一種組合物及其在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域,具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 鼻炎為臨床常見病和多發(fā)病,鼻炎的發(fā)生主要與過敏反應(yīng)有關(guān),屬于免疫性炎癥 的范疇。目前,治療鼻炎主要采用特非那丁等抗組胺藥物或曲尼司特、酮替芬等抗過敏藥 物,這些藥物對(duì)鼻炎的慢性化和反復(fù)發(fā)作療效較差或無效。因此,成分明確、質(zhì)量可控且安 全高效的小分子化合物在研制鼻炎治療藥物方面,具有潛在的價(jià)值。
[0003] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物,從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價(jià)值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個(gè)2011年發(fā)表(Ayumi Ohsaki et al.,2011. Salviskinone A, a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii. Tetrahedron Letters 52(2011) 1375 - 1377)的化合物,我們對(duì)化合物I進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾, 獲得了兩個(gè)新的衍生物即化合物III和化合物IV,并用化合物III和化合物IV制備了組合 物,并對(duì)該組合物抗鼻炎活性進(jìn)行了評(píng)價(jià),其具有抗鼻炎活性。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明公開了一個(gè)新的組合物,該組合物由化合物III和化合物IV組成,該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為95%和5%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明,本發(fā)明的組合物具有較好的抗鼻炎作用。本發(fā)明的藥學(xué)上可接 受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] 組合物l〇mg/kg 口服給藥,對(duì)抗原(卵白蛋白)和組胺所致大鼠搔抓鼻部、打噴嚏 反應(yīng)及鼻腔血管通透性升高具有抑制作用,因此,可用于制備治療鼻炎的藥物。
[0010] 以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明,但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制,而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 實(shí)施例1化合物Salviskinone A的制備
[0012] 化合物Salviskinone A(I)的制備方法參照Ayumi Ohsaki等人發(fā)表的文獻(xiàn) (Ayumi Ohsaki et al. , 2011. Salviskinone A, a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii. Tetrahedron Letters 52 (2011) 1375 - 1377)的方法。
[0014] 實(shí)施例2 Salviskinone A的0-溴乙基衍生物(II)的合成
[0015] 將化合物I (312mg,1. OOmmol)溶于15mL苯,向溶液中加入四丁基溴化銨(TBAB) (0. 08g),1,2-二溴乙烷(3. 760g,20.0 Ommol)和6mL的50 %氫氧化鈉溶液。混合物在35 攝氏度攪拌12h。12h之后將反應(yīng)液倒入冰水中,立即用二氯甲烷萃取兩次,合并有機(jī)相 溶液。然后對(duì)有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次,再用無水硫酸鈉干燥,最后減 壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動(dòng)相為:石油醚/丙酮 =100:1.5, v/v),收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末(327mg, 78% ) 〇
[0016] 4匪1?(5001抱,0150-(16)5 6.63(8,1!1),6.37(8,1!1),5.81(8,1!1),4.51(8,2!1),3· 84 (s, 1H), 3. 79 (s, 2H), 2. 15 (s, 1H), 2. 04 (s, 1H) ,1-91 (s, 1H), 1. 65 (s, 1H), 1. 39 (s, 3H), 1. 08 (s, 6H), 0. 99 (s, 6H).
[0017] 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) δ 188. 07 (s),183. 70 (s),154. 38 (s),147. 57 (s),140. 2 1 (s), 136. 40 (s), 134. 71 (s), 131. 25 (s), 128. 40 (s), 118. 83 (s), 72. 12 (s), 45. 49 (s), 37. 5 4 (s), 33. 58 (s), 31. 78 (s), 26. 17 (s), 25. 12 (s), 24. 66 (s), 23. 51 (s), 23. 17 (s), 22. 65 (s).
[0018] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H28Br03:4 1 9. 12 2 2 ;found 419. 1220.
[0019]
[0020] 實(shí)施例3 Salviskinone A的0-(哌嗪基)乙基衍生物(III)的合成 [0021 ] 將化合物II (209mg,0· 5mmol)溶于25mL乙腈當(dāng)中,向其中加入無水碳酸鉀 (690mg,5.0mmol),鵬化鉀(168mg,1.0mmol)和無水哌嗪(3446mg,40mmol),混合物加熱回 流6h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中,用等量二氯甲烷萃取3次,合并有機(jī)相。依次用水 和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相,再用無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物 粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動(dòng)相為:石油醚/丙酮=100:1. 5, v/v),收集棕色 集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物ΠΙ的淡棕色固體(154. 8mg,73% )。
[0022] 4匪1?(5001抱,0150-(16)5 6.57(8,1!1),6.37(8,1!1),5.81(8,1!1),4.27(8,2!1),3· 84 (s, 1H), 3. 12 (s, 2H), 2. 69 (s, 4H), 2. 36 (s, 4H), 2. 14 (s, 1H), 2. 05 (s, 1H), 1. 94 (s, 1H), 1. 70 (s, 1H), 1. 35 (s, 3H), 1. 15 (s, 1H), 1. 07 (s, 6H), 1. 00 (s, 6H).
[0023] 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) δ 188. 23 (s),183. 96 (s),154. 74 (s),148. 03 (s),140. 7 7 (s), 136. 56 (s), 134. 97 (s), 131. 61 (s), 128. 86 (s), 119. 35 (s), 69. 37 (s), 54. 95 (s), 54. 5 2 (s), 45. 97 (s), 45. 84 (s), 37. 68 (s), 33. 82 (s), 26. 51 (s), 25. 61 (s), 25. 25 (s), 23. 65 (s), 23. 41(s), 22. 99 (s).
[0024] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C26H37N203:425. 2804 ;found:425. 2801 〇
[0025]
[0026] 實(shí)施例4 Salviskinone A的〇-(1Η-四氮唑基)乙基衍生物(IV)的合成
[0027] 將化合物II (209mg,0. 5mmol)溶于20mL乙腈當(dāng)中,向其中加入無水碳酸鉀 (345mg,2. 5mmol),鵬化鐘(84mg,0· 5mmol)和 1H-四氣唑(1401mg,20mmol),混合物加熱 回流l〇h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入25mL冰水中,用等量二氯甲烷萃取2次,合并有機(jī) 相。依次用水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相,再用無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮