)現(xiàn)，與在較低溫度（例如室溫）下卷曲至球囊 的相同支架相比，在支架被卷曲至球囊時(shí)加熱至剛剛低于聚合物Tg的溫度，支架結(jié)構(gòu)中互 相連接的聚合物鏈之間有一定程度的有益運(yùn)動(dòng)。例如，對(duì)于約48°C至54°C、48°C -50°C或 48°C的受控溫度，發(fā)現(xiàn)了卷曲至球囊的PLLA支架表現(xiàn)出支架在球囊上保持力的明顯改善， 同時(shí)對(duì)于展開的支架沒有不可接受的副作用，例如過多破裂、或空洞形成、斷裂和/或材料 中影響其展開徑向屈服強(qiáng)度和剛度品質(zhì)的記憶缺失。
[0048] 制造用于使用球囊遞送至的身體部位的支架中遇到的一個(gè)問題是支架安全卷曲 至球囊使得在支架與球囊之間建立充足保持力的能力。使支架卷曲至球囊的"保持力"指 通過血管沿運(yùn)輸方向施加于支架的、支架-球囊在支架從球囊移動(dòng)之前能夠抵抗得住的最 大力。球囊上支架的保持力由卷曲方法設(shè)置，借此支架被塑性形變到球囊表面上，以形成抵 抗支架從支架移動(dòng)的匹配。影響支架在球囊上保持的因素有許多。它們包括球囊與支架之 間表面與表面的接觸程度、球囊與支架表面的摩擦系數(shù)、和支架支柱之間球囊材料的突出 或延伸程度。對(duì)于金屬支架，有很多種已知用于通過修改一種或更多種上述特性來改善支 架在球囊上保持力的方法；但是，許多都不適合于聚合物支架或者用處有限，這是因?yàn)槿缜?所述聚合物支架與金屬支架的機(jī)械特征之間的差異。這些差異中最值得注意的是相對(duì)于金 屬支架，適用于球囊膨脹式支架制造的聚合物材料的脆性。盡管金屬支架可以發(fā)生足夠的 形變以得到期望保持力，但是相比之下，聚合物支架在避免破裂或斷裂相關(guān)問題的同時(shí)可 得到形變的范圍相當(dāng)有限。
[0049] 對(duì)于聚合物支架，其基質(zhì)材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg)必須高于生理溫度（37°C )， 以在植入后維持徑向強(qiáng)度。由PLLA形成的支架的Tg為約55-60°C。當(dāng)在約25°C下將PLLA 支架卷曲至球囊時(shí)，自由的聚合物鏈移動(dòng)幾乎不發(fā)生。因此，PLLA很脆，易于形成破裂。此 外，在此溫度（遠(yuǎn)低于Tg)下，因?yàn)椴牧系挠洃?，所以支架易于向其管的初始直徑回彈或?fù) 原一定的程度。除此之外，當(dāng)支架在卷曲期間形變時(shí)，聚合物基質(zhì)中誘導(dǎo)的應(yīng)變將使支架在 卷曲力除去后擴(kuò)大一定程度，這是因?yàn)楫?dāng)支架被卷曲至球囊時(shí)有一些比例的彈性形變，這 使得支架在卷曲力減小時(shí)向其原始直徑復(fù)原。因?yàn)橹Ъ芘c球囊之間的接觸程度減小了，所 以可以說這種彈性回彈的程度限制了支架在球囊上的保持量。換言之，因?yàn)橹Ъ苤幸欢ū?例的彈性回彈，當(dāng)彈性回彈至更大直徑時(shí)，施加卷曲力時(shí)支架向球囊傳遞的法向力（其與 保持力的大小成正比）在移走卷曲機(jī)后降低。
[0050] -種解決方案是提高保持力超出最終卷曲直徑保持力。但是，當(dāng)卷曲至小于初始 直徑約2. 5倍的直徑以提高保持力時(shí)，必須考慮支架中破裂形成的情況增加。當(dāng)通過球囊 完全展開時(shí)，這些破裂可使支架不能正常發(fā)揮作用。徑向剛度和強(qiáng)度可顯著損失，從而導(dǎo)致 斷裂。因此，在試圖將支架從初始直徑（優(yōu)選接近于展開直徑）充分卷曲成指定的最終卷 曲直徑以提高保持力時(shí)，避免破裂或強(qiáng)度損失是持續(xù)關(guān)注的問題。
[0051] 聚合物材料的抗斷裂性（特別地當(dāng)在遠(yuǎn)低于Tg的溫度下形變時(shí)）取決于材料形 變的速率。但是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，僅僅通過降低支架卷曲至球囊上的速率并沒有發(fā)現(xiàn)上述支 架保持/破裂問題的解決方案。在支架保持中產(chǎn)生明顯改善并且無強(qiáng)度損失的速率對(duì)于支 架生產(chǎn)并不可行。
[0052] 在尋找支架保持問題的解決方案中，最初不清楚的是，是否可通過以下來改善支 架保持，而不對(duì)支架造成不利損壞：增加或改變卷曲期間的球囊壓力；在不同卷曲機(jī)直徑 下開始包括不同速率、中間和最終固定次數(shù)的支架卷曲階段，例如預(yù)卷曲步驟；或者提高支 架被卷曲時(shí)的溫度；或者這些因素的組合。進(jìn)行了初步研究以確定修改支架卷曲過程中這 些因素的一種或更多種是否可改善支架保持。因此，最初研究了包括溫度、固定時(shí)間、球囊 壓力、壓力順序、壓力初始大小和卷曲速度的因素并收集結(jié)果，然后在多因素統(tǒng)計(jì)方法下研 究，以鑒定改變支架在球囊上保持的關(guān)鍵因素。對(duì)于這個(gè)初步研究，使用可變光闌卷曲機(jī) (iris crimper)來卷曲支架。通過加熱卷曲機(jī)夾爪來加熱支架，但是支架也可以通過用于 膨脹球囊的強(qiáng)制熱空氣或者加熱流體進(jìn)行加熱。
[0053] 根據(jù)這個(gè)多因素研究提出了假說，小心選擇的溫度范圍可改善結(jié)果，這有些出乎 意料。先前人們相信卷曲期間加熱支架沒有或者幾乎沒有益處，這是因?yàn)樯邷囟瓤烧T導(dǎo) 分子運(yùn)動(dòng)，從而破壞給予支架其展開強(qiáng)度特性所需的鏈對(duì)準(zhǔn)，或者溫度太低而不足以影響 支架或球囊。
[0054] 進(jìn)行了更集中的研究以鑒定可在支架保持力中產(chǎn)生顯著差異而不對(duì)展開或卷曲 的支架造成不利影響的溫度范圍。下表1和2提供了聚合物支架-球囊保持力作為卷曲 過程中支架溫度之函數(shù)的統(tǒng)計(jì)。卷曲過程與圖1中所述過程相似。進(jìn)行了兩個(gè)研究，分別 是一個(gè)的支架溫度為37-48°C，而另一個(gè)的支架溫度為48-80°C。兩個(gè)測(cè)試均評(píng)價(jià)了具有 US2010/0004735中所述模式并卷曲至PEBAX球囊的PLLA支架的保持力。更具體地，第一 研究包括在37°C、42. 5°C和48°C的每個(gè)溫度下進(jìn)行數(shù)次試驗(yàn)，第二研究包括在48°C、55°C、 65°C和80°C的每個(gè)溫度下進(jìn)行數(shù)次試驗(yàn)。
[0055] 表1和表2示出具有US2010/0004735中所述模式并卷曲至PEBAX球囊的PLLA支 架的保持力（使用標(biāo)準(zhǔn)拉拔試驗(yàn)程序得到）的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。"次數(shù)"指相應(yīng)支架溫度下 進(jìn)行的試驗(yàn)次數(shù)。
[0056] 表1
[0057]
[0060] 對(duì)于40°C至55°C的卷曲溫度，修改支架的壓力和固定時(shí)間改善了支架保持。但 是，在這個(gè)范圍之外修改這些因素幾乎沒有產(chǎn)生變化。具體地，對(duì)于卷曲的40°C至55°C的 范圍，可以如下提高保持：通過增加球囊壓力以使球裳直徑增加至預(yù)卷曲支架直徑，然后將 支架在球囊上卷曲至最終卷曲直徑，同時(shí)釋放壓力。此外，可以將支架卷曲至中間直徑，然 后使球囊縮小后再膨脹，之后將支架卷曲至最終卷曲直徑。
[0061] 對(duì)于PLLA進(jìn)行了以上研究。如果將不同材料的Tg考慮在內(nèi)并且推測(cè)過程和支架 模式的其它特征，那么對(duì)于PLGA有相似結(jié)果。對(duì)于％ GA為約5%的PLGA，用于卷曲的溫度 范圍可在約46至53°C之間。對(duì)于％ GA為約15 %的PLGA，用于卷曲的溫度范圍可在約43 至50°C之間。
[0062] 基于上述結(jié)果，得到以下結(jié)論。當(dāng)在加熱至遠(yuǎn)低于支架聚合物Tg范圍的同時(shí)支架 被卷曲至球囊時(shí)，聚合物鏈重新對(duì)準(zhǔn)發(fā)生的趨勢(shì)較大，從而導(dǎo)致了當(dāng)支架稍后展開時(shí)的強(qiáng) 度損失。在后續(xù)測(cè)試中觀察到不可接受的破裂形成（破裂的數(shù)量或程度）、空洞或完全斷 裂。應(yīng)注意，可接受的支架具有破裂。引起支架報(bào)廢的破裂形成程度是以當(dāng)完全展開時(shí)支 架上進(jìn)行的測(cè)試為基礎(chǔ)，例如，加速老化、疲勞、循環(huán)負(fù)荷和靜載測(cè)試并且包括支架的目視 檢查。
[0063] 因此，應(yīng)注意，可允許并且事實(shí)上期望某程度的破裂或空洞形成。因此，通常不能 僅通過檢查或計(jì)數(shù)破裂或空洞的數(shù)量來驗(yàn)證卷曲過程。需要測(cè)試來以合理的置信度建立支 架中這些位置處缺陷的位置和性質(zhì)與其正常發(fā)揮作用的能力之間的關(guān)系。需要機(jī)械測(cè)試來 評(píng)估展開的聚合物支架中結(jié)構(gòu)完整性程度。然后，基于統(tǒng)計(jì)，可以就區(qū)分可接受與不可接受 支架的類型、破裂/空洞的數(shù)量和/或位置作出決定。盡管存在一個(gè)或更多個(gè)破裂和/或 空洞，也可認(rèn)為支架能夠通過其卷曲至的球囊在身體管腔內(nèi)塑性膨脹。正因如此，盡管存在 一個(gè)或更多個(gè)破裂/空洞，也認(rèn)為支架能夠向身體管腔提供治療益處，包括徑向支撐管腔。
[0064] 如果將卷曲溫度升高至相對(duì)于聚合物Tg太高，則基質(zhì)材料在初始管直徑的記憶 將移除，或者隨著支架形變重新形成。因此，當(dāng)支架稍后在生理?xiàng)l件（例如體溫）下膨脹 時(shí)，其變得更易于形成破裂，因?yàn)槠湓隗w溫下的易碎特性并且缺乏其初始直徑的鏈對(duì)準(zhǔn)。通 常，當(dāng)卷曲至球囊時(shí)的保持力和支架完整性在較高溫度下改善，但是，如果將溫度升高至相 對(duì)于Tg太高，那么當(dāng)在稍后展開時(shí)支架失去其結(jié)構(gòu)完整性。另一方面，當(dāng)將支架加熱至低 于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度約15°C的溫度，或根本不加熱時(shí)，支架保持沒有明顯改善。并且如果在這 些溫度下提高卷曲力以改善支架保持，隨著卷曲和展開支架中出現(xiàn)破裂，發(fā)生強(qiáng)度損失。因 此得出結(jié)論，對(duì)于低于1；約15°C的溫度，支架表現(xiàn)出與生理?xiàng)l件下其表現(xiàn)出的或多或少相 同程度的斷裂韌性。
[0065] 出乎意料地，當(dāng)將溫度范圍升高至低于Tg約15°C且最高為約Tg的范圍內(nèi)時(shí)，支架 保持力有明顯且持續(xù)的改善，并且對(duì)于膨脹支架的結(jié)構(gòu)完整性沒有不可接受的損失。相信 當(dāng)在略低于其Tg的溫度（例如低于Tg 5°C至15°C )下卷曲聚合物支架時(shí)，基質(zhì)材料中有 非常短的鏈能夠自由運(yùn)動(dòng)，以輔助支架形變而不超過材料應(yīng)力極限。同時(shí)，基質(zhì)的較長(zhǎng)鏈基 本維持其對(duì)準(zhǔn)，并因此在初始管膨脹時(shí)保持完整而不損失其取向設(shè)置。如此，支架可以被卷 曲至用于良好支架保持的直徑，同時(shí)大多數(shù)聚合物鏈的取向相同以確保最終產(chǎn)品的期望強(qiáng) 度和斷裂韌性，即當(dāng)支架展開以支撐血管時(shí)。
[0066] 也可從球囊-支架相互作用方面解釋支架保持的改善。如上文所指出的，當(dāng)將溫 度升高至Tg的范圍內(nèi)時(shí)，支架保持能力改善。當(dāng)溫度低于Tg約15°C時(shí)，沒有改善（兩種情 況中使用相同卷曲力）。在前一種情況中，相信隨著溫度升高，由升高溫度引起的支架與球 囊之間的結(jié)合或接觸更大。隨著支架和球囊材料溫度增加，材料變得順應(yīng)性更高，導(dǎo)致在兩 表面之間的粘合更強(qiáng)、或者表面與表面的接觸更高。因此，保持力增加。對(duì)于測(cè)試，使用了 PEBAX球囊。
[0067] 盡管測(cè)試數(shù)據(jù)中看到的趨勢(shì)在