吸入器的制造方法
【專利摘要】一種吸入器裝置，包括：外殼(2)，覆蓋所述外殼(2)的底板(4)，與所述底板(4)一體化的藥物儲存器(10)，位于所述底板(4)上方的吸口(3)，覆蓋所述吸口(3)的蓋(1)，至少一個穿刺元件(11)，致動部件(5)，彈簧(12)，其特征在于所述吸入器裝置為兩鉸鏈系統(tǒng)(6，8)，其中所述底板(4)連接至鉸鏈(6)；所述吸口(3)和所述蓋(1)連接至鉸鏈(8)。
【專利說明】
吸入器
技術領域
[0001]本發(fā)明涉及一種用于吸入膠囊中所含有的粉末狀藥物組合物的吸入裝置，所述膠囊插入于該吸入裝置的藥物儲存器中。
【背景技術】
[0002]吸入裝置的發(fā)明為治療和管理呼吸系統(tǒng)疾病鋪設了一條無障礙的道路。現今干粉吸入裝置在靶向給藥至受影響的肺呼吸道領域中發(fā)揮著重要的作用。自1967年干粉吸入器(DPI)已經面世，Aventis第一個開發(fā)名為SPINHALER的DPI用于遞送色甘酸鈉。自此，在吸入裝置的設計和使用方面觀察到許多改進。
[0003]通常粉末吸入裝置用于從膠囊吸入單劑量或多劑量的粉劑藥物。該裝置配置為具有容納含有粉劑藥物的膠囊的藥物儲存器。在吸入過程中，具有穿刺機制的裝置刺穿膠囊，使藥物能夠分散到使用者吸入的空氣中?？盏哪z囊保留在裝置中，然后在下次使用該裝置之前將其丟棄。
[0004]US 3，807，400公開了具有渦流室的吸入裝置中的一些改進，裝置在它們本身已知的基本操作中可以被考慮，且旨在分散填充有粉末狀藥物組合物的膠囊的內容物。根據本發(fā)明的裝置提供了為伸縮結構的吸口和兩個按照徑向相對位置放置在可轉的部件中且由該部件驅動的穿刺裝置，當延伸時伸縮結構形成渦流室，后面提到的部件的壁爐架形成有能夠向兩個穿刺裝置提供一些穿刺操作的凸輪。
[0005]US 8，006，695描述了用于從可刺穿的膠囊吸入藥物的吸入器裝置，該吸入器裝置包括用于容納醫(yī)藥膠囊的外殼；用于封閉外殼的封閉工具，所述封閉裝置相對于外殼可以移動;適合于刺穿醫(yī)藥膠囊的穿刺工具;其中封閉裝置相對于外殼的移動引起穿刺裝置的移動。本發(fā)明還提供了用于醫(yī)藥膠囊的儲存器，該醫(yī)藥儲存器包括適用于容納醫(yī)藥膠囊的腔室;和用于在通過該腔室的液體流中產生湍流的工具，在使用中，湍流的液體流引起由腔室容納的膠囊的振動以幫助釋放膠囊中所含有的藥物。
[0006]US 7,694,676描述了一種用于從膠囊吸入粉末狀藥物組合物的吸入器，該吸入器包含:下部;可以鎖至下部上的板，用該板可以將下部封閉；用于容納膠囊的膠囊儲存器，該儲存器適于降入下部;可鎖至該板的吸口；通過封閉元件在封閉位置覆蓋并鎖住吸口的蓋，下部、板、吸口和蓋通過單一接頭鉸接在一起。
[0007]US 8，022，082公開了一種吸入器，包括:含有兩個窗口的外殼，其中具有進氣口且設有由屏幕外殼固定的屏幕的平面，連接至具有按鈕的平面的吸入室，該吸入室具有兩個尖銳與彈簧相反地可移動的針，連接至外殼、平面和通過軸使它能夠翻開和關閉的蓋的吸口和三個在圍繞膠囊室的中心區(qū)且在屏幕外殼及屏幕的下面、直徑小于Imm的孔。
[0008]US 7，252，087公開了一種利用多功能致動部件的吸入器。如在1^‘087中公開的多功能致動部件在第一功能位置允許封閉元件脫離外殼的下部，且在第二功能位置允許吸口轉離外殼的下部。
[0009]US 7，284，553公開了一種根據伯努利原理操作的粉末吸入器。它公開了一種具有膠囊室的吸入器，該吸入器包含膠囊室的內表面上或者膠囊的外表面上的凸起元件。
[0010]盡管現有技術討論了許多不同種類的用于遞送藥物的吸入器，本領域仍然需要基于影響治療依從性的因素，如待遞送的藥物、便于操作和患者的偏好設計和開發(fā)改善的用于粉末吸入劑遞送的吸入器。因此本發(fā)明旨在通過在它們的操作方面進一步改善已知的吸入器來充分解決本領域中已有的這些和其它需要。
[0011]因此，本發(fā)明涉及具有兩鉸鏈系統(tǒng)、旨在分散粉末狀藥物組合物的內容物的改進的吸入裝置。
[0012]在干粉吸入器的正常使用中，患者打開蓋，然后打開吸口，并插入含有粉末狀藥物組合物的膠囊。然后患者按壓致動部件，導致刺穿含有粉末狀藥物組合物的膠囊。連接至致動部件的穿刺元件從一側刺穿膠囊，使得當患者從吸口吸入時膠囊中含有的粉末狀藥物組合物出來。
[0013]本發(fā)明的吸入器中的“兩鉸鏈”設計采用了兩個單獨的鉸鏈。一個鉸鏈用于蓋和吸口且第二個鉸鏈用于底板。當需要時患者只需要打開底板。第二個不同的鉸鏈的使用防止底板意外打開，從而避免藥物的污染。此外，非突出的致動部件使裝置的操作和儲存非常方便。
[0014]此外，吸入器的形狀在整個頂部和一側為圓形，吸入器的形狀以一定的角度配置，以這種方式患者能適當地握住該裝置且發(fā)現在握住裝置期間很方便開動裝置且不會失去控制。
[0015]發(fā)明目的
[0016]本發(fā)明的目的為克服現有技術的缺陷。
[0017]本發(fā)明的另一個目的為提供具有兩鉸鏈系統(tǒng)(6，8)的吸入器裝置。
[0018]本發(fā)明的另一個目的為提供具有兩鉸鏈系統(tǒng)的吸入器裝置，其中吸口(3)和蓋(I)連接至一個鉸鏈(8)
[0019]本發(fā)明的另一個目的為提供具有兩鉸鏈系統(tǒng)的吸入器裝置，其中底板(4)與吸口和蓋分開鉸接至鉸鏈(6)。
[0020]本發(fā)明的另一個目的為提供使用不具有任何孔的底板(4)的吸入器。
[0021]本發(fā)明的另一個目的為提供吸入器，其中握持輔助物(9)設置在致動部件(5)的遠端。

【發(fā)明內容】

[0022]根據本發(fā)明的一個方面，提供了一種吸入器裝置，包括外殼(2)，覆蓋所述外殼(2)的底板(4)，與所述底板(4)一體化的藥物儲存器(10)，位于所述底板(4)上方的吸口(3)，覆蓋所述吸口(3)的蓋(I)，至少一個穿刺元件(11)，致動部件(5)，彈簧(12)，其特征在于所述吸入器裝置為兩鉸鏈系統(tǒng)(6，8)，其中所述底板(4)連接至鉸鏈(6);所述吸口(3)和所述蓋(I)連接至鉸鏈(8)。
【附圖說明】
[0023]圖1說明了根據本發(fā)明的吸入器的基本組件，其中外殼(2)容納底板(4)并被底板
(4)、吸口(3)和握持輔助物(9)所覆蓋。底板(4)連接至鉸鏈(6)，吸口(3)和蓋(I)不同于底板一起鉸接至鉸鏈(8)。握持輔助物(9)設置在致動部件(5)的遠端。
[0024]圖2說明了安裝在底板(4)下面的藥物儲存器(10)的頂視圖。
[0025]圖3說明了位于與藥物儲存器(10)—體化的底板(4)上方的吸口(3)的封閉視圖。兩個鉸鏈(6，8)不同地標記。
[0026]圖4說明了吸入器的徑向局部剖視圖，其描繪了蓋(1)、吸口(3)、穿刺元件(11)、致動部件(5)、彈簧(12)、藥物儲存器(1)、觀察窗(7)以及連接至鉸鏈(8)的吸口和蓋。
[0027]圖5說明了在完全封閉狀態(tài)下吸入器的側視圖。
[0028]圖6說明了不具有任何孔的吸入器底板(4)的俯視圖。
[0029]圖7說明了具有不同的兩個鉸鏈系統(tǒng)(6，8)的吸入器。
[0030]圖8說明了在本發(fā)明的吸入器中壓力差的平方根對流速的曲線圖，描繪了相對高的空氣流動阻力。
【具體實施方式】
[0031]下面給出本發(fā)明的簡化概要以提供對本發(fā)明的一些方面的基本理解。此概述并非本發(fā)明的廣泛綜述。它并不旨在確定本發(fā)明的關鍵/重要要素或描繪本發(fā)明的范圍。其唯一的目的在于作為稍后給出的本發(fā)明的更詳細的描述的前奏以簡化的形式給出本發(fā)明的一些概念。
[0032]根據本發(fā)明，提供了一種用于從膠囊吸入粉末狀藥物組合物的吸入器，所述膠囊在使用之前插入該吸入器中設置的藥物儲存器中。根據本發(fā)明，在將膠囊插入該裝置的藥物儲存器之后，患者可以按壓致動部件，致動部件可以從靜止位置被移動，從而與至少一個可以進入藥物儲存器的穿刺元件共同作用。膠囊被一個穿刺元件的最小部分刺穿，藥物組合物釋放。
[0033]從以下詳細的描述結合本發(fā)明的附圖、公開的示例性實施方式，本發(fā)明的其它方面、優(yōu)勢和突出的特點對本領域技術人員來說將變得明顯。
[0034]如圖1、2、3和4所示，根據本發(fā)明的吸入器基本上由容納底板(4)并被底板(4)覆蓋的外殼(2)、具有握持輔助物(9)的吸口(3)組成;所述底板(4)連接至鉸鏈(6)，吸口(3)和蓋
(I)不同于底板一起鉸接至鉸鏈(8);握持輔助物(9)設置在致動部件(5)的遠端。觀察窗(7)還允許觀察裝置的內部元件。藥物儲存器(10)安裝在底板(4)的下面。從致動部件(5)的內部連接一個以上用于刺穿膠囊的穿刺元件(11)且彈簧(12)也配置成連接致動部件;特征在于當從外部按壓致動器時，彈簧元件(12)被壓縮并使穿刺元件(11)能夠線性移動并刺穿膠囊以便釋放膠囊內部的藥物且之后彈簧元件縮回。
[0035]在以下描述和權利要求書中所用的術語和詞匯不局限于書目含義，而僅被發(fā)明人使用以能夠清楚和一致理解本發(fā)明。
[0036]蓋子(I)通過防止進入灰塵或任何其它外來顆粒為裝置組件提供保護。
[0037]吸口(3)為患者通過它來吸入粉末狀藥物組合物的組件。
[0038]底板(4)確保牢固地保持藥物儲存器(1)且為了藥物的平穩(wěn)流動藥物儲存器(10)始終保持對齊吸口(3)。
[0039]致動部件(5)負責鎖定和開啟蓋(I)并將穿刺元件(11)保持在適當的位置。當向上移動致動部件(5)時，確保適當刺穿膠囊，以這種方式粉末狀藥物組合物可以被患者吸入。
[0040]鉸鏈(6)負責將底板保持在適當的位置，以這種方式藥物儲存器(10)總是對齊吸口⑶。
[0041 ]觀察窗(7)提供藥物儲存器(10)的觀察，使患者確定膠囊存在于藥物儲存器(10)中。
[0042]鉸鏈(8)負責蓋(I)和吸口(3)的適當移動。
[0043]吸口上的握持輔助物(9)為患者提供了打開吸口(3)的手柄以便含有粉末狀藥物組合物的膠囊可能被放入藥物儲存器(10)中。
[0044]在本發(fā)明的一個實施方式中，以以下方式操作吸入器。
[0045]a)通過按壓致動部件(5)打開蓋(I)
[0046]b)蓋(I)被向上拉起并遠離底板以暴露吸口(3)
[0047]c)通過拉位于吸口(3)兩側的握持輔助物(9)將吸口(3)打開
[0048]d)將膠囊放進本發(fā)明的吸入器的藥物儲存器(10)中
[0049]e)關緊吸口(3)。蓋(I)保持打開
[0050]f)本發(fā)明的吸入器被保持在吸口(3)指向上的位置
[0051]g)按壓致動部件(5)以移動穿刺元件(11)刺穿膠囊
[0052]h)從膠囊吸入粉末狀藥物組合物。
[0053]裝置可以由任何合適的材料制成。優(yōu)選地裝置由塑料，例如ABS(丙烯酸丁二烯苯乙烯)、PC(聚碳酸酯)、PA(聚縮醛)或PS(聚苯乙烯)或其混合物制成，或者由抗靜電材料(迭爾林或不銹鋼)制成。
[0054]相比于現有技術已知的裝置，根據本發(fā)明的吸入器允許更可靠地遞送藥物組合物。
[0055]本發(fā)明的吸入器的優(yōu)點如下:
[0056]1.當需要時患者只需要打開底板。使用第二個不同的鉸鏈防止底板的意外打開，從而避免污染藥物。
[0057]2.而且，非突出的致動部件使裝置的操作和裝置的儲存非常方便。
[0058]3.此外，吸入器的形狀在整個頂部和一側為圓形，吸入器的形狀以一定的角度配置，以這種方式患者能適當地握住該裝置且發(fā)現在握住裝置期間很方便開動裝置且不會失去控制。
[0059]測量具有兩個鉸鏈系統(tǒng)、使用不具有任何孔的底板的吸入器裝置的流動阻力為約
0.07/L min—I從而產生約40L min—1的流動速率且從吸入器的一邊到另一邊的壓力差為約
4kPa0
[0060]利用下式可以計算流動阻力=R= Ptx5A)
[0061]其中Q為流動速率(L/min)，P為從吸入器的一邊到另一邊的壓力差(kPa)且R為流動阻力[kPa°.5/(L/min)]。
[0062]在該系統(tǒng)中，在2kpa和6kpa之間的吸入壓力差產生每分鐘約25至55升之間的合成流速。
[0063]本發(fā)明涉及如上所述的吸入器裝置在通過吸入給予粉末狀藥物組合物中的應用，所述粉末狀藥物組合物適用于治療哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
[0064]壓力差對流速的曲線取決于吸入器的結構。
[0065]對根據本發(fā)明的吸入器進行測試以測量其流動阻力，流動阻力為吸入器的重要特性。
[0066]根據伯努利原理，當以壓力差的平方根對流速作圖時，吸入器的阻力為曲線的線性部分的斜率。在圖8中可以看出針對根據本發(fā)明的吸入器裝置的示例圖。圖8中所示的圖表明了相對高的氣流阻力，曲線隨流速快速增加。
[0067]根據本發(fā)明的吸入器可以包含根據不同的粉劑藥物具有不同的特性這一認識提供的設計特征。因此，為了提高遞送效率，應針對待遞送的具體藥物有利地調節(jié)吸入器的流動參數。這些調節(jié)可以通過調節(jié)氣流來進行。氣流可以通過鉆額外的供氣孔或通過增加或減小供氣孔的開口尺寸來控制。
[0068]優(yōu)選的，膠囊中含有的粉末狀藥物組合物為干燥的粉劑藥物。術語膠囊旨在進行廣義地理解并包含對于粉末狀藥物組合物任何合適的容器。膠囊可以由任何合適的材料，包含明膠、HPMC或塑料來形成。
[0069]在一個實施方式中，本發(fā)明提供了包含可以通過吸入給藥的粉劑藥物的藥物組合物。關于這點特別優(yōu)選的是選自抗膽堿能類藥物、β_2激動劑、類固醇、PDE IV-抑制劑、LTD4拮抗劑和EGFR-激酶抑制劑之中的藥物組合物。
[0070]供使用的抗膽堿能類藥物優(yōu)選地選自任選地其外消旋體、對映體或非對映體形式和任選地其溶劑化物和/或水合物的形式的噻托溴銨、氧托溴銨、氟托溴銨、異丙托溴銨、格隆鹽(glycopyrronium salts)、曲司氯錢、托特羅定、托品2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物、東莨菪醇2，2_二苯基丙酸酯甲溴化物、東莨菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲溴化物、托品2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲溴化物、托品3，3’，4，4’_四氟三苯乙醇酯甲溴化物(tr0pen013，3 ’ ,4,4'-tetraf luorobenzilate methobromide)、東首菪醇3,3 ’ ,4，4 四氣三苯乙醇酯甲溴化物(scopine 3,3’ ,4,4'-tetraf luorobenzilate methobromide)、托品4，4’_二氣三苯乙醇酯甲溴化物(tropenol 4,4’ -dif luorobenzilate methobromide)、東首菪醇4,4 ’ -二氣三苯乙醇酯甲溴化物(scop ine 4,4’ -dif luorobenz i late methobromide)、托品3，3 ’ -二氣三苯乙醇酯甲溴化物(tropenol3,3 ’-dif luorobenzilate methobromide)、東首菪醇3,3 ’ -二氣三苯乙醇酯甲溴化物(scopine3,3 ’ -dif luorobenzi late methobromide)、托品9-羥基-芴-9-羧酸酯甲溴化物、托品9-氟-芴-9-羧酸酯甲溴化物、東莨菪醇9-羥基-芴-9-羧酸酯甲溴化物、東莨菪醇9-氟-芴-9-羧酸酯甲溴化物、托品9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物、東莨菪醇9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物、環(huán)丙基托品三苯乙醇酯甲溴化物(eyelopropyltropine benzilate methobromide)、2，2_二苯基丙酸酯環(huán)丙基托品甲溴化物、環(huán)丙基托品9-羥基-氧雜蒽-9-羧酸酯甲溴化物、環(huán)丙基托品9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物、環(huán)丙基托品-9-甲基-氧雜蒽-9-羧酸酯甲溴化物、環(huán)丙基托品9-羥基-芴-9-羧酸酯甲溴化物、甲基4，4’_二氟三苯乙醇酯環(huán)丙基托品甲溴化物、托品9-羥基-氧雜蒽-9-羧酸酯甲溴化物、東莨菪醇9-羥基-氧雜蒽-9-羧酸酯甲溴化物、托品9甲基-氧雜蒽-9-羧酸酯甲溴化物、東莨菪醇9-甲基-氧雜蒽-9-羧酸酯甲溴化物、托品9-乙基-氧雜蒽-9-羧酸酯甲溴化物、托品9-二氟甲基-氧雜蒽-9-羧酸酯甲溴化物和東莨菪醇9-羥甲基-氧雜蒽-9-羧酸酯甲溴化物之中。
[0071]所采用的β-2激動劑優(yōu)選地選自任選地其外消旋體、對映體或非對映體形式和任選地其藥理學上可接受的酸加成鹽、溶劑化物和/或水合物的形式的沙丁胺醇、班布特羅、比托特羅、溴沙特羅、卡布特羅、克侖特羅、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、異丁特羅、新異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、左旋沙丁胺醇、馬布特羅、美盧君(meluadrine)、奧西那林、間羥異丙腎上腺素、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、利米特羅、利托君、沙美特羅、沙甲胺醇、索特瑞醇(soterenot)、沙豐特羅(sulphonterol)、噻拉米特、特布他林、妥魯特羅、CHF-1035、!101(1]-81、1(1^-1248、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙氨基]-己基-氧基}_ 丁基)_苯磺酰胺、5-[2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-P奎琳-2-酬、4_輕基_7_[2_{[2-{ [3_(2_苯基乙氧基)丙基]橫醜基}乙基]-氛基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1_苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4_甲氧基芐基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(l-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1_[ 2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并惡嗪-8-基]_2_[ 3-( 4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并惡嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并惡嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[ 2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并惡嗪-8-基]-2-{4-[3-(4_甲氧苯基)-1，2，4_三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基氨基丁基)-2Η-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)_酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇和1_( 4-乙氧基幾基氨基-3-氛基-5-氣苯基)-2-(叔丁基氨基)-乙醇之中。
[0072]所采用的類固醇類優(yōu)選地選自任選地其外消旋體、對映體或非對映體形式和任選地其藥理學上可接受的酸加成鹽、溶劑化物和/或水合物的形式的潑尼松龍、潑尼松、布替可特丙酸酯(butixocortprop1nate)、RPR-106541、氟尼縮松、倍氯米松、曲安西龍、布地奈德、氟替卡松、莫米松、環(huán)索奈德、羅氟奈德、ST-126、地塞米松、(S)-氟代甲基6.正交.，9.正交.-二氟代-17.正交._[ (2-呋喃基羰基)氧基]-1 I.正交.-羥基-16.正交.-甲基-3-氧代-雄甾-1，4_二稀-17.正交._硫代羧酸酯((S)-fluoromethyl6.quadrature.,
9.quadrature.-difluoro-17.quadrature.-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-
11.quadrature.-hydroxy-16.quadrature.-methy1-3-oxo-androsta-l,4-diene-17.quadrature.-carboth1nat e)、(S)_(2_氧代-四氫-呋喃_3S_基)6.正交.,9.正交.-二氟代-1 1.正交.-羥基-16.正交甲基-3-氧代-17.正交.-丙酰氧基-雄留-1，4-二烯-17.正交._ 硫代竣酸酯((S)-(2-oxo-tetrahydro-furan_3S-yl )6.quadrature.,9.quadrature.-difluoro-11.quadrature.-hydroxy-16.quadrature.-methyl-3-oxo_17.quadrature.-prop1nyloxy-androsta-1,4-diene-17.quadratur-e.—carboth1nate)和艾潑諾酉旨(etiprednol-dichloroacetate，BNP_166)之中。
[0073]所采用的TOEIV抑制劑優(yōu)選地選自任選地其外消旋體、對映體或非對映體形式和任選地其藥理學上可接受的酸加成鹽、其溶劑化物和/或水合物的形式的恩丙茶堿、茶堿、羅氟司特、西洛司特(cilomilast)、CP-325,366、BY343、D-4396(Sch-351591 )、AWD-12-281(GW-842470)、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環(huán)丙基甲氧基苯甲酰胺、NCS-613、普馬芬汀(pumafentine)、(-)對-[(4aR*, 1bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4, 4a, 1b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][l，6]萘啶-6-基]-N，N-二異丙基苯甲酰胺、(R)-( + )-l-(4-溴芐基)-4-[(3_環(huán)戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-吡咯烷酮、3-(環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-異硫脲基]芐基)-2-吡咯烷酮、順式[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮、順式[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇]、(R)-( + )_乙基[4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸酯、(S)-(-)-乙基[4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2—亞基]乙酸酯、00?840、837-198004、0-4418、^)-168787、1'-440、T-2585、沙羅茶堿(arofyllin)、阿替佐南(atizoram)、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9!1-啦唑并[3，4-c]-l，2，4—三唑并[4，3-a]吡啶和9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-l，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶之中。
[0074]所采用的LTD4拮抗劑優(yōu)選地選自任選地其外消旋體、對映體或非對映體形式，任選地其藥理學上可接受的酸加成鹽的形式以及任選地其鹽和衍生物、其溶劑化物和/或水合物的形式的孟魯司特，1-(((10-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基一2-丙基)苯基)硫代)甲基環(huán)丙燒乙酸，l-(((l(R)-3(3-(2_(2,3-二氯噻吩并[3，2_b] [!比啶_5_基)-(E)-乙稀基)苯基)_3_(2_( 1-輕基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙乙酸，普侖司特，扎魯司特，[2-[ [2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，MCC-847(ZD-3523)，MN-001，MEN-91507(LM-1507)，VUF-5078，VUF-K-8707和L-733321之中。
[0075]所采用的EGFR-激酶抑制劑優(yōu)選地選自任選地其外消旋體、對映體或非對映體形式和任選地其藥理學上可接受的酸加成鹽、其溶劑化物和/或水合物的形式的西妥昔單抗、曲妥單抗、ABX-EGF、Mab ICR_62、4_[(3-氯-4-氟苯基)氨基]_6_{[4_(嗎啉-4-基)_1_氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7_環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基} -7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6_{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-
4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-( {4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)_(四氫呋喃-2-基)甲氧基]喹唑啉、4-[(3_乙炔基-苯基)氨基]-6，7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(10-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-(1]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7_乙氧基-喹啉、4-[(R)_(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7_[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]喹唑啉、4-[(3_乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，
5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰胺基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-
6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[ 1-(2-乙酰氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7_甲氧基喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰胺基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[l-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[ (3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{l-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7_甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙?；哙?4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-乙炔基-苯基)氨基]-6-( 1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7_甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3_乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(Ν-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7_甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)_環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-乙?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(嗎啉-4-基)碳基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[ 2-( 2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[ (S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉和4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[ (2-甲氧乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基} -7-甲氧基-喹唑啉之中。
[0076]酸加成鹽(使用藥理學上可接受的酸能夠形成該化合物)的示例包括選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來酸氫鹽、醋酸氫鹽、苯酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯酸氫鹽和對甲苯磺酸氫鹽之中的鹽，優(yōu)選地選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、富馬酸氫鹽和甲磺酸氫鹽之中的鹽。
[0077]粉末狀藥物組合物可以含有上述活性物質及其鹽、酯，或者這些活性物質、鹽、酯的組合。
[0078]盡管在本文中參考具體的實施方式對發(fā)明進行了描述，但可以理解的是，這些實施方式僅是說明了本發(fā)明的原理和應用。因此，可以理解的是，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，對示例性的實施方式可以作出許多修改且可以設計其他安排。
【主權項】
1.一種吸入器裝置，包括: -外殼⑵、 -覆蓋所述外殼(2)的底板(4)、 -與所述底板(4) 一體化的藥物儲存器(1)、 -位于所述底板(4)上方的吸口(3)、 -覆蓋所述吸口(3)的蓋(1)、 -至少一個穿刺元件(11)、 -致動部件(5)、 -彈簧(⑵， 其特征在于所述吸入器裝置為兩鉸鏈系統(tǒng)(6，8)，其中 -所述底板(4)連接至鉸鏈(6)， -所述吸口( 3)和所述蓋(I)連接至鉸鏈(8)。2.根據權利要求1所述的吸入器裝置，其中所述底板(4)與所述吸口(3)和蓋(I)分開鉸接。3.根據權利要求1所述的吸入器裝置，其中從所述致動部件(5)的內部連接所述穿刺元件(11)04.根據權利要求1所述的吸入器裝置，其中所述彈簧(12)配置為連接所述致動部件(5)。5.根據權利要求4所述的吸入器裝置，其中為了輔助穿刺，當按壓所述致動部件(5)時，所述致動部件(5)導致所述彈簧元件(12)被壓縮，使得所述穿刺元件(11)能夠線性移動。6.根據權利要求1所述的吸入器裝置，其中所述裝置還包括所述吸口(3)上的握持輔助物(9)，所述握持輔助物(9)提供了用于打開所述吸口( 3)的握持件。7.根據權利要求1所述的吸入器裝置，其中所述裝置還包括觀察到所述吸入器裝置的對面的觀察窗(7)。8.根據權利要求6所述的吸入器裝置，其中所述握持輔助物(9)設置在所述致動部件(5)的遠端。9.根據權利要求1所述的吸入器裝置，其中將所述藥物儲存器(10)安裝在所述底板(4)的下面。10.根據權利要求1所述的吸入器裝置，其中所述底板不具有任何孔。11.根據權利要求1所述的吸入器裝置，其中將所述藥物儲存器(10)設計為含有膠囊，所述膠囊具有粉末狀藥物組合物。12.根據權利要求11所述的吸入器裝置，其中所述粉末狀藥物組合物適用于通過吸入治療哮喘或慢性阻塞性肺疾病。13.根據權利要求11所述的吸入器裝置，其中所述膠囊中含有的所述粉末狀藥物組合物為干燥的粉劑藥物。
【文檔編號】A61M15/00GK106029140SQ201580010117
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2015年2月23日
【發(fā)明人】韋詩瓦杰特·拜德, 拉克尤蘭姆·阿姆佩爾拉亞尼·帕塔比, 羅希尼·皮姆波, 畢修·舒貝
【申請人】魯平有限公司