粉末吸入器的制造方法
【專利說(shuō)明】粉末吸入器發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明解決引入到特別是與制備于含有單次劑量的囊狀物中的可吸入粉末狀藥物一起使用而研發(fā)的吸入器的技術(shù)和功能增強(qiáng)。這個(gè)裝置廣泛用于輸送用于呼吸疾病的治療的吸入藥物，其中每一囊狀物保持單次劑量。
[0002]更特定來(lái)說(shuō)，本發(fā)明在于可引入于基于制備于含有單次劑量的囊狀物中的可吸入粉末狀藥物而工作的不同吸入器中的改進(jìn)，例如，于2013年2月7日所公布的文件W02013/016787A1中所公開的吸入器。改變集中于氣流吸取裝置，所述氣流吸取裝置包含與在吸入期間使用的空氣入口同時(shí)存在的用于通氣的裝置或假空氣入口，其中目的是設(shè)定在某種吸入阻力下空氣和所吸入的粉末狀藥物的預(yù)測(cè)量混合物，從而影響調(diào)配物的解聚和其細(xì)小粒子分?jǐn)?shù)FPF或可吸入分?jǐn)?shù)，這在基于現(xiàn)有技術(shù)的囊狀物的干粉吸入器情況下將是不可能的。
【背景技術(shù)】
[0003]如W02013/016787中所描述，各種吸入器可用于輸送制備在單個(gè)囊狀物、多劑量?jī)?chǔ)液槽類型中或制備在呈具有含有劑量的獨(dú)立凹入部的旅行泡狀物(trip-blister)形式中的粉末狀藥物，例如，以下文件中所公開的吸入器:81^1050126 3、81^1041571 1、BRP10710078、CA2391466、DE19637125、EP0406893、EP0666085、EP0911047、EP1270034、EP1350532、EP2010258、BRP10710078、US3906950、US3991761、US5048514、US5372128、US7284552、US7870856、W09727892、W02004035121、W02004052435、W02005044353、W02005113042、W02006051300、W02007116002和GB2151491A。
[0004]基于囊狀物的吸入器小、易于處理并且制造經(jīng)濟(jì)，因?yàn)槠湫枰^少部件并且允許重復(fù)利用；因此，其是用于輸送一般調(diào)配物的候選。這些裝置通常呈現(xiàn)其相應(yīng)創(chuàng)新性特征，但在大多數(shù)情形中，這些特征包括基本零件，例如:用于插入含有粉末狀藥物的單次劑量囊狀物的隔間；用于在兩個(gè)對(duì)置點(diǎn)處將囊狀物穿孔以至少形成呈出口形式的用于釋放粉末狀藥物的小開口的裝置；用于使通過(guò)呼吸激活吸氣形成的空氣流入、使這個(gè)氣流以通道形式穿過(guò)解聚室、連接到用于借助于空氣釋放調(diào)配物混合物的囊狀物隔間的結(jié)構(gòu)；和用于吸入具有藥物的氣流的吹口結(jié)構(gòu)。
[0005]如所出現(xiàn)的，單次劑量囊狀物吸入器實(shí)際上已經(jīng)導(dǎo)致針對(duì)與呼吸疾病有關(guān)的不同類型的治療允許從囊狀物有效地吸入粉末狀藥物的標(biāo)準(zhǔn)裝置的確立，所述呼吸疾病中的許多為慢性的并且很普遍，包含氣喘、支氣管炎和慢性阻塞性肺病(COPD)。含有賦形劑和微粉化活性物質(zhì)的剛性凝膠或HPMC囊狀物單獨(dú)地或組合地用于這些吸入器中。
[0006]因此，用于吸入在囊狀物中所制備的粉末狀藥物的已知裝置與容器中所保持的囊狀物一起工作，如(舉例來(lái)說(shuō))文件EP1350532A2和US3906950A中所教示;或在尺寸僅大得足以允許使囊狀物經(jīng)受特定移動(dòng)的解聚室中松散，如(舉例來(lái)說(shuō))文件BRP10415711A、BRP10501263A、BRP10710078、EP0911047A1、US5048514A、W02004052435A1、W02005044353A1、W0200605I300A1、W02007I16002A1、CA2391466C、EP1270034A2、US3991761A、US7284552B2和W02005113042A1中所教示。這些移動(dòng)可與在豎直或在水平位置中的囊狀物同時(shí)出現(xiàn)。
[0007]在豎直位置中，囊狀物縱向軸線在豎直位置中，并且因此，其室由具有被定大小成將囊狀物保持于豎直位置中的直徑的圓柱形區(qū)域界定，如文件:BRP1041 57 IlA、EP0911047A1、EP0491426A1、US5048514A、US3906950A、W02004052435A1、W02005044353A1、W02006051300A1 和 W02007116002A1 中所教示。
[0008]在水平位置中，囊狀物縱向軸線水平地定位于也由具有大于囊狀物的長(zhǎng)度的直徑以便將其保持于水平位置中的圓柱形區(qū)域界定的室中，例如，舉例來(lái)說(shuō)，文件:BRP10501263A、BRP10710078、CA2391466C、EP1270034A2、US3991761A、US7284552B2^PW02005113042A1 中所教示。
[0009]在意指囊狀物在豎直或水平位置中工作的兩個(gè)構(gòu)造情形中，保持劑量的囊狀物經(jīng)受圍繞其縱向軸線的圓周運(yùn)動(dòng)和在隨機(jī)方向上的直線移動(dòng)，從而撞擊其解聚室的壁。
[0010]另一方面，具有在水平位置中的囊狀物的裝置，這種囊狀物經(jīng)受旋轉(zhuǎn)移動(dòng)，像推進(jìn)器一樣。注意到，囊狀物的移動(dòng)是鼓勵(lì)空氣循環(huán)和打碎粉末以用于在吸入期間釋放劑量的重要和決定性因素。這些吸入器使用不同方式打開囊狀物或突破囊狀物膜片或在對(duì)置端部處刺穿囊狀物，以便允許空氣流到這種囊狀物中并且釋放調(diào)配物。
[0011]每一吸入器體現(xiàn)有與調(diào)配物形狀、肺部沉積和劑量釋放分布一起的內(nèi)在物理構(gòu)造特征。囊狀物中所制備的干粉調(diào)配物主要由乳糖和微粉化活性物質(zhì)的摻和物組成，所述摻和物必須在吸入期間打碎以便允許釋放具有充分百分比的細(xì)小粒子分?jǐn)?shù)或可呼吸分?jǐn)?shù)(被認(rèn)為小于4.6微米的粒子)的劑量。在肺沉積內(nèi)，可呼吸分?jǐn)?shù)是到達(dá)肺的下部部分的調(diào)配物的百分比，是用于確定產(chǎn)品治療功效的相關(guān)參數(shù)。對(duì)于基于囊狀物的干粉吸入器，這個(gè)可呼吸百分比可從所射出的劑量的15%變化到50%，然而，獨(dú)立于吸入器類型，這些百分比值可基于調(diào)配物和物質(zhì)而不同，并且可基于在公認(rèn)為參考目錄藥物(RLD)的注冊(cè)產(chǎn)品中所能找到的參數(shù)而被視為充分。
[0012]用于分析干粉吸入器的性能的參數(shù)中的一個(gè)是穿過(guò)其的吸入阻力，所述吸入阻力確定以給定吸入能力進(jìn)入吸入器的空氣的體積，所述體積可以L/min(升每分鐘)測(cè)量。這個(gè)體積流量可通過(guò)使用處于特定吸入壓力的流阻來(lái)計(jì)算，以千帕-kPa(或壓降)來(lái)測(cè)量。通常集中于4kPa的參數(shù)，因?yàn)槠溆蓺W洲藥典和USP給出作為用于調(diào)整用于干粉吸入器試管內(nèi)調(diào)配物鑒定的分析設(shè)備的吸入壓力參數(shù)(壓降)。
[0013]為了確保某些調(diào)配物的充分釋放，優(yōu)選地使用允許用于影響肺沉積分布、可呼吸分?jǐn)?shù)和吸入阻力的構(gòu)造裝置的吸入器。
[0014]通常，為調(diào)整可呼吸分?jǐn)?shù)，可使用載體(舉例來(lái)說(shuō)，具有不同的微粉化等級(jí)的可吸入乳糖)借此減小或增加可呼吸分?jǐn)?shù)百分比，以便實(shí)現(xiàn)某種充分參數(shù)試管內(nèi)結(jié)果。然而，經(jīng)由載體微粉化調(diào)整細(xì)小可呼吸分?jǐn)?shù)具有下述限制，所述限制可約束基于囊狀物的吸入器(單次劑量囊狀物)的使用，以用于鑒于限制管理某些藥物以僅經(jīng)由調(diào)配物獲得符合要求的肺沉積分布。
[0015]肺階段可通過(guò)使用設(shè)備來(lái)模擬，所述設(shè)備識(shí)別粒子的尺寸，從而通過(guò)各種過(guò)濾模式抽吸在所確定氣流中的可吸入粉末，以在不同階段中建立粒子保留的百分比，每個(gè)階段通過(guò)呈串級(jí)的形式的粒子的所確定大小的沉積來(lái)識(shí)別。也被稱為“串級(jí)撞擊器”的這些設(shè)備可以以截然不同的吸入流量操作以針對(duì)不同肺容量(L/min)模擬肺沉積分布。這些設(shè)備使得能夠在每一階段中收集準(zhǔn)確量的乳糖和活性物質(zhì)，從而模擬在各階段(例如，嘴、喉、氣管和肺)中的人類吸入;表示于各種分布階段中；早期階段表示在肺的上部部分中的沉積，并且最后階段表示在肺的下部部分中的沉積。
[0016]盡管存在可得到的各種等級(jí)的微粉化乳糖，但并非總是技術(shù)上能夠在所有肺階段中實(shí)現(xiàn)充分沉積結(jié)果，尤其是在下部階段中，其中活性物質(zhì)的百分比數(shù)量上較小，但與確定產(chǎn)品功效更相關(guān)。另一限制方面涉及在肺沉積的每一階段中針對(duì)載體和活性物質(zhì)的某些定量標(biāo)準(zhǔn)。如果所確定的吸入器的構(gòu)造并