聚合物粘合劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及提供基于樹枝狀/超支化聚合物的生物相容性和生物可降解組織粘 合劑。本發(fā)明的組織粘合劑可用作濕組織粘合劑，例如，作為胸骨閉合粘合劑、切口或裂口 閉合粘合劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 傷口閉合和愈合對于實現(xiàn)所有外科患者的最佳結(jié)果是必不可少的。通過外科傷口 的適當(dāng)閉合促進愈合過程。傳統(tǒng)上，傷口愈合是一種特別侵入性實踐。例如縫線和訂釘?shù)?裝置已使用多年。運些方法可對患者造成創(chuàng)傷。理想的切口閉合應(yīng)是簡單的、有效的、安全 的、快速的、廉價的、無痛的、美觀的并能殺菌的。雖然對機械方法投入了大量研究，但仍可 能局部感染W(wǎng)及傷口部位發(fā)炎。感染可起因于體外攜帶對患者健康有害的耐抗生素細菌的 存在。一般來講，使用組織粘合劑可顯著地減少保健成本并且為患者優(yōu)選。粘合劑提供了 一種傷口閉合的無針法，根據(jù)血源性病毒所呈示的風(fēng)險的一種重要考慮因素。此外，粘合劑 不需要局部麻醉。
[0003] 使用快速固化粘合劑，傷口可快速閉合并在4天或5天后消失，此使得該方法更簡 易并更佳。局部皮膚粘合劑附著到皮膚和自身，形成干凈并強壯的粘合鍵，其使皮膚傷口邊 緣固定在一起W使一般在膜下的傷口愈合。當(dāng)完整時，膜用作微生物障壁W保護傷口免于 潛在污染。局部皮膚粘合劑在5至10天后從皮膚脫落下來，因為下面的皮膚愈合并不再需 要，因此消除了對不被吸收的縫線和訂釘?shù)男枨??？蓪⒃谑忻嫔铣鍪鄣挠糜趥谟系漠?dāng) 前粘合劑分類成=組：纖維蛋白膠、合成聚合物粘合劑和仿生聚合物粘合劑。纖維蛋白封閉 劑或"纖維蛋白膠"為凝血級聯(lián)的最終產(chǎn)物，用作初級止血栓W及提高傷口愈合的基質(zhì)。與 合成粘合劑相比，纖維蛋白封閉劑具有生物可相容和生物可降解的優(yōu)點。纖維蛋白凝塊在 幾天至幾周內(nèi)被再吸收作為一般傷口愈合方法的一部分。因此，它們不與炎癥、異物反應(yīng)、 組織壞死、或嚴(yán)重纖維化相關(guān)。但是，廣泛地用于外科手術(shù)的纖維蛋白膠不提供顯著的粘合 強度、優(yōu)化應(yīng)用需要干基底，并且成本高W及設(shè)及病毒傳播的風(fēng)險。
[0004] 可利用的兩種主要的合成聚合物粘合劑為基于氯基丙締酸醋和聚乙二醇的產(chǎn)品。 典型的氯基丙締酸醋皮膚粘合劑提供與傳統(tǒng)傷口閉合裝置相比的多個優(yōu)點。氯基丙締酸醋 用作防水封閉敷料，具有對抗革蘭氏陽性菌的微生物障壁性質(zhì)，并也可減少感染。因此，局 部皮膚粘合劑不僅提供初級閉合也在此關(guān)鍵時期內(nèi)提供有效的微生物障壁。氯基丙締酸醋 為接觸水或血液快速聚合的合成膠。氯基丙締酸正下醋具有較短的分子鏈長度，此允許產(chǎn) 物只需要一層并明顯干燥更快速但仍保持其效力和強度。運些局部皮膚粘合劑在30秒內(nèi) 干燥，允許單層施用，并具有低放熱反應(yīng)。氯基丙締酸2-辛基醋（Dermabond飯）具有更 長的分子鏈長度，此允許產(chǎn)品在治愈期間具有更大的靈活性W及平滑的外觀但仍保留其效 力和強度。但是，因為兩層施用和更長的分子鏈長度，所有需要花更長的時間進行干燥（聚 合）。氯基丙締酸2-辛基醋因其更長的有機骨架而使降解要慢得多，此更長的有機骨架減 緩粘合劑的降解足W保持在組織毒性闊值W下。因為氯基丙締酸醋的毒性組織，所W對于 縫線優(yōu)選使用氯基丙締酸2-辛基醋。氯基丙締酸醋粘合劑看得出在外部組織結(jié)合應(yīng)用中 具有更大表現(xiàn)，尤其在醫(yī)療急救中，但是其對濕氣敏感并危害暴露的傷口部位。 陽0化]聚乙二醇（陽G)聚合物為用于組織粘合的水凝膠。FocalSeal-L為一種水溶性生 物可吸收的化合物，其需要大量時間進行光活化，其限制其用于止血。另一種陽G聚合物 CoSeal為抑A批準(zhǔn)用于US的第一批基于PEG的密封劑，不需要相同的活化來源并且目前 在歐洲中用于類似目的。FocalSeal因此迄今被證實在大型胸手術(shù)后減小漏氣但還未用于 GI內(nèi)窺鏡域。Coseal允許外科醫(yī)生操作血管相關(guān)的手術(shù)，改善安全性和效率。但是，聚乙 二醇（陽G)膠具有兩步法施用的缺點并且一些仍需要UV光-交聯(lián)。最近，已對此部分進行 了大量的研究，例如，丙締酸粘合劑、水狀膠體粘合劑、水凝膠粘合劑、聚氨醋粘合劑和軟娃 膠粘合劑，但是其中大多數(shù)必須用于傷口敷料并且令人遺憾地是，它們中沒有一個是用于 內(nèi)部傷口修復(fù)的完美組織粘合劑。
[0006] 仿生粘合劑被視為生物粘合劑的一個替代物。仿生粘合劑被設(shè)計成模仿在血液凝 固中自然發(fā)生的交聯(lián)過程。因為它們在濕環(huán)境中表現(xiàn)出吸引人的粘合性質(zhì)，所W對仿生粘 合劑興趣增加并加大了研究。但是，目前在市面上沒有仿生皮膚粘合物。
[0007] 在胸屯、外科中的最常進行的步驟正中胸骨切開術(shù)每年全球范圍進行超過 一百四百萬。通過利用手術(shù)刀分離胸骨上的組織然后利用電銀分開胸骨進行該步驟。在手 術(shù)期間，利用胸骨牽縮肌打開胸骨。在此手術(shù)后，必須使胸骨固定在一起W允許愈合。使 胸骨固定在一起的質(zhì)量對于愈合過程至關(guān)重要，因為其產(chǎn)生疼痛、發(fā)病率和死亡率的可能 性、治愈時影響愈合時間和骨強度。閉合此傷口的標(biāo)準(zhǔn)方法使用刺破骨頭的不誘鋼絲和 銷。但是，存在多個相關(guān)問題。除了使用不誘鋼絲的患者所忍受的不適外，利用此技術(shù)存在 0.5-8%的相關(guān)發(fā)病率和10-40%死亡率。運些方法不可生物降解并需要第二次手術(shù)進行 移除，運增加手術(shù)并發(fā)癥的可能性，它們造成創(chuàng)傷并引起骨頭損傷并在并發(fā)癥情況中延遲 緊急手術(shù)，運種并發(fā)癥最可能在手術(shù)頭24小時發(fā)生。閉合的第一種方法是穿刺骨，并利用 不誘鋼絲縫合骨頭閉合。一般使用6根絲進行。運是護理標(biāo)準(zhǔn)，盡管跡象顯示在生理撐開 力（咳嗽）期間的病理胸骨位移（〉2mm)。不穩(wěn)定的正中胸骨切開術(shù)閉合可導(dǎo)致明顯的術(shù)后 發(fā)病。功能恢復(fù)、呼吸、疼痛、胸骨裂開和感染全都受到術(shù)后胸骨穩(wěn)定性影響。使用此方法 在手術(shù)后8到12周內(nèi)嚴(yán)重地減少患者流動性并強度。此期間后，患者仍需要格外小屯、。醫(yī) 生已經(jīng)尋找替換此侵略性及不實際的閉合方法的一個更有效的方法。由GlobalAnalysts Inc截至2015年近期公布的研究將傷口閉合技術(shù)的未來市場潛力定在20. 8億美元。同樣 的研究也顯示出皮膚粘合劑和密封劑在過去的兩年里經(jīng)歷了 10-20%增長率。骨水泥和附 件市場也直接設(shè)及每年進行的臀部、膝蓋、肩膀、肘部、趾、踩、和腕關(guān)節(jié)置換術(shù)次數(shù)。因為在 醫(yī)療護理中更好的居住環(huán)境和改善，所W全球平均年齡一直增加。因為運個，所W預(yù)計需要 骨水泥處理的患者數(shù)將增加，推動骨水泥市場。期望作為骨水泥一部分的骨科生物材料的 美國市場在隨后的4年里W每年12%增長。
[0008] 粘合劑，尤其骨粘合劑，在與活生物體接觸發(fā)揮作用后被再吸收并降解成非毒性 物。發(fā)現(xiàn)使用運些骨粘合劑在醫(yī)療的所有領(lǐng)域中在過去50年里興趣增長。第一批骨粘合劑 在1931年由化化i描述并為膠原蛋白和纖維蛋白'ossocol'的混合物。報道了骨折的良 好的初始結(jié)合強度和愈合，但是嚴(yán)重的過敏反應(yīng)阻止其使用。然后，對環(huán)氧樹脂、氯基丙締 酸醋、聚氨醋、聚甲基丙締酸甲醋（PMMA)、纖維蛋白粘合劑、明膠-間苯二酪-醒、蛋白-醒 系統(tǒng)、基于膚的粘合劑、基于低聚-和聚內(nèi)醋的粘合劑和燒撐雙（低聚乳酷基）-甲基丙締 酸醋進行了大量研究。雖然在過去十年里對組織和骨粘合劑進行了大量工作，但明顯的是 成功的骨粘合劑的開發(fā)處于非常早期的階段?，F(xiàn)在，廣泛使用的作為骨粘合劑的生物可降 解材料包括PGA、PLLA、P化LA、PGA/TMC、PDS和PBHBA。研究掲示了它們對于大多數(shù)踩骨折 而言是安全的，但是不適于粉碎性骨折和不穩(wěn)定骨折，目前使用的大部分骨粘合劑為具有 最低粘合性的水泥，此通過聯(lián)鎖到下面骨的表面中的孔和瑕疵中將表面結(jié)合在一起。加拿 大研究人員領(lǐng)先一種稱為Kxyptoni化彩的新型骨水泥，其為一種生物相容性聚合物并廣泛 地用于治愈骨損傷。此骨水泥在多個正中胸骨切開術(shù)案例中也用于輔助修復(fù)。顯示出，與 只使用絲相比，改善胸骨穩(wěn)定性，運將改善治愈時間和舒適。也允許在手術(shù)后就增加穩(wěn)定 性。KRYPTON口E?允許胸骨在幾小時內(nèi)連接在一起，而不是在使用傳統(tǒng)方法的情況中需要幾 周，其為一種幫助屯、內(nèi)直視手術(shù)患者更好并更快地恢復(fù)的方式的第一批粘合劑。表明了，在 胸外科中使用粘合劑比只使用絲增加胸骨閉合的機械強度5到10倍，減少一般恢復(fù)時間達 一半并且患者在術(shù)后前六個星期具有較差的身體殘疾并可更快地深呼吸?；颊吣軌蚩人裕?不適感降低并且明顯需要更少的藥物治療例如麻醉藥W處理疼痛。但是，前24小時的結(jié)合 強度過高W至于不能允許簡易的急救手術(shù)。正中胸骨切開術(shù)為在胸骨中制造垂直的內(nèi)線切 口允許外科醫(yī)生到達屯、臟和肺的一種手術(shù)。其為胸屯、外科中最常進行的操作，在美國每年 超過750, 000個案例。手術(shù)后，通常利用不誘鋼絲并使訂釘穿過胸骨，將胸閉合。因為如果 出現(xiàn)失敗或裂開（25% )則存在相關(guān)的發(fā)病率巧％ )和死亡率，所W醫(yī)生長時間尋找替換 此侵略性的不實際的閉合法的一種更有效的方法。在需要再次開胸的初期操作后不久通常 也會出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，自此情況中鋼絲或訂釘會引起致命延遲。與其一樣，胸骨閉合的一個 非生物可降解的方法將需要二次手術(shù)，運將增加致命傷害的可能性。需要此方法的一個替 代法來降低不適感、治愈時間并允許在24小時內(nèi)輕易地到達。此項目的目的是開發(fā)針對此 申請制定的一種生物可降解的骨粘合劑。目前，進行了大量研究W開發(fā)用于有效骨修復(fù)的 粘合劑。生物可降解的骨粘合劑為引起完全骨再生并在骨恢復(fù)后就消失的材料，因為它們 會在體內(nèi)逐漸地自己降解。因此，生物可降解的粘合劑作為傳統(tǒng)粘合劑的替代物并具有骨 折治愈后不必去除的優(yōu)點。多種生物可降解材料表現(xiàn)出作為用于大多數(shù)踩骨折的骨粘合劑 是安全的但是對于不穩(wěn)定或粉碎性骨折是不安全的。運些生物材料包括聚乙醇酸（PGA)、 聚寸-乳酸任化4)、聚-0心乳酸仰化4)、口64/^亞甲基碳酸醋共聚物任64/^〇、聚對二 氧雜環(huán)己酬（PD巧和聚-e-徑基下酸（PBHBA)。但是，現(xiàn)在使用的大多數(shù)骨粘合劑為具有 最小粘合性的水泥，其通過互鎖到下面的骨的表面中的孔和瑕疵中而將表面結(jié)合在一起。 KRYPTON口E?骨水泥因創(chuàng)傷和手術(shù)而在治療煩骨缺陷中表現(xiàn)出巨大進步并且其為批準(zhǔn)用于 煩骨成形術(shù)應(yīng)用的第一批非毒性、低放熱水泥和骨空隙填充物，其向有機和無機物提供強 粘合性。KRYPTON口E?骨水泥為一種自固化骨水泥，其通過將S種天然組分組合W產(chǎn)生一 種粘合、非毒性骨修復(fù)溶液而形成，該溶液W多孔性固化并被設(shè)計成模擬天然骨。但是，如 上所述，KRYPTON口E?因其交聯(lián)速度過快而不應(yīng)用于胸骨閉合案例。只在6分鐘內(nèi)，就能達 到高粘合強度。其在一些案例中使用并比鋼絲和訂釘有所改善，但是仍需要一種更適宜的 替代物。水泥在短時間內(nèi)達到的高強度意指不向存在內(nèi)出血或其它術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險的患者 推薦，因為使用運種粘合劑將延遲急救手術(shù)。運些并發(fā)癥可能在手術(shù)24小時內(nèi)出現(xiàn)。此骨 水泥也可與不誘鋼絲的傳統(tǒng)方法一起使用，運仍需要二次手術(shù)進行移除。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的一個目的是提供一種具有W下品質(zhì)的生物可相容的局部皮膚粘合劑：良 好的生物相容性、良好的濕粘合性、在施用15分鐘內(nèi)相對大的強度。
[0010] 本發(fā)明的一個目的是提供一種具有W下品質(zhì)的生物可再吸收的骨粘合劑：良好的 生物相容性、良好的濕粘合性、促進治愈而定制的降解性、在施用24小時內(nèi)初期的低強度。 本發(fā)明的另一個目的是提供一種