以天門冬氨酸-纈氨酸共聚物為載體的順磁性金屬配合物、制備方法及磁共振成像造影劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于磁共振成像造影劑領(lǐng)域，具體設(shè)及一種W天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物 為載體的順磁性金屬配合物、制備方法及磁共振成像造影劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 磁共振成像（MRI)W其分辨率高、對人體無電離福射損傷、多參數(shù)成像等優(yōu)點(diǎn)而 得到迅速發(fā)展和廣泛應(yīng)用。為了提高病變部位與正常組織間信號的對比度，超過50%的診 斷需要使用磁共振成像造影劑。它是一類能縮短成像時間、提高成像對比度和清晰度、顯示 組織器官功能狀態(tài)的診斷用藥。目前，臨床上使用的磁共振成像造影劑大多存在著生物降 解性較低、成像時間短和祀向性較低等缺點(diǎn)，將大分子連接到小分子MRI造影劑的上形成 新的大分子MRI造影劑可W大大提高其性能。天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物是一類生物降解 性好、具有兩親性能的大分子藥物載體，將其與小分子造影劑Gd-DOTA連接形成大分子造 影劑，可提高其對肝臟的選擇識別性，減少在體內(nèi)停留時間使其易于排出體外。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中造影劑生物降解性低、肝臟祀向性較低、在 體內(nèi)留存時間較長的問題，而提供一種W天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物為載體的順磁性金屬 配合物、制備方法及磁共振成像造影劑。
[0004]為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案具體如下：
[0005]本發(fā)明首先提供一種W天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物為載體的順磁性金屬配合物， 該配合物是W天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物為載體，載體側(cè)鏈上連接環(huán)狀的1，4, 7, 10-四氮 雜環(huán)十二燒-1，4, 7, 10-四乙酸配體的配合物，具有式（I)所示的結(jié)構(gòu)：
[0007]式（I)中，a、b、c、d和n均為自然數(shù)，
[000引m= 2或3,rr是順磁性金屬元素的巧或+3價離子。
[0009] 優(yōu)選的是，所述的順磁性金屬元素為Gd、Mn、Tb、Nd、Ti或Ru。
[0010] 優(yōu)選的是，所述天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物的重均分子量為8000~350000。
[0011] 本發(fā)明還提供一種W天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物為載體的順磁性金屬配合物的 制備方法，包括W下步驟：
[0012] 步驟一：制備天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物；
[0013] 步驟二：將步驟一得到的天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物和乙二胺反應(yīng)，得到胺基化 的天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物；
[0014] 步驟S:將步驟二得到的胺基化的天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物和DOTA單N-徑基 硫代班巧酷亞胺活性醋反應(yīng)，得到W天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物為載體的1，4, 7, 10-四氮 雜環(huán)十二燒-1, 4, 7, 10-四乙酸大分子配體；
[0015] 步驟四：將步驟S得到的W天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物為載體的1，4, 7, 10-四氮 雜環(huán)十二燒-1，4, 7, 10-四乙酸大分子配體與含有順磁性金屬離子的水溶液反應(yīng)，得到W 天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物為載體的順磁性金屬配合物。
[0016] 優(yōu)選的是，所述的步驟二的反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為1~5小時。
[0017] 優(yōu)選的是，所述的步驟二乙二胺與天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物的質(zhì)量比為2. 8:1。
[0018] 優(yōu)選的是，所述的步驟=的反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為24~48小時。
[0019] 優(yōu)選的是，所述的步驟S胺基化的天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物和DOTA單N-徑基 硫代班巧酷亞胺活性醋的質(zhì)量比為1 :1。
[0020] 優(yōu)選的是，所述的步驟四的反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為0. 5~3天。
[0021] 優(yōu)選的是，所述的W天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物為載體的1，4, 7, 10-四氮雜環(huán) 十二燒-1，4, 7, 10-四乙酸大分子配體中1，4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二燒-1，4, 7, 10-四乙酸配 體與順磁性金屬離子的物質(zhì)的量比為1:1~1:1. 2。
[0022] 本發(fā)明還提供上述W天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物為載體的順磁性金屬配合物制 備得到的磁共振成像造影劑。
[0023] 本發(fā)明的有益效果
[0024] 本發(fā)明首先提供一種W天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物為載體的順磁性金屬配合物、 制備方法及磁共振成像造影劑，由于聚天口冬氨酸具有優(yōu)異的生物相容性、水溶性、在生物 體內(nèi)易于降解及在體內(nèi)特異性分布等特點(diǎn)，鄉(xiāng)氨酸具有一定的親脂性能，既保持了相應(yīng)的 多胺多簇配合物的特點(diǎn)，具有良好的穩(wěn)定性、水溶性和弛豫率，同時對肝臟具有祀向性，從 而實(shí)現(xiàn)祀向成像，提高成像對比度和清晰度，對提高肝臟器官的疾病的早期診斷水平具有 良好效果。與臨床廣泛應(yīng)用的多它靈相比，本發(fā)明的造影劑具有W下的優(yōu)點(diǎn)：
[002引 （1)弛豫效率高，與臨床普遍使用的多它靈相比，是多它靈的2倍左右。
[002引 似成像效果好，靈敏性高，成像時間長。與多它靈相比，注射祀向性磁共振成像 造影劑后所得的圖像信號，清晰度和對比度也明顯提高。多它靈在體內(nèi)最多只能維持30分 鐘，而祀向造影劑可使造影劑富集于組織或器官內(nèi)，祀向造影成像時間很長（參見附圖2)。
[0027] (3)具有良好的的水溶性，易于配制成所需濃度溶液靜脈注射。
[0028] (4)對肝臟具有較好的選擇性：靜脈注射略低于臨床劑量的此類造影劑后，能明 顯提高肝臟部位成像對比度（Wistar大鼠成像實(shí)驗(yàn)證實(shí)，參見附圖3)。
[0029] (5)具有在體內(nèi)相對長時間保持穩(wěn)定的濃度，使肝臟獲得長期穩(wěn)定的成像窗口。
[0030] (6)對人或其它哺乳動物的肝臟具有良好的選擇性，動物成像實(shí)驗(yàn)：使用布魯克 公司磁共振成像儀，30cm線圈，4. 7T磁場，采用Tl加權(quán)多片一多回波成像方式，重復(fù)時間 TR :300ms，回波時間TE:13. 6ms，掃描區(qū)：5. 5X5. 5cm2,掃描矩陣：128 X 128。取雄性體重 190-210g的Wistar大鼠，W 10%烏拉坦按1. 0血/100g體重麻醉后，測試動物腹腔軸位Tl 加權(quán)像，按0.〇93mmol/kg體重劑量靜脈注射本發(fā)明配合物制備的磁共振成像造影劑溶液 后成像，每隔3min采樣觀測一次，連續(xù)觀測90min W上。成像結(jié)果表明，略低于臨床劑量的 天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物制備的磁共振成像造影劑對肝臟磁 共振信號產(chǎn)生的增加效果明顯優(yōu)于臨床劑量的Gd-DOTA,且整個實(shí)驗(yàn)階段一直保持良好的 增強(qiáng)效果（參見附圖3)。運(yùn)種對比度的提高，顯示出了此類造影劑良好的肝臟選擇性。
【附圖說明】
[0031]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的W天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物為載體的順磁性 金屬配合物的紅外光譜圖。
[0032] 圖2為注射實(shí)施例17制備的磁共振成像造影劑后大鼠肝臟信號隨時間變化的增 強(qiáng)效果圖。
[0033] 圖3為注射實(shí)施例17制備的磁共振成像造影劑前（A)和注射60min后度）大鼠 肝臟Tl加權(quán)像圖。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 本發(fā)明首先提供一種W天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物為載體的順磁性金屬配合物， 該配合物是W天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物為載體，載體側(cè)鏈上連接環(huán)狀的1，4, 7, 10-四氮 雜環(huán)十二燒-1,4, 7, 10-四乙酸配體的配合物，該配合物具有式（I)所示的結(jié)構(gòu)：
[003引式（I)中，a、b、c、d和n均為自然數(shù)，
[0037]m= 2或3,rr是順磁性金屬元素的巧或+3價離子，所述的順磁性金屬元素優(yōu) 選為Gd、Mn、Tb、Nd、Ti或Ru。
[0038] 按照本發(fā)明，所述天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物是由k天口冬氨酸和k鄉(xiāng)氨酸無 規(guī)共聚得到的，其重均分子量優(yōu)選為8000~350000 ;所述環(huán)狀的1，4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二 燒-1，4, 7, 10-四乙酸配體的配合物是由1，4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二燒-1，4, 7, 10-四乙酸配 體值0TA)與順磁性金屬離子配位獲得的順磁性金屬配合物。
[0039] 本發(fā)明還提供一種W天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物為載體的順磁性金屬配合物的 制備方法，包括W下步驟：
[0040] 步驟一：制備天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物；
[0041] 步驟二：將步驟一得到的天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物和乙二胺反應(yīng)，得到胺基化 的天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物；
[004引步驟S:將步驟二得到的胺基化的天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物和DOTA單N-徑基 硫代班巧酷亞胺活性醋反應(yīng)，得到W天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物為載體的1，4, 7, 10-四氮 雜環(huán)十二燒-1, 4, 7, 10-四乙酸大分子配體；
[0043] 步驟四：將步驟S得到的W天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物為載體的1，4, 7, 10-四氮 雜環(huán)十二燒-1，4, 7, 10-四乙酸大分子配體與含有順磁性金屬離子的水溶液反應(yīng)，得到W 天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物為載體的順磁性金屬配合物。
[0044] 按照本發(fā)明，先制備天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物，所述的制備方法優(yōu)選包括：將 k天口冬氨酸與k鄉(xiāng)氨酸混勻，得到混合物，將混合物加入憐酸溶液中反應(yīng)，得到的產(chǎn)物， 經(jīng)沉淀、過濾、洗涂、減壓干燥，得到天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物，所述的心天口冬氨酸與 心鄉(xiāng)氨酸的摩爾比優(yōu)選為10:1~1:9,所述的憐酸溶液的質(zhì)量份數(shù)優(yōu)選為85%，所述的反 應(yīng)溫度優(yōu)選為50°C~220°C，更優(yōu)選為165°C，反應(yīng)時間優(yōu)選為1-化，更優(yōu)選為化，反應(yīng)壓力 優(yōu)選為24mmHg~200mmHg。所述天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物結(jié)構(gòu)式如下：
[0045]
[0046] 其中，L和n為自然數(shù)；
[0047] 按照本發(fā)明，將上述得到的天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物溶于溶劑中，攬拌下逐滴 加入乙二胺反應(yīng)，得到的產(chǎn)物經(jīng)沉淀、過濾、透析、凍干，得到胺基化的天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸 共聚物；所述的溶劑優(yōu)選為N，N-二甲基甲酯胺，乙二胺與天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物的質(zhì) 量比優(yōu)選為2. 8:1 ;所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為室溫，反應(yīng)時間優(yōu)選為1~5小時。所述胺基化 的天口冬氨酸-鄉(xiāng)氨酸共聚物結(jié)構(gòu)式如下：
[0048]
[0049]