使用脈沖電流電鍍降低葡萄糖傳感器氧響應(yīng)并減少電極邊緣生長的制作方法
【專利說明】使用脈沖電流電鍍降低葡萄糖傳感器氧響應(yīng)并減少電極邊 緣生長
[0001] 相關(guān)申請的奪叉引用
[0002] 本申請根據(jù)119(e)條的規(guī)定要求2013年1月22日提交的美國臨時申請第 61/755, 345號的優(yōu)先權(quán)并且根據(jù)第120條的規(guī)定要求2013年2月27日提交的美國專利申 請第13/779, 584號的優(yōu)先權(quán)，上述美國臨時申請和專利申請的全部內(nèi)容通過引用并入本 文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及分析物傳感器，例如，在糖尿病管理中有用的葡萄糖傳感器（以及用 于該葡萄糖傳感器的電極）。
【背景技術(shù)】
[0004] 電化學(xué)傳感器通常用于檢測或測量諸如葡萄糖之類的體內(nèi)分析物的濃度。通常， 在這樣的分析檢測系統(tǒng)中，分析物（或者源自分析物的物種）是電活性的并且在傳感器的 電極處產(chǎn)生可檢測的信號。所述信號隨后與生物樣本中分析物的存在或濃度相關(guān)。一些常 規(guī)的傳感器中提供的酶與待測量的分析物發(fā)生反應(yīng)，該待測量的分析物是電極處的定量或 定性反應(yīng)的副產(chǎn)物。在一種常規(guī)的葡萄糖傳感器中，固定的葡萄糖氧化酶催化葡萄糖的氧 化以形成過氧化氫，過氧化氫隨后通過一個或多于一個電極由電流測量值（例如，電流的 變化）進(jìn)行定量。
[0005] 多種電化學(xué)葡萄糖傳感器是多層的，包括在各種不同的材料層頂部的電極和/或 用各種不同的材料層涂覆的電極。多層傳感器具有很多理想的的特性，包括：這種傳感器 的功能特性可以通過改變一些設(shè)計(jì)參數(shù)（例如，內(nèi)層的數(shù)量、層厚度、電極面積或結(jié)構(gòu)等） 進(jìn)行量身定制。這種多層傳感器的構(gòu)造需要復(fù)雜的處理步驟，例如，所述處理步驟確保各種 不同的材料層展現(xiàn)出合適的功能特征、具有統(tǒng)一的一致性以及適于粘附至構(gòu)成穩(wěn)定傳感器 疊層的材料組。在這種情況下，一些電鍍工藝可導(dǎo)致所鍍的電極具有不均勻的表面，例如， 電極表現(xiàn)出電極邊緣的過量生長。這種邊緣生長隨后可使涂覆到該電極的后續(xù)材料層不均 勻，這種現(xiàn)象似乎會產(chǎn)生一些不理想的葡萄糖傳感器現(xiàn)象（包括分層、傳感器信號可變和 尚氧響應(yīng)）。
[0006] 本領(lǐng)域亟需可提供具有多種理想特征的多層電流型傳感器的方法和材料，所述理 想特征例如穩(wěn)定性和優(yōu)化的氧響應(yīng)以及制造這些傳感器的改善的制造工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本文公開的本發(fā)明涉及使用脈沖電鍍工藝或根據(jù)脈沖電鍍工藝形成的電極，適當(dāng) 地選擇產(chǎn)生非常理想的電極形態(tài)的脈沖電鍍工藝。根據(jù)這些工藝形成的電極可展現(xiàn)出高表 面面積比例（SAR)，有益地，同時避免電極邊緣生長（已經(jīng)觀測到在用于產(chǎn)生高表面面積比 例的常規(guī)電鍍方法中發(fā)生的一種現(xiàn)象）。因此，本文公開的脈沖電鍍工藝可以產(chǎn)生具有提高 的表面面積比例而通常不會同時增加邊緣生長的電極。任選地具有低邊緣區(qū)域（由這些工 藝產(chǎn)生）的電極可以使用一種或多于一種組合物涂覆，從而形成相對平滑和/或均勻的多 層分析物傳感器裝置或用于相對平滑和/或均勻的多層分析物傳感器裝置。
[0008] 本文公開的脈沖電沉積工藝可以用于產(chǎn)生具有多種理想的材料特性的電極。因而 它們可用于電流型葡萄糖傳感器，例如由糖尿病個體所佩戴的那些傳感器。常規(guī)的（現(xiàn)有 技術(shù)）傳感器電極電鍍工藝可產(chǎn)生沿著外部邊緣具有過量鉑沉積（邊緣生長）的電極或可 產(chǎn)生可使通常涂覆在這樣結(jié)構(gòu)的多層電流型傳感器上方的材料層不均勻的電極結(jié)構(gòu)。這樣 的不規(guī)則特征可導(dǎo)致傳感器具有不理想的特征，包括例如傳感器信號變化和高氧響應(yīng)。相 反地，通過本文公開的脈沖工藝制成的電極可展現(xiàn)出更為平坦的形態(tài)，例如通過在電極邊 緣相對較小的鉑黑生長表征。如下面所述，當(dāng)本發(fā)明的電極適用于多層葡萄糖傳感器時，所 產(chǎn)生的葡萄糖傳感器可展現(xiàn)出使下述已知的現(xiàn)象減少，所述現(xiàn)象為在具有非常不規(guī)則形態(tài) 的電極的傳感器中混淆精確葡萄糖檢測，例如，傳感器信號變化和傳感器氧響應(yīng)。
[0009] 本文公開的本發(fā)明具有多個方面。一種示例性的方面是使用包括多個電流脈沖的 (電沉積）工藝形成（鉑黑）電極（組合物）的方法。如下面實(shí)施例所示，本文公開的脈 沖沉積工藝可以定制為形成所選擇的具有選定材料特性的電極，這使所述電極作為多層電 流型葡萄糖傳感器中的電極特別有用。例如，通過這些脈沖電沉積工藝產(chǎn)生的（鉑）電極 (組合物）可展現(xiàn)出比例如通過采用恒定電流工藝產(chǎn)生的鉑電極組合物少的邊緣生長從而 產(chǎn)生可與之相媲美的電極表面面積比例。如圖6所示，電沉積工藝可產(chǎn)生主要為平面材料 層形式的鉑組合物，所述材料層是由該材料層的邊緣或脊部圍繞（例如，鄰接組合物沉積 的井部的脊部）。與通過使用恒定電流的常規(guī)電沉積工藝形成的電極相比，在脈沖電鍍電 極中，邊緣區(qū)域的層的高度/厚度可以相對較小，并且可以是不形成邊緣的鉑組合物的層 的厚度的不到兩倍。當(dāng)用于電流型葡萄糖傳感器時，使用脈沖電沉積產(chǎn)生的本發(fā)明的相對 均勻的電極結(jié)構(gòu)可展現(xiàn)出非常理想的氧響應(yīng)曲線。例如，使用脈沖電鍍工作電極制成的葡 萄糖傳感器可以響應(yīng)氧濃度的變化甚至在極低的氧水平下而幾乎不展現(xiàn)出信號波動。相反 地，具有相同SAR的使用常規(guī)恒定電流電鍍形成的電極制成的傳感器在400mg/dl的葡萄糖 溶液中氧水平從5%到0. 1%變化時顯示出多達(dá)40%的信號下降。
[0010] 在本發(fā)明中，（鉑）電極（組合物）優(yōu)選地由下述工藝形成：所述工藝包括使用多 個電流脈沖（例如，至少50個、100個、150個、200個或250個電流脈沖）（在井部）沉積鉑 黑。適當(dāng)?shù)?，電流以一些波形施加，例如以單相波、雙相波和/或多相波。用于本發(fā)明的電 流脈沖可以是相同的持續(xù)時間或不同的持續(xù)時間。脈沖的持續(xù)時間通常從0. 5秒和/或高 達(dá)10秒（例如，從1秒和/或高達(dá)5秒）。本發(fā)明還可在脈沖方法中使用不同量的電流。 例如，脈沖的至少一種電流密度是從-191A/m2和/或高達(dá)-267A/m2 (例如，下述"開啟時間" 電流）。在本發(fā)明的一些方面，脈沖的至少一種電流密度是從0和/或高達(dá)25A/m2(例如， 也在下文討論的"關(guān)閉時間"或"休息時間"電流）。
[0011] 本發(fā)明的另一方面涉及分析物傳感器裝置，適當(dāng)?shù)?，包括脈沖電鍍（鉑）電極（組 合物）（固定在基板所包含的井部中）。鉑（組合物）的結(jié)構(gòu)可以形成為包括中央平坦區(qū)域 和適當(dāng)圍繞中央平坦區(qū)域的類似邊緣和/或脊部的區(qū)域（參見，例如，圖6)。邊緣處鉑黑層 的厚度或高度可以是中央平坦區(qū)域鉑黑層的平均厚度的不到2倍。井部可包括唇部，該唇 部圍繞井部；鉑黑組合物的邊緣區(qū)域可以位于井部的唇部之下（參見，例如，圖19B)。通常 電極的中央平坦區(qū)域和邊緣區(qū)域包括鉑的枝狀物。電沉積鉑黑層可形成傳感器中工作電極 的電活性表面。本發(fā)明的傳感器通?？砂ㄍ扛苍诠ぷ麟姌O上方的附加材料層，例如分析 物檢測層（例如，設(shè)置在工作電極上方，在分析物存在的情形下可檢測地改變工作電極處 的電流），和/或分析物調(diào)節(jié)層（例如，設(shè)置在分析物檢測層的上方，可調(diào)節(jié)穿過該分析物調(diào) 節(jié)層的分析物的擴(kuò)散）。
[0012] 本發(fā)明的另一方面是檢測例如位于哺乳動物體內(nèi)的分析物的方法。通常該方法包 括：將具有本文公開的脈沖電鍍電極的分析物傳感器植入哺乳動物體內(nèi)（例如，糖尿病個 體的組織間隙）。本領(lǐng)域技術(shù)人員可檢測工作電極處電流的改變，例如，在分析物存在的情 形下。隨后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以將電流的改變與分析物的存在相關(guān)，從而檢測出分析物。 盡管本發(fā)明的典型實(shí)施方式屬于葡萄糖傳感器，但本文公開的電極結(jié)構(gòu)可適用于本領(lǐng)域已 知的多種元件/設(shè)備。
[0013] 根據(jù)接下來具體的描述，本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu)勢對本領(lǐng)域技術(shù)人員將變 得明顯。然而，應(yīng)理解，具體的描述和特定的實(shí)施例，盡管指示了本發(fā)明的一些實(shí)施方式，是 作為示例而非限制給出。在不脫離本發(fā)明實(shí)質(zhì)的情況下，可以在本發(fā)明的范圍內(nèi)作出多種 變化和變形，并且本發(fā)明包括所有這樣的變形。本發(fā)明的一個方面的優(yōu)選特征和特點(diǎn)，本領(lǐng) 域技術(shù)人員會同樣應(yīng)用于變異的修改的其他方面。
【附圖說明】
[0014] 圖1提供了表征通過Zygo干涉儀測量的鉑電極邊緣生長的數(shù)據(jù)。㈧：脈沖電鍍 工作電極（WE)，邊緣生長（EG) = 4 μ m ; (B)，Enlite標(biāo)稱非脈沖電鍍WE，EG = 15 μ m。在 本說明書中，"Enlite"和"Enlite標(biāo)稱"以及類似物指的是使用通過恒定電流的常規(guī)電沉 積工藝（即，非脈沖電鍍方法）制成的特定尺寸和設(shè)計(jì)的電極。具有使用常規(guī)電沉積工藝 制成的"Enlite標(biāo)稱"電極的這樣的對比公開強(qiáng)調(diào)了本文公開的脈沖電流電極方法和材料 的理想特征。
[0015] 圖2提供了用于本發(fā)明實(shí)施方式的脈沖電鍍變量的示意圖，包括波形、電流、開啟 時間、關(guān)閉時間以及周期數(shù)。
[0016] 圖3提供了顯示使用不同工藝參數(shù)電鍍的電極的邊緣生長相對于表面面積比例 (SAR)的數(shù)據(jù)表。五個藍(lán)色方形是同時顯示出足夠高的SAR和顯著降低的邊緣生長的電極。 用于這些電極的條件在下面實(shí)施例中的表1中標(biāo)出。這些條件通常用于持續(xù)型葡萄糖傳感 器電極的脈沖電流電鍍。
[0017] 圖4提供了根據(jù)脈沖電鍍方法和Enlite標(biāo)稱電鍍方法（即，非脈沖電鍍方法）的 WE SAR數(shù)據(jù)的箱形圖。
[0018] 圖5提供了顯示使用不同脈沖電鍍參數(shù)的脈沖電鍍電極的邊緣生長的數(shù)據(jù)的箱 形圖。
[0019] 圖6提供了顯示同一放大率下WE比較的掃描電子顯微鏡（SEM)圖片：左側(cè)，脈沖 電鍍Enlite電極（-75 μ A，開啟2秒，關(guān)閉2秒，150周期），右側(cè)，標(biāo)稱Enlite非脈沖電鍍 電極。
[0020] 圖7提供了顯示同一放大率下WE比較的SEM圖片：左側(cè)，脈沖電鍍Enlite電極 (-75 μ A，開啟2秒，關(guān)閉2秒，150周期），右側(cè)，標(biāo)稱非脈沖電鍍Enlite電極。
[0021] 圖8提供了顯示具有化學(xué)層的脈沖電鍍（上）和標(biāo)稱非脈沖電鍍（下）Enlite板 的橫截面的圖片。
[0022] 圖9提供了顯示脈沖電鍍WE的橫截面的圖片。
[0023] 圖10提供了圖示可適于與本發(fā)明的實(shí)施方式一起使用的一種皮下傳感器插入套 件、遙測特征監(jiān)測發(fā)送器設(shè)備以及數(shù)據(jù)接收設(shè)備、元件的透視圖。
[0024] 圖11提供了可用于在本發(fā)明實(shí)施方式中測量電流的恒電位器的示意圖。如圖 11所示，恒電位器300可包括運(yùn)算放大器310,運(yùn)算放大器310電路連接成具有兩個輸入： Vset和Vmeasured。如圖示，Vmeasured是參比電極和工作電極之間的電壓的測量值。另 一方面，Vset是工作電極和參比電極之間的理想的期望電壓。測量對電極和參比電極之間 的電流，產(chǎn)生恒電位器輸出的電流測量值（isig)。
[0025] 圖12顯示了由多個平面分層元件形成的電流型分析物傳感器的圖示。
[0026] 圖13提供了來自由各種不同脈沖電鍍方法和非脈沖（標(biāo)稱）電鍍方法制成的電 極的Isig 100mg/dl葡萄糖，5% 02的箱形圖。
[0027] 圖14提供了來自各種不同脈沖電鍍方法和非脈沖（標(biāo)稱）電鍍方法制成的電極 的背景電流傳感器第1天數(shù)據(jù)的箱形圖。
[0028] 圖15提供了 02響應(yīng)5%到1%以及在由各種不同脈沖電鍍方法和非脈沖（標(biāo)稱） 電鍍方法制成的電極中的不同葡萄糖濃度的數(shù)據(jù)的箱形圖。
[0029] 圖16提供了 02響應(yīng)5%到0. 1%以及在由各種不同脈沖電鍍方法和非脈沖（標(biāo) 稱）電鍍方法制成的電極中的不同葡萄糖濃度的數(shù)據(jù)的箱形圖。
[0030] 圖17提供了由各種不同脈沖電鍍方法和非脈沖（標(biāo)稱）電鍍方法制成的電極上 溫度的影響（每華氏度的信號變化）的箱形圖。
[0031] 圖18提供了由各種不同脈沖電鍍方法和非脈沖（標(biāo)稱）電鍍方法制成的電極上 傳感器醋氨酚干擾的影響的箱形圖。
[0032] 圖19提供了顯示形成在設(shè)置于聚酰亞胺基板內(nèi)的井部的電沉積鉑電極的比較的 照片。圖19A顯示了不使用脈沖電流的常規(guī)工藝形成的電極（注意井部的邊緣上的枝狀物 生長）。圖19B顯示了使用脈沖電流的電沉積工藝形成的電極（注意沉積的鉑的邊緣是位 于井部的唇部之下）。
[0033] 圖20提供了顯示使用持續(xù)電流（即，無脈沖）（右控制板，顯示邊緣生長和斷裂） 電鍍的對電極（CE)和具有化學(xué)層的脈沖電鍍WE(左控制板，顯示沒有邊緣生長并且沒有斷 裂）的比較的照片。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 除非另外限定，本文所用的所有專門術(shù)語、符號和其他科學(xué)術(shù)語或?qū)ｉT名詞意在 具有本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的含義。為了清楚和/或促進(jìn)參考起見，在 一些情形下，本文對具有通常理解的含義的術(shù)語作出定義，且本文中這些定義的內(nèi)容不應(yīng) 當(dāng)必然地理解為表示與本領(lǐng)域一般理解的實(shí)質(zhì)區(qū)別。本文所描述或引用的許多技術(shù)和方法 是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的和使用傳統(tǒng)方法通常所采用的。
[0035] 本說明書和相關(guān)權(quán)利要求中限定的涉及能夠通過整數(shù)之外的數(shù)值表征的所有數(shù) 量（例如，厚度）應(yīng)理解為是由術(shù)語"約"修正。在提供數(shù)值范圍的情形下，應(yīng)理解每個介 于中間的數(shù)值，到下限的十分之一除非內(nèi)容清楚另外限定，在該范圍的上限和下限之間以 及在該陳述的范圍內(nèi)的任何其他陳述的或介于中間的數(shù)值，應(yīng)包含在本發(fā)明內(nèi)。這些較小 范圍的上限和下限可獨(dú)立地包括在所述較小的范圍內(nèi)，并且也包括在本發(fā)明的內(nèi)，受所陳 述的范圍的任何特別排出的限值的限定。在所陳述的范圍包括所述限值的一者或二者的情 形下，排除哪些所包含的限值中的一者或兩者的范圍也包括在本發(fā)明內(nèi)。而且，本文提到的 所有出版物通過引用并入本文以公開和描述與引用的出版物有關(guān)的方法和/或材料。引用 了本文所引用的出版物在本申請的申請日以前的公開內(nèi)容。本文不被理解為承認(rèn)發(fā)明人由 于在先的優(yōu)先權(quán)日期或在先的發(fā)明日期而無權(quán)享有先于所述出版物的權(quán)利。此外，實(shí)際的 出版日期可能與顯示的日期不同，需要獨(dú)立地驗(yàn)證。
[0036] 如下面具體討論，本發(fā)明的各個方