3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和抗癲癇藥的聯(lián)合藥物的制作方法
【專利說明】3-(3-二甲基氨基H -乙基甲基-丙基)-苯酚和抗癲癇藥的 聯(lián)合藥物
[0001 ] 本申請是申請?zhí)枮?00980135117 · 8 (國際申請?zhí)枮镻CT/EP2009/006424)、申請日 為2009年9月4日、發(fā)明名稱為"3-(3_二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和抗癲癇藥 的聯(lián)合藥物"的中國專利申請的分案申請。
技術領域
[0002] 本發(fā)明涉及含(a)至少一種3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚化合物 和(b)至少一種抗癲癇藥作為組分的聯(lián)合藥物(combination);含所述聯(lián)合藥物的藥物制劑 和劑型；和治療疼痛例如神經性疼痛(neuropath i c pa in)的方法，其中組分(a)和(b)同時 或序貫給予哺乳動物，因此組分(a)可在組分(b)之前或之后給予，和因此組分(a)或(b)通 過相同或不同的給藥途徑給予哺乳動物。
【背景技術】
[0003] 慢性和急性疼痛病癥的治療在醫(yī)學上及其重要。目前，世界各地均存在另外的不 僅限于基于阿片樣物質但非常有效的治療疼痛的需求。在最近應用鎮(zhèn)痛藥領域出現(xiàn)的和有 關痛覺的基礎研究工作的大量科學論文中證明了迫切需要患者導向的作用和有目的的疼 痛病癥的治療，這表示對患者疼痛的成功和滿意的治療。
[0004] 即使目前用于治療疼痛的鎮(zhèn)痛藥例如阿片樣物質、NA-和5HT-再攝取抑制劑、 NSAIDS和COX抑制劑可有效鎮(zhèn)痛，然而有時會發(fā)生副作用。在WO 01/13904中描述了含曲馬 多物質和抗痙攣藥物的物質組合，給藥后，此類物質組合顯示超-加和作用。由于超-加和作 用，總劑量和因此導致的有害副作用的風險可減少。

【發(fā)明內容】

[0005] 因此，本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有改善的性質的另外的聯(lián)合藥物。本發(fā)明的目的也 是發(fā)現(xiàn)以下的另外聯(lián)合藥物:此類聯(lián)合藥物適合治療疼痛，且優(yōu)選如果按有效劑量給予，則 與其單一組分相比。顯示更少的有害副作用
[0006] 已發(fā)現(xiàn)，含(a)至少一種3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚化合物和 (b)至少一種抗癲癇藥物的聯(lián)合藥物顯示鎮(zhèn)痛作用。如果這些組分按給予患者后觀察到超-加和或協(xié)同作用的重量比存在于組合物中，則可降低總給藥劑量，從而減少有害副作用的 發(fā)生。
[0007] 因此，本發(fā)明涉及聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物含作為組分的：
[0008] (a)式（1)3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚
[0009
[0010] 任選為其純立體異構體，尤其是對映體或非對映體之一的形式，外消旋體，或為其 立體異構體，尤其是對映體和/或非對映體按任何混合比例的混合物形式，或其任何相應的 酸加成鹽，和
[0011] (b)至少一種抗癲癇藥。
[0012] 在本發(fā)明聯(lián)合藥物的一個實施方案中，式(I)化合物選自
[0013] (lR，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
[0014] (lS，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
[0015] (lR，2S)-3_(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚，
[0016] (lS，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
[0017]及其任何混合物。
[0018]在本發(fā)明聯(lián)合藥物的另一個實施方案中，式(I)化合物選自
[0019] (lR，2R)-3_(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚，和
[0020] (lS，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
[0021] 及其任何混合物。
[0022]在又另一個實施方案中，本發(fā)明聯(lián)合藥物含
[0023] (a)式（I'）（ lR，2R)-3_(3_二甲基氛基-1-乙基_2_甲基-丙基)-苯酸化合物，
[0024；
[0025]或其酸加成鹽，和
[0026] (b)至少一種抗癲癇藥。
[0027]式（1)3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚化合物、其立體異構體及其 相應鹽和它們的制備方法是熟知的，例如可從US 6，248，737 B1發(fā)現(xiàn)。該說明書的各部分通 過引用結合到本文中，并形成本發(fā)明公開內容的一部分。
【具體實施方式】
[0028] 本文中使用的組分(a)的定義包括任何可能形式的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚、其衍生物及其立體異構體，因此尤其包括溶劑合物和多晶型物、鹽，尤其 是酸加成鹽和相應溶劑合物和多晶型物。
[0029] 本文中使用的術語衍生物尤其包括前藥，例如活性物質的醚和酯。用于選擇和制 備給定物質前藥的合適方法見例如"Textbook of Drug Design and Discovery〃，第3版， 2002年，第14章，第410-458頁，編輯:Krogsgaard-Larsen等，Taylor and Francis中所述。 所述文獻描述的各部分通過引用結合到本文中，并形成本發(fā)明公開的一部分。
[0030] 如果組分(a)以對映體的混合物存在，則這種混合物可含外消旋或非外消旋形式 的對映體。非外消旋形式可例如含60 ± 5:40 ± 5; 70 ± 5: 30 ± 5; 80 ± 5:20 ± 5或90 ± 5:10 ± 5 比例的對映體。
[0031] 組分(a)的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物及其立體異構體 可以酸加成鹽的形式存在于本發(fā)明藥用組合物中，因此可使用能夠形成這種加成鹽的任何 合適的酸。
[0032] 可按本領域技術人員熟知的方式，例如通過與合適的酸反應，將3-(3-二甲基氨 基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚轉化為相應的加成鹽。合適的酸包括但不限于鹽酸、氫溴 酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸 和/或天冬氨酸。優(yōu)選，在溶劑例如乙醚、異丙醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮中形成鹽。 另外，三甲基氯硅烷的水溶液也適用于鹽酸鹽的制備。
[0033] 在本領域中，熟知通常又稱為抗痙攣藥的抗癲癇藥，它們包括但不限于巴比妥類 和衍生物，例如甲苯比妥、苯巴比妥、撲米酮、巴比沙隆和美沙比妥；乙內酰脲衍生物例如乙 苯妥英、苯妥英、氨基(苯妥英)戊酸、米芬妥英和磷苯妥英;嘯唑烷衍生物例如甲乙雙酮、三 甲雙酮和依沙雙酮;琥珀酰亞胺衍生物例如乙琥胺、苯琥胺和甲琥胺;苯并二氮雜蕈衍生物 例如氯硝西泮；甲酰胺衍生物例如卡馬西平、奧卡西平、艾利西平和盧非酰胺;脂肪酸衍生 物例如丙戊酸、丙戊酰胺、氨基丁酸、氨己烯酸、普羅加氨和噻加賓;或其他抗癲癇藥例如舒 噻美、苯乙酰脲、拉莫三嗪、非爾氨酯、托吡酯、加巴噴丁、苯丁酰脲、左乙拉西坦、布瓦西坦、 selectracetam、唑尼沙胺、普加巴林、司替戊醇、拉科酰胺和貝克拉胺。
[0034]這些前述種類的抗癲癇藥和其中多數(shù)單獨藥物的代表例如列于WHO使用的[N03] 項下的與有機物結構相關的治療化學物質(ATC)分類(Anatomical Therapeutic Chemical (ATC)classification)，其用于藥物活性成分的分類(優(yōu)選的版本:2008年1月或2009年）。 有關ATC索引的進一步細節(jié)，可參考U · Fricke，J · Gi)llther,Anatomisch_therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen fur den deutschen Arzneimittelmarkt： Methodik der ATC-Klassifikation und