一種注射用還原型谷胱甘肽及其預凍方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領域，具體涉及一種注射用還原型谷胱甘肽及其預凍方法。
【背景技術】
[0002] 還原型谷胱甘肽（GSH)是人類細胞質中自然合成的一種多肽，由谷氨酸，半胱氨酸 和甘氨酸組成，含有巰基（-SH)，廣泛分布于機體各個器官內，是生化系統(tǒng)重要的抗氧化成 分，在肝臟生化代謝中起重要作用。臨床上具有解毒、抗氧化療效，主要用于預防和治療腫 瘤患者化療和藥物性肝臟損傷、治療各種肝炎。還原型谷胱甘肽因存在活潑的巰基對熱較 為敏感，易被氧化，在水溶液中不穩(wěn)定且粘度大，產品凍干過程中水分升華困難，產品外觀 較差。
[0003] 為解決上述問題，在已公開授權的關于還原型谷胱甘肽凍干工藝專利中，例如申 請?zhí)枮?200610054295. 6、200910055295· 1、201110004370· 9 的專利文獻中，預凍過程 基本都采用回溫的方法，以保證形成均一微晶粒從而達到縮短凍干周期的目的，但其中存 在著操作過程復雜、回溫過程不易控制、產品外觀不合格、復溶性不好等缺點。申請?zhí)枮?201310533779. 9的專利文獻向還原型谷胱甘肽溶液中添加晶體骨架支撐劑或非水凍干溶 劑來促成、保持晶體的形成并加快溶劑的升華；這雖然在一定程度上改進了凍干工藝，但需 要指出的是中國藥典年2010版2部附錄I中制劑通則規(guī)定：配制注射制劑時，可根據(jù)藥物 的性質加入適宜的附加劑，所用附加劑應不影響藥物療效，避免對檢驗產生干擾，使用濃度 不得引起毒性和過度的刺激。也就是說，若在還原型谷胱甘肽凍干粉針劑生產中，添加諸如 甘露醇，叔丁醇等輔料，需符合相關規(guī)定，進行相應的安全性試驗、穩(wěn)定性試驗等并報國家 有關部門批準后方可執(zhí)行，且叔丁醇不屬于藥典規(guī)定的藥用輔料，凍干殘留難以保證，存在 較大使用風險。因此，仍需尋求一種安全性高、凍干操作簡單，復溶性好，具有較優(yōu)品質的谷 胱甘肽的制備工藝。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種注射用還原型谷胱甘肽的預凍 方法，該預凍方法制備得到的注射用還原型谷胱甘肽具有安全性高、凍干操作簡單，復溶性 好，產品質量穩(wěn)定可靠的特點。
[0005] 本發(fā)明的另一目的在于提供上述預凍方法制備得到的一種注射用還原型谷胱甘 肽。
[0006] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取如下技術方案： 51 :配制谷胱甘肽溶液并灌裝； 52 :將凍干機的隔板溫度降至_25°C~_35°C ; 53 :當步驟S2結束后，將步驟SI中灌裝的谷胱甘肽溶液置于凍干機的隔板上，當谷胱 甘肽溶液溫度降至_25°C~_35°C時，進行恒溫，恒溫時間為2~6小時，得到還原型谷胱甘 肽凍結體； 其中，在步驟S3恒溫結束前0. 5~1小時內開啟真空泵，使真空度達到小于lOPa。
[0007] 本發(fā)明人在試驗過程中偶然發(fā)現(xiàn)，提前開啟凍干機制冷將隔板溫度控制 在-25°C~_35°C，然后再將灌裝合格的谷胱甘肽溶液制品置于凍干機的隔板上進行結晶， 這有利于得到大結晶，進而利于后續(xù)過程中的水分升華。這是因為由于隔板內充填的是硅 油，隔板溫度會比凍干機內的空氣提前降低到-25°C~-35°C，此時凍干機內的空氣溫度高 于隔板溫度，由于隔板溫度比制品溫度低很多，放置于隔板上的谷胱甘肽制品底部會迅速 凍結產生結晶，但制品上部液體仍較熱，所以不至于瞬間全部結晶，結晶會緩慢生長，進而 得到大的結晶有利于后續(xù)過程中的水分升華；通過將谷胱甘肽溶液制品于_25°C~_35°C 溫度條件下恒溫2~6小時持續(xù)冷凍，使得到的還原型谷胱甘肽凍結體的結構疏松，從而利 于水分升華。
[0008] 優(yōu)選地，所述步驟S2中的隔板溫度降至-28 °C~-32 °C。
[0009] 優(yōu)選地，所述步驟S3中的制品溫度降至-28 °C~-32 °C時，進行恒溫，恒溫時間為 2~4小時。
[0010] 優(yōu)選地，所述真空泵開啟時間為步驟S3恒溫結束前0. 5小時，真空度為小于IPa， 真空度越小，越接近于絕對的真空，越有利于凍結體中水分的升華。
[0011] 本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，當制品按一定規(guī)格的方陣碼放，有利于熱量傳導，使隔板上的還 原型谷胱甘肽凍結體升華均勻，整體冷凍速度加快。優(yōu)選地，步驟S3中凍干機的隔板上的 灌裝的谷胱甘肽溶液按長約198mm~990mm和寬約132mm~660mm為一個方陣緊密碼放， 方陣之間距離為20mm~50mm。將制品按照此規(guī)格碼放，有利于熱量的傳導，使隔板上的還 原型谷胱甘肽凍結體升華均勻，整體冷凍速度加快。
[0012] -種注射用還原型谷胱甘肽的凍干方法，所述凍干方法的凍干步驟如下： 51 :配制谷胱甘肽溶液并灌裝； 52 :將凍干機的隔板溫度降至-25°C~_35°C ; 53 :當步驟S2結束后，將步驟SI中灌裝的谷胱甘肽溶液置于凍干機的隔板上，當谷胱 甘肽溶液溫度降至_25°C~_35°C時，進行恒溫，恒溫時間為2~6小時，得到還原型谷胱甘 肽凍結體； 其中，在步驟S3恒溫結束前0. 5~1小時內開啟真空泵，使真空度達到小于10Pa。
[0013] S4:干燥升華 541 :第一次干燥：以20°C~40°C /小時的速度將溫度升至-KTC~-20°C時，進行恒 溫,恒溫時間為10~30小時； 542 :第二次干燥：以KTC~20°C /小時的速度將溫度升至20°C~40°C時，進行恒溫， 恒溫時間為3~9小時。
[0014] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下有益效果： (1)本發(fā)明的預凍方法制得的凍結體不形成玻璃狀結晶，結構疏松，經過升華干燥后， 最終制得的成品其外觀為白色疏松柱體塊狀物，表面無塌陷、萎縮或玻璃體結晶，柱體無網(wǎng) 狀或泡狀等外觀缺陷。
[0015] (2)本發(fā)明的預凍方法不添加晶體骨架支撐劑等輔料，預凍后的產品經升華干燥 后產品的復溶性好、質量和外觀均符合規(guī)定，排除了因添加輔料而帶來的產品安全性風險， 提高了用藥安全性。
[0016] (3)本發(fā)明的預凍方法工藝參數(shù)簡單、易控，產品質量穩(wěn)定，適宜標準化工業(yè)生產。
【具體實施方式】
[0017] 下面結合實施例對本發(fā)明作進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。 除非特別說明，實施例中所涉及的材料、方法均為本領域常用的材料和方法。
[0018] 實施例1 注射用還原型谷胱甘肽的處方組成為： 還原型谷胱甘肽 300g 氫氧化鈉 39. Og 活性炭 1.0 g 加注射用水至1000 ml制成1000支。
[0019] 1.谷胱甘肽溶液的制備 (1) 按上述配方稱取處方量的谷胱甘肽置于2000ml燒杯，加入40%處方量的水，置于冰 鹽水浴中攪拌，控制混懸液溫度在25°C ±2°C，得谷胱甘肽混懸液； (2) 稱取處方量105. 0%的NaOH，置于250ml燒杯，加水溶解并稀釋制成3. Omol/L溶液， 置于冰水浴中，控制混懸液溫度在25 °C ± 2 °C，得NaOH溶液； (3) 將NaOH溶液以大約30ml/min的滴加速度滴加至谷胱甘肽混懸液中，邊加邊攪拌， 待混懸液由渾濁轉為澄清時，緩緩滴加氫氧化鈉溶液，同時調節(jié)PH值至5. 5±0. 2,控制溶 液溫度在25°C ± 2°C，再加水定容至1000 ml，得谷胱甘肽溶液。
[0020] (4)向谷胱甘肽溶液中加入處方量的活性炭，于25°C ±2°C保溫并攪拌30分鐘，以 0. 45 μ m微孔濾膜過濾除炭；除炭后的谷胱甘肽溶液以0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌，得中間 體；測定中間體的含量、有關物質和pH值。
[0021] (5)根據(jù)中間體的含量計算理論裝量,按理論裝量+0.1 Oml的裝量分裝至7ml西林 瓶中，半加塞； 2.凍干工藝 運行凍干機的制冷機，使隔板溫度降至_32°C ±2°C，將分裝好的西林瓶放至冷凍干 燥箱中，按長198mm和寬132mm為一個方陣緊密碼放，每層4個方陣，每個方陣之間距離為 25mm置于凍干機的隔板上，當谷胱甘肽溶液溫度降至-30°C時，進行恒溫，恒溫時間為3小 時，得到還原型谷胱甘肽凍結體，完成預凍； 其中，預凍恒溫結束前3