一種骨架型鹽酸美金剛緩釋膠囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種骨架型鹽酸美金剛緩釋膠囊及其制備方法， 具體而言，設(shè)及一種親水凝膠骨架型鹽酸美金剛緩釋膠囊及其生產(chǎn)工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默?。ˋD)是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床 上W記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙W及人格和行為改變等全 面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。65歲W前發(fā)病者，稱早老性癡呆；65歲W后發(fā)病者稱 老年性癡呆。調(diào)查發(fā)現(xiàn)：我國北方患老年癡呆的平均年齡為75、76歲，患血管性癡呆的年齡 多在68歲左右。65歲W上人群中患重度老年癡呆的比率達5 %W上，而到80歲，此比率就 上升到15-20%。
[0003] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局已批準用于治療AD的藥物主要是膽堿醋酶抑制劑。 包括鹽酸多奈贓齊片、石杉堿甲膠囊、氨漠酸加蘭他敏片、重酒石酸卡己拉汀膠囊等。鹽酸 美金剛是谷氨酸受體括抗劑，可W阻斷谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷，主要用 于中重度AD患者。
[0004] 目前全球市場上批準銷售鹽酸美金剛的劑型由速釋片、緩釋膠囊、口服液。由于美 金剛特殊的理化性質(zhì)，其中速釋制劑跟口服液在口服后吸收迅速，短時間內(nèi)即達到峰濃度， 會產(chǎn)生嚴重的副作用。因此，市面上銷售的速釋片在初期需要進行分片得到半劑量，每日兩 次服用。例如，國內(nèi)銷售的鹽酸美金剛片說明書內(nèi)容如下：為了減少副作用的發(fā)生，在治療 的前3周應(yīng)按每周遞增5mg劑量的方法逐漸達到維持劑量，具體如下：治療第一周的劑量 為每日5mg(半片，晨服），第二周每天lOmg(每次半片，每日兩次），第Ξ周每天15mg(早上 服一片，下午服半片），第4周開始W后服用推薦的維持劑量每天20mg(每次一片，每日兩 次）。其用藥程序及其繁瑣復(fù)雜，由于服用此類藥物的多位老年人，因此，患者依從性很差。
[0005] 緩釋制劑是指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物W達到長效作用的制劑。藥 物服用后，在緩釋層或緩釋骨架的作用下，其有效成分緩慢釋放，避免了藥物的突釋，可W 減輕藥物的毒副作用。目前美國已經(jīng)上市了鹽酸美金剛緩釋膠囊，商品名為Namenda，通過 FDA網(wǎng)站可W查詢到服用Namenda后24小時內(nèi)的血漿藥物濃度變化曲線，結(jié)果見圖1?？?W看出，在服用24小時內(nèi)，血液中鹽酸美金剛濃度穩(wěn)定維持在100-12化g/ml之間，具有很 好的緩釋效果。
[0006] 根據(jù)Namenda的專利US8329752,其緩釋膠囊的制備原理為：使用流化床設(shè)備，在 空白的薦糖丸屯、上包裹一層藥物層，然后依次包裹隔離層，緩釋層。將制得的緩釋微丸填充 膠囊，利用緩釋膜產(chǎn)生的孔徑來控制藥物的釋放。利用此原理制備的緩釋膠囊，藥物能達 到平穩(wěn)緩慢釋放的效果，但是該工藝也存在明顯的缺點：制備步驟多，制備過程中產(chǎn)生粉塵 多，工藝復(fù)雜，關(guān)鍵點多，生產(chǎn)工藝不易控制。
[0007] 擠出滾圓法被廣泛認為是較為新型、優(yōu)越的微丸制備技術(shù)，它與傳統(tǒng)的流化床、離 屯、造粒相比具有降低操作時間和成本，操作靈活，可自動化操作等特點。
[000引國內(nèi)目前還沒有鹽酸美金剛緩釋膠囊上市，CN201410254808. 2、CN201210165087. 9、CN201110446337. 1中披露了一種鹽酸美金剛緩釋藥丸及其制備方法， 均采用上述的流化床包衣技術(shù)，其制備步驟多，工藝關(guān)鍵點不易控制，且在包衣與干燥的過 程中，產(chǎn)生大量粉塵。CN201010624081.4中公開了另外一種鹽酸美金剛緩釋藥丸的制備方 法，其膠囊內(nèi)填充速釋與緩釋2種微丸，速釋微丸由空白丸忍和藥物層組成，緩釋微丸由空 白丸忍、藥物層、緩釋層組成，其制備方法與上述專利中方法一致，仍然存在流化床生產(chǎn)工 藝中存在的缺點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供一種每日服用一次即可保證24小試內(nèi)有效血藥濃 度，并減少毒副作用，并且生產(chǎn)工藝簡單，生產(chǎn)效率高的凝膠骨架型鹽酸美金剛緩釋膠囊。
[0010] 實現(xiàn)上述目的的本發(fā)明的技術(shù)方案如下： 一種凝膠骨架型鹽酸美金剛緩釋膠囊，由鹽酸美金剛、骨架劑、填充劑、抗粘劑和潤 濕劑組成，其特征在于各組分占總丸重量的百分比為：鹽酸美金剛10%-50%，骨架劑 40% -60%、填充劑25% -45%，抗粘劑0. 1% -2%，余量為潤濕劑。
[0011] 優(yōu)選方案，本發(fā)明所述的骨架劑屬于親水型凝膠骨架劑，選自卡波姆和/或阿拉 伯膠，優(yōu)選卡波姆974P;
[0012] 優(yōu)選方案，本發(fā)明所述的填充劑選自乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉中的一種或一種 W上，優(yōu)選乳糖；
[0013] 所述的抗粘劑選自二氧化娃、滑石粉、氯化巧中的一種或一種W上，所述的潤濕劑 選自乙醇和/或水。
[0014] 本發(fā)明所述的骨架型鹽酸美金剛緩釋微丸，其中微丸直徑大小優(yōu)選2. 5-4. 5mm。
[0015] 一種制備所述的骨架型鹽酸美金剛緩釋膠囊的方法，其特征在于采用擠出滾圓法 制備，具體包括如下步驟： (1) 將處方量的鹽酸美金剛、骨架劑和填充劑混合均勻制得固體粉末混合物；將處方 量的抗粘劑加入潤濕劑中分散均勻；將上述溶液分次加入上述固體粉末混合物中，攬拌混 合均勻而制得軟材； (2) 將軟材加入擠出滾圓機中的擠出機中，設(shè)定頻率為40~100化擠出成條狀物，在滾 圓機內(nèi)頻率為60~120化滾圓，滾圓15~40min，60°C干燥2小時后得骨架型鹽酸美金剛 緩釋微丸； (3) 將步驟（2)制得的微丸裝入胃溶膠囊殼中，得骨架型雙氯芬酸鐘緩釋微丸膠囊。
【具體實施方式】
[0016] 下面的實施例，用于進一步說明和描述本發(fā)明，但并不意味著本發(fā)明僅限于此。實 施例中取值為本發(fā)明所述范圍的任一具體數(shù)值，均可實施。實施例2, 3跟比較例4-6的制 備方法，同實施例1，省略。
[0017] 實施例1 生產(chǎn)骨架型鹽酸美金剛緩釋微丸膠囊1000粒（W鹽酸美金剛28mg/粒），所用的原料 藥、輔料及其重量配比見表1。 表1生產(chǎn)1000粒膠囊處方
其制備方法如下： (1) 將鹽酸美金剛28g、骨架劑卡波姆974P、乳糖105g混合均勻制得固體粉末混合物， 將1. 5g二氧化娃分散于15g乙醇中，分3次緩慢加入上述固體粉末混合物中，混合均勻制 得軟材； (2) 將上述軟材加入E-10/SP-300型擠出滾圓機中，設(shè)定擠出機頻率為40化擠出成條 狀物，設(shè)定滾圓機頻率為55化，將上述條狀物在滾圓機內(nèi)滾圓30min，6(TC干燥2小時后得 到骨架型鹽酸美金剛緩釋微丸； (3) 將步驟（2)制得的微丸裝入胃溶型膠囊殼中，每粒裝量為300mg，得到1000粒鹽酸 美金剛緩釋膠囊，每粒含鹽酸美金剛28mg，每日服用一次，每次1粒。
[001引 實施例2 生產(chǎn)骨架型鹽酸美金剛緩釋微丸膠囊1000粒（W鹽酸美金剛28mg/粒），所用的原料 藥、輔料及其重量配比見表2。 表2生產(chǎn)1000粒膠囊處方
[001引 實施例3 生產(chǎn)骨架型鹽酸美金剛緩釋微丸膠囊1000粒（W鹽酸美金剛28mg/粒），所用的原料 藥、輔料及其重量配比見表3。 表3生產(chǎn)1000粒膠囊處方_
[0020] 比較例4 生產(chǎn)骨架型鹽酸美金剛緩釋微丸膠囊1000粒（W鹽酸美金剛28mg/粒），所用的原料 藥、輔料及其重量配比見表4。 表4生產(chǎn)1000粒膠囊處方
[0021] 比較例5 生產(chǎn)骨架型鹽酸美金剛緩釋微丸膠囊1000粒（W鹽酸美金剛28mg/粒），所用的原料 藥、輔料及其重量配比見表5。 表5生產(chǎn)1000粒膠囊處方
[0022] 比較例6 生產(chǎn)骨架型鹽酸美金剛緩釋微丸膠囊1000粒（W鹽酸美金剛28mg/粒），所用的原料 藥、輔料及其重量配比見表6。 表6生產(chǎn)1000粒膠囊處方
[0023] 溶出度/釋放度是一種W體外指標評價口服固體制劑的內(nèi)在質(zhì)量，并W此預(yù)測藥 物體內(nèi)生物利用度的方法。一般認為，如果2種藥物的溶出度/釋放度相似因子大于50,即 可認為2者生物等效，即在給予相同劑量的情況下，其吸收速率和程度的主要動力學(xué)參數(shù) 沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。
[0024] 根據(jù)中國藥典釋放度檢測方法，使用籃法，在100轉(zhuǎn)/分鐘下，在900ml， 37°CpHl. 2緩沖溶液中，對按實施例、比較例生產(chǎn)的膠囊與市售速釋片易倍申，美國上市的 緩釋膠囊NAMENDA進行釋放度檢測，釋放度數(shù)據(jù)見表7，釋放度曲線見附圖2。
[0025] 釋放度檢測結(jié)果表明，速釋片易倍申，15分鐘內(nèi)溶出度即達到90%，沒有緩釋效 果。本發(fā)明實施例1-3制備的鹽酸美金剛緩釋膠囊，在24小時內(nèi)平穩(wěn)緩慢釋放，釋放度-時 間曲線與美國上市的市售品NAMENDA基本一致，相似因子大于60,表明2者生物等效。
[0026] 比較例4、5、6處方中采用的是其他類型的親水性的凝膠骨架劑，除骨架劑不同 夕F，其余輔料與制備工藝均與實施例1、2、3-致。通過其釋放度曲線來看，3種實施例均沒 有良好的緩釋效果。由此可W證明，處方中的骨架劑必須采用親水性的卡波姆和/或阿拉 伯膠，才能達到理想的緩釋效果。 測定數(shù)據(jù)見表7。 表7實施例樣品與緩釋膠囊Namenda釋放度數(shù)據(jù)
對上述數(shù)據(jù)進行W時間為X軸，釋放度為Y軸作圖，得到各樣品的釋放度曲線，見圖2。 【附圖說明】 圖1.服用鹽酸美金剛緩釋膠囊Namenda24小時內(nèi)血藥濃度變化曲線 圖2.實施例、比較例樣品與緩釋膠囊Namenda釋放度曲線。
【主權(quán)項】
1. 一種骨架型鹽酸美金剛緩釋膠囊，由鹽酸美金剛、骨架劑、填充劑、抗粘劑、潤濕 劑組成，其特征在于：各組分占總丸重量的百分比為：鹽酸美金剛10% -50%，骨架劑 40 % -60 %、填充劑 25 % -45 %，抗粘劑(λ1 % -2 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨架型鹽酸美金剛緩釋膠囊，其特征在于所述的骨架劑選自 卡波姆和/或阿拉伯膠； 所述的填充劑選自乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉中的一種或一種以上； 所述的抗粘劑選自二氧化硅、滑石粉、氯化鈣中的一種或一種以上。
【專利摘要】本發(fā)明公布了一種骨架型鹽酸美金剛緩釋膠囊及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種親水凝膠骨架型鹽酸美金剛緩釋膠囊及其生產(chǎn)工藝。緩釋膠囊由鹽酸美金剛、骨架劑、填充劑、抗粘劑和潤濕劑組成，各組分占總丸重量的百分比為：鹽酸美金剛10％-50％，骨架劑40％-60％、填充劑25％-45％，抗粘劑0.1％-2％，余量為潤濕劑，膠囊中填充的微丸采用擠出滾圓法制備，該方法生產(chǎn)工藝簡單，生產(chǎn)效率高。
【IPC分類】A61K47/38, A61P25/28, A61K9/52, A61K31/13, A61K47/32, A61K47/36
【公開號】CN105412047
【申請?zhí)枴緾N201510901216
【發(fā)明人】李林秀, 曹紅光, 閻冬明
【申請人】煙臺東誠藥業(yè)集團股份有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2015年12月3日