銀杏酮酯組合物及其滴丸和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種銀杏酮酯組合物及其滴丸和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 銀杏葉，味甘、苦、澀，性平;活血化瘀，通絡(luò)止痛，斂肺平喘，化濁降脂；用于瘀血阻 絡(luò)，胸痹心痛，中風(fēng)偏癱，肺虛咳喘，高脂血癥;我國(guó)的藥用歷史已有約3000年。20世紀(jì)60年 代，德國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)銀杏葉含有降低膽固醇的有效成分，從而引發(fā)了銀杏葉藥理作用的研 究和開(kāi)發(fā)。而銀杏酮酯是銀杏類提取物中唯一通過(guò)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的二類新藥（有效部 位），批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20000049，成份明確，安全性有效性高。
[0003] 以銀杏酮酯為原料制成的銀杏酮酯滴丸的功能是活血化瘀通絡(luò)，主要用于治療瘀 血阻絡(luò)引起的胸痹心痛、中風(fēng)、半身不遂、舌強(qiáng)語(yǔ)謇;冠心病穩(wěn)定型心絞痛、腦梗死見(jiàn)上述證 候者。在臨床應(yīng)用中，銀杏酮酯滴丸的應(yīng)用不僅限于冠心病、心絞痛和高血壓等心腦血管疾 病，還可用于提高阿爾茨海默病患者的認(rèn)知水平、抑制哮喘反應(yīng)的發(fā)展、輔助治療糖尿病 等。無(wú)論是冠心病、心絞痛和高血壓等心腦血管疾病，還是阿爾茨海默癥、哮喘與糖尿病，目 前的醫(yī)療水平都難以根治，只能長(zhǎng)期服用藥物，以控制病情的發(fā)展，改善患者的生命質(zhì)量。
[0004] 盡管銀杏葉制劑療效確切，但也不可忽視其不良反應(yīng)。目前銀杏葉制劑，包括銀杏 酮酯滴丸的不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、引起出血反應(yīng)、致粒細(xì)胞減少、紅細(xì)胞溶血、過(guò)敏反應(yīng)、 血管紅腫、興奮中樞神經(jīng)等。Matthews Jr MK. (Association of Ginkgo biloba with intracerebral hemorrhage,Neurology，1998,50:1933.)Vale S.(Subarachnoid haemorrhage associated with Ginkgo biloba,Lancet,1998,352:36.)RosenbIatt M， Mindel J.(Spontaneous hyphema associated with ingestion of Ginkgo biloba extract, New EnglandJournal Medicine,1977,336：1108.) Rowin J , Lewis SL. (Spontaneous bilateral subdural hematomas associated with chronic Ginkgo biloba ingest ion · Neurology，1996,46:1775.)等研究報(bào)道報(bào)道銀杏葉制劑長(zhǎng)期使用有出 血傾向的不良反應(yīng)，如嚴(yán)重顱內(nèi)出血、嚴(yán)重蛛網(wǎng)膜下腔出血、自發(fā)性眼前房出血、嚴(yán)重雙側(cè) 硬膜下血腫等。出血傾向的不良反應(yīng)危險(xiǎn)性較大，需引起足夠的重視。
[0005] 三七素，又名田七氨酸，是三七中止血的主要活性成分。三七素化學(xué)名為β-Ν-草 酰-L-α，β-二氨基丙酸(β-ODAP)，分子式C 5H8N2O5，相對(duì)分子質(zhì)量為176.13，1981年，日本科 學(xué)家首先發(fā)現(xiàn)三七素是三七中具有止血活性的成分。因三七素口服給藥生物利用度差，目 前的給藥方式主要是注射用藥。王珍等(三七素對(duì)凝血功能的影響及止血機(jī)制，中國(guó)新藥雜 志，2014，23(3): 356-359)研究報(bào)道，大鼠三七素注射用藥時(shí)，日用量在5-40mg/kg有明顯 的止血效果，且隨著三七素用量的增加，止血效果越來(lái)越強(qiáng)。Aik-Jiang Lau等 (Antiplatelet and anticoagulant effects of Panax notoginseng:Comparison of raw and steamed Panax notoginseng with Panax ginseng and Panax quinquefolium, Journal ofEthnopharmacology, 2009,125: 380一386 ·)研究報(bào)道25mg/kg三七素口 服給藥 時(shí)，未改變小鼠出血時(shí)間。以上研究結(jié)果顯示三七素口服給藥止血效果不如注射給藥止血 效果明顯，且低劑量三七素口服給藥止血效果差。由于細(xì)胞膜的特有的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)， 因此藥物分子要滲透進(jìn)入細(xì)胞，必須具有合適的脂溶性與水溶性，即合適的油水分配系數(shù)。 一般情況下，IogP小于O的藥物較適合注射給藥，IogP在O-3之間的藥物較適合口服給藥。 李琳等(三七素體外經(jīng)皮滲透特性研究，中草藥，2015，46:2563-2567.)研究報(bào)道三七素的 表觀溶解度為981.04 ± 17.61mg/ml，油水分配系數(shù)IogP = - 1.66 ± 0.04，不適合口服給藥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中銀杏酮酯長(zhǎng)期使用導(dǎo)致的出血問(wèn)題，本發(fā)明實(shí)施例提供一種 銀杏酮酯組合物及其滴丸和應(yīng)用。
[0007] 作為本發(fā)明實(shí)施例的一個(gè)方面，涉及一種銀杏酮酯組合物，所述組合物的有效藥 效成分為銀杏酮酯與三七素。具體來(lái)講，所述組合物的有效藥效成分為銀杏酮酯與三七素 按1:0.1-1:0.2的比例混合。更具體地，所述三七素可以為三七素磷脂復(fù)合物。
[0008] 作為本發(fā)明實(shí)施例的另一個(gè)方面，涉及一種銀杏酮酯滴丸，所述滴丸含有上述的 銀杏酮酯組合物。
[0009] 作為本發(fā)明實(shí)施例的又一個(gè)方面，涉及上述銀杏酮酯組合物在制備治療冠心病、 心絞痛、高血壓、阿爾茨海默病、哮喘、糖尿病以及中風(fēng)等疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0010] 作為本發(fā)明實(shí)施例的再一個(gè)方面，涉及上述銀杏酮酯滴丸在制備治療冠心病、心 絞痛、高血壓、阿爾茨海默病、哮喘、糖尿病以及中風(fēng)等疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0011] 本發(fā)明實(shí)施例至少實(shí)現(xiàn)了如下技術(shù)效果：
[0012] 本發(fā)明提供的銀杏酮酯組合物及其滴丸可以有效改善銀杏酮酯長(zhǎng)期使用導(dǎo)致的 出血問(wèn)題。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以更好的 理解本發(fā)明并能予以實(shí)施，但所舉實(shí)施例不作為對(duì)本發(fā)明的限定。
[0014] 本發(fā)明針對(duì)三七素口服生物利用度低，將三七素制備成三七素磷脂復(fù)合物，以期 提高三七素的脂溶性，有利于三七素的吸收，進(jìn)而提高三七素的口服止血效果。
[0015] 本發(fā)明針對(duì)銀杏酮酯長(zhǎng)期使用有出血傾向的不良反應(yīng)，將少量天然成分三七素與 銀杏酮酯制成組合物，通過(guò)動(dòng)物模型選擇最佳配比，該配比在不影響銀杏酮酯正常藥效的 發(fā)揮的同時(shí)，能降低長(zhǎng)期應(yīng)用銀杏酮酯導(dǎo)致的出血傾向，以該配比制成滴丸，制備一種能長(zhǎng) 期安全用藥，含少量三七素的銀杏酮酯組合物及滴丸。
[0016] 1、三七素的制備
[0017] 謝國(guó)祥（三七中三七素的分離純化與結(jié)構(gòu)解析，天然產(chǎn)物研究與開(kāi)發(fā)，2007,19: 1059-1061)、譚朝陽(yáng)（三七有效成分的分離純化研究，中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010,16(1):63-65)、張 玉萍(三七中三七素的提取分離及含量測(cè)定，山西中醫(yī)，2009，25(10):55-56)等人分別研究 并報(bào)道了三七素的提取分離方法，采用其文獻(xiàn)報(bào)道的方法，提取分離三七素。將三七干燥粉 末用12倍量70%乙醇緩慢滲漉后，殘?jiān)舆m量蒸餾水浸泡24小時(shí)，10倍量蒸餾水超聲提取3 次，每次lh，得到水提液。將水提液在80°C濃縮至適量，得三七素濃縮液。采用離子交換樹(shù)脂 分離純化三七素濃縮液，得到三七素粗品；重結(jié)晶后得到純度較高的三七素(三七素純度大 于96%)，也可采用市售三七素。
[0018] 2、三七素磷脂復(fù)合物的制備
[0019]稱取2g大豆卵磷脂(可以是豆磷脂、卵磷脂、腦磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸)溶于5ml乙 酸乙酯（反應(yīng)溶劑也可是四氫呋喃、二氯甲烷、二氧六環(huán)與甲醇（7:3)、無(wú)水乙醇、甲醇）中， 加熱至60°C，使其回流溶解后，加入三七素 lg，攪拌回流Ih后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，真空干 燥，粉碎，即得三七素磷脂復(fù)合物。三七素與磷脂的比例為1:1~1:10之間。
[0020] 3、銀杏酮酯
[0021] 采用市售的銀杏酮酯