Guttiferone K的醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥保健品領(lǐng)域，特別是涉及一種苯甲酮類化合物的醫(yī)藥用途及其藥 物組合物和保健品。
【背景技術(shù)】
[0002] 前列腺癌是威脅男性健康的常見腫瘤之一，2002年全球新發(fā)病例為679 000例， 位列男性腫瘤的第2位。前列腺癌確切的發(fā)病原因尚未明確，而且近年來呈迅速上升趨勢。 早期前列腺癌可無任何預(yù)兆癥狀，僅僅是篩查時發(fā)現(xiàn)血清前列腺特異抗原值升高和（或） 直腸指檢發(fā)現(xiàn)前列腺異常改變。而一旦出現(xiàn)癥狀，常屬較晚期的進(jìn)展性前列腺癌，此時前列 腺患者中往往已經(jīng)出現(xiàn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移浸潤現(xiàn)象。
[0003] 目前在癌癥的治療方面，由于手術(shù)治療和放化療的不斷進(jìn)步，原發(fā)癌癥以及一些 早期癌癥患者的死亡率在不斷的下降，癌癥逐漸地變成了一種慢性疾病，稱之為"帶瘤生 存"。目前帶瘤生存的患者不斷增多，僅在美國就有1200萬帶瘤生存的患者。但是癌癥總 體的死亡率依然居高不下，癌癥的復(fù)發(fā)就是其中的一個主要原因。在臨床上，對于預(yù)防癌癥 的復(fù)發(fā)已經(jīng)越來越受到人們的關(guān)注，但是到目前為止仍沒有相關(guān)的預(yù)防指南，也沒有針對 性的藥物。
[0004] 關(guān)于癌癥復(fù)發(fā)的機(jī)理還沒有明確的機(jī)制。目前比較主流的說法是，癌癥復(fù)發(fā)的主 要原因是由于靜止期癌細(xì)胞（Quiescent cancer cell)重新進(jìn)入細(xì)胞周期。靜止期腫瘤細(xì) 胞存在于腫瘤發(fā)生發(fā)展的各個階段，此外當(dāng)患者接受了放化療之后也會導(dǎo)致一部分腫瘤細(xì) 胞進(jìn)入靜止期。腫瘤細(xì)胞進(jìn)入靜止期是其進(jìn)行自我保護(hù)的一種機(jī)制，癌細(xì)胞進(jìn)入靜止期后 可以減少細(xì)胞存活所需的能量，并降低對藥物的敏感度，從而有利于癌細(xì)胞的存活。當(dāng)機(jī)體 環(huán)境發(fā)生變化后，靜止期癌細(xì)胞會重新進(jìn)入細(xì)胞周期，腫瘤又開始重新生長，從而導(dǎo)致癌癥 的復(fù)發(fā)。所以，如果可以抑制靜止期癌細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期或誘導(dǎo)靜止期癌細(xì)胞死亡，將 會一定程度上預(yù)防癌癥的復(fù)發(fā)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的旨在提供一種苯甲酮類化合物Guttiferone K的新的醫(yī)藥用途及其 藥物組合物和保健品。
[0006] 具體地說，本發(fā)明的第一方面是提供了式（I )化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水 合物或前藥在制備預(yù)防或治療前列腺癌的藥物或保健品中的應(yīng)用：
[0007]
[0008] 本發(fā)明的第二方面是提供了式（I )化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前 藥在制備預(yù)防或治療前列腺癌復(fù)發(fā)的藥物或保健品中的應(yīng)用：
[0009] 本發(fā)明的第三方面是提供了一種可預(yù)防或治療前列腺癌的藥物組合物，它包含治 療有效量的式（I )化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥。
[0010] 本發(fā)明還提供了一種可預(yù)防或治療前列腺癌的保健品，它包含有效量的式（I ) 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥。
[0011] 本發(fā)明各個方面的細(xì)節(jié)將在隨后的章節(jié)中得以詳盡描述。通過下文以及權(quán)利要求 的描述，本發(fā)明的特點(diǎn)、目的和優(yōu)勢將更為明顯。
【附圖說明】
[0012] 圖1為Guttiferone K抑制人前列腺癌細(xì)胞LNCaP增殖的統(tǒng)計分析圖。
[0013] 圖2為Guttiferone K抑制人前列腺癌細(xì)胞PC-3增殖的統(tǒng)計分析圖。
[0014] 圖3為Guttiferone K抑制靜止期人前列腺癌細(xì)胞LNCaP重新增殖的統(tǒng)計分析圖。
[0015] 圖4為Guttiferone K抑制靜止期人前列腺癌細(xì)胞PC-3重新增殖的統(tǒng)計分析圖。
[0016] 圖5為Guttiferone K推遲靜止期人前列腺癌細(xì)胞LNCaP重新進(jìn)入細(xì)胞周期的流 式分析圖。
[0017] 圖6為Guttiferone K推遲靜止期人前列腺癌細(xì)胞PC-3重新進(jìn)入細(xì)胞周期的流 式分析圖。
[0018] 圖7為Guttiferone K誘導(dǎo)靜止期人前列腺癌細(xì)胞LNCaP死亡的統(tǒng)計分析圖。
[0019] 圖8為Guttiferone K誘導(dǎo)靜止期人前列腺癌細(xì)胞PC-3死亡的統(tǒng)計分析圖。
[0020] 圖9為Guttiferone K抑制裸鼠皮下靜止期人前列腺癌細(xì)胞PC-3移植瘤生長的 體積變化曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 本發(fā)明人通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)研究，意外地發(fā)現(xiàn)Guttiferone K (簡稱⑶TK)能夠 顯著性地抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖以及具有抑制靜止期前列腺癌細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期 和誘導(dǎo)靜止期前列腺癌細(xì)胞死亡的能力。故而，該化合物可用于制備預(yù)防或治療前列腺癌 以及預(yù)防或治療前列腺癌復(fù)發(fā)的藥物或保健品。
[0022] 如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知，本發(fā)明的Guttiferone K具有如下結(jié)構(gòu)通式：
[0023]
[0024] 分子式：C38HmO6分子量：602
[0025] 本發(fā)明還包括上述化合物的相應(yīng)的所有藥學(xué)上可以接受的鹽、水合物或前藥。這 些鹽可以由化合物中帶正電荷的部分（例如，胺基）與具有相反電性的帶負(fù)電荷（例如，三 氟醋酸）形成；或者由化合物中帶負(fù)電荷的部分（例如，羧基）與正電荷（例如，鈉、鉀、鈣、 鎂）形成?；衔锟梢院幸粋€非芳香性的雙鍵，具有一個或多個不對稱中心。所以，這些 化合物可以作為外消旋的混合物、單獨(dú)的對映異構(gòu)體、單獨(dú)的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體 混合物、順式或反式異構(gòu)體存在。所有這些異構(gòu)體都是可預(yù)期的。所述的"Guttiferone K 的前藥"通常指一種物質(zhì)，當(dāng)用適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ┯煤?，可在受試者體內(nèi)進(jìn)行代謝或化學(xué)反應(yīng)而 轉(zhuǎn)變成Guttiferone K或其鹽。
[0026] 本發(fā)明的Guttiferone K可通過本領(lǐng)域的常規(guī)方法云南藤黃中提取獲得，或者利 用市售原料，通過現(xiàn)有技術(shù)中傳統(tǒng)的化合物合成方法合成獲得。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根 據(jù)現(xiàn)有公知技術(shù)可以合成本發(fā)明的化合物。合成的化合物可以進(jìn)一步通過柱色譜法、高效 液相色譜法或結(jié)晶等方式進(jìn)一步純化。
[0027] 合成化學(xué)改造、保護(hù)官能團(tuán)方法學(xué)（保護(hù)或去保護(hù)）對合成應(yīng)用化合物是 很有幫助的，并且是現(xiàn)有技術(shù)中公知的技術(shù)，如R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) ;T.W· Greene and P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed. , John Wiley and Sons (1999) ；L. Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieserj s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons (1994) ；and L. Paquette, ed. , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)中都有公開。
[0028] 本發(fā)明的Guttiferone K可以單獨(dú)使用或以藥物組合物的形式使用。藥物組合物 包括作為活性成分的本發(fā)明的Guttiferone K及可藥用載體。較佳地，本發(fā)明的藥物組合 物含有〇. 1~99. 9%重量百分比的作為活性成分的本發(fā)明的Guttiferone K。"可藥用載 體"不會破壞本發(fā)明的Guttiferone K的藥學(xué)活性，同時其有效用量，即能發(fā)揮藥物載體作 用時的用量對人體無毒。
[0029] 所述可藥用載體包括但不限于：軟磷脂、硬脂酸鋁、氧化鋁、離子交換材料、自乳化 藥物傳遞系統(tǒng)、吐溫或其他表面活化劑、血清蛋白、緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、氨基乙酸、山梨酸、 水、鹽、電解質(zhì)如硫酸鹽精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、硅酸鎂、飽和脂肪酸 部分甘油酯混合物等。
[0030] 其他常用的藥物輔料如粘合劑（如微晶纖維素）、填充劑（如淀粉、葡萄糖、無水乳 糖和乳糖珠粒）、崩解劑（如交聯(lián)PVP、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥 丙基纖維素）、潤滑劑（如硬脂酸鎂）以及吸收促進(jìn)劑、吸附載體、香味劑、甜味劑、賦形劑、 稀釋劑、潤濕劑等。
[0031] 本發(fā)明的Guttiferone K以及其藥物組合物可按本領(lǐng)域常規(guī)方法制備并可以通過 腸道或非腸道或局部途徑給藥。口服制劑包括膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑、丸劑、散劑、丹 劑、膏劑等；非腸道給藥制劑包括注射液等；局部給藥制劑包括霜劑、貼劑、軟膏劑、噴霧劑 等。優(yōu)選為口服制劑。
[0032] 本發(fā)明的Guttiferone K以及其藥物組合物的給藥途徑可以為口服、舌下、經(jīng)肌肉 或皮下、靜脈、尿道、陰道等。
[0033] 本發(fā)明的Guttiferone K可以保健品的形式使用。所述保健品包括有效量的本發(fā) 明的Guttiferone K及其他保健品領(lǐng)域常規(guī)的添加劑，例如增溶和改善口昧的物質(zhì)，如增加 甜味的甜味劑；抗氧化的抗氧化劑；做成各種劑型所需的藥學(xué)上允許的載體、賦形劑等。含 有本發(fā)明的Guttiferone K的保健品可以被制成各種形式，例如飲料、顆粒劑、片劑、膠囊等 形式，以便于服用。
[0034] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分?jǐn)?shù)、比率、比例、或份數(shù)按 重量計。
[0035] 除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文 中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用