不飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶聯(lián)物自組裝納米系統(tǒng)及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及納米藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及不飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶聯(lián)物 的自組裝納米系統(tǒng)及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 化療藥物是臨床抗腫瘤治療常用的手段之一，但由于制劑中含有的有毒溶媒可能 引起明顯不良反應(yīng)(如泰素中添加的聚氧乙烯蓖麻油可能引起過(guò)敏反應(yīng)及神經(jīng)毒性等），并 且游離藥物在全身分布無(wú)選擇性和對(duì)細(xì)胞殺傷亦無(wú)選擇性可能引起嚴(yán)重毒副作用（如阿霉 素引起的心臟毒性等)等大大制約了其應(yīng)用和發(fā)展。
[0003] 納米遞送系統(tǒng)具有緩釋、被動(dòng)靶向、提高生物利用度、延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間、改善藥 動(dòng)學(xué)行為以及減少疾病用藥過(guò)程中的毒副作用等優(yōu)點(diǎn)，因而，近幾十年來(lái)開發(fā)合適的抗腫 瘤藥物納米遞送系統(tǒng)已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。
[0004] 但是，依賴于載體的納米遞送系統(tǒng)的載藥量一般較低，并且利用載體包載藥物的 形式，載體中的藥物會(huì)泄露造成不可預(yù)期的毒副作用。
[0005] 無(wú)載體的自組裝納米系統(tǒng)具有納米給藥系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)（如被動(dòng)革E1向能力、體內(nèi)循環(huán) 時(shí)間延長(zhǎng)以及藥動(dòng)學(xué)行為改善等），同時(shí)又克服了傳統(tǒng)載體納米遞送系統(tǒng)的載藥量低等不 足，具有很好的應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種不飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶聯(lián)物的自組 裝納米系統(tǒng)及其制備方法和應(yīng)用。申請(qǐng)人意外地發(fā)現(xiàn)，使用不飽和脂肪酸與抗腫瘤藥物偶 聯(lián)，得到的偶聯(lián)物在不需要常規(guī)納米藥物載體的情況下，可自組形成納米系統(tǒng)。進(jìn)一步地， 在添加少量(相比于作為藥物載體而言，其用量大幅減少)兩親性高分子材料的情況下，自 組裝納米系統(tǒng)的性質(zhì)(如粒徑等)有所改善。本發(fā)明的目的就在于使用不飽和脂肪酸來(lái)修飾 抗腫瘤藥物，以得到仍保持藥物活性但卻具有自組裝性質(zhì)的偶聯(lián)物納米系統(tǒng)。
[0007] 第一方面，本發(fā)明涉及不飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶聯(lián)物的自組裝納米系統(tǒng)。
[0008] -種不飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶聯(lián)物的自組裝納米系統(tǒng)，所述納米系統(tǒng)包括不 飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶聯(lián)物、含水溶液和任選使用的兩親性高分子材料。
[0009] 優(yōu)選地所述納米系統(tǒng)由不飽和脂肪酸修飾的抗腫瘤藥物偶聯(lián)物、含水溶液和任選 使用的兩親性高分子材料組成。
[0010] 所述的不飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶聯(lián)物為不飽和脂肪酸與抗腫瘤藥物偶聯(lián)形成 的化合物。
[0011] 所述不飽和脂肪酸具有如下結(jié)構(gòu)：CnH2n-1⑶0H或CnH2n-3C00H或CJW5C00H或C nH2n 一 7 ⑶ 0H 或CnH2n-9C00H 或CnH2n-11C00H，其中η為 1-29 的整數(shù)，優(yōu)選 η為 1，2,3,4,5,6,7,8,9，10， 11，12，13，14，15，16，17，18，19,20,21，22,23,24,25,26,27,28,29。所述不飽和脂肪酸優(yōu)選 為油酸、共輒亞油酸、α-亞麻酸、EPA、DHA等。更優(yōu)選所述不飽和脂肪酸為共輒亞油酸。優(yōu)選 地共輒亞油酸是順9,反11-共輒亞油酸或反10,順12-共輒亞油酸。
[0012] 本發(fā)明所述的抗腫瘤藥物包括但不限于紫衫烷類、喜樹堿類、長(zhǎng)春堿類、抗生素 類、核苷類和鉑類抗腫瘤藥物等。
[0013] 所述紫衫烷類抗腫瘤藥物包括紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉寧堿、10-去乙酰巴卡 亭III及7-差向紫杉醇等。
[0014] 所述喜樹喊類抗腫瘤藥物包括喜樹喊、7-乙基-10-羥基喜樹喊(SN38)、9-二甲胺 甲基-10-羥基喜樹堿、伊立替康、9-氨基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、GI147211和DX-8951f等。 [0015]所述長(zhǎng)春堿類抗腫瘤藥物包括長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱和20 '，20 ' -二氟-3 '，4 二氫去甲長(zhǎng)春花堿等。
[0016] 所述抗生物類抗腫瘤藥物包括阿霉素和表阿霉素等。
[0017] 所述核苷類抗腫瘤藥物包括吉西他濱、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷等。
[0018] 所述鉑類抗腫瘤藥物包括順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑以及奧沙利鉑等。
[0019] 本發(fā)明所述的抗腫瘤藥物優(yōu)選紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉寧堿、10-去乙酰巴卡 亭III及7-差向紫杉醇、吉西他濱、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷、SN38、長(zhǎng)春堿、阿霉素、順鉑。
[0020] 更優(yōu)選地，本發(fā)明所述的抗腫瘤藥物為紫杉醇、SN38、吉西他濱、長(zhǎng)春堿、阿霉素和 順鉑。
[0021 ]所述含水溶液可選純水、5 %葡萄糖溶液、生理鹽水、磷酸鹽緩沖液等，優(yōu)選純水。 [0022] 所述兩親性高分子材料包括但不限于DSPE-PEG、PLGA-PEG、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫 類、卵磷脂等，優(yōu)選DSPE-PEG。
[0023]兩親性高分子材料與不飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶聯(lián)物的質(zhì)量比可選40:1~1: 80,優(yōu)選20:1~1:40,更優(yōu)選7:1~1:20,最優(yōu)選1:1~1:20。
[0024] 第二方面，本發(fā)明提供了可用于自組裝納米系統(tǒng)的不飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶 聯(lián)物及其制備方法。
[0025] 所述的不飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶聯(lián)物為不飽和脂肪酸與抗腫瘤藥物偶聯(lián)形成 的化合物。
[0026] 所述的抗腫瘤藥物包括但不限于紫衫烷類、喜樹堿類、長(zhǎng)春堿類、抗生素類、核苷 類和鉑類抗腫瘤藥物等。
[0027] 所述紫衫烷類抗腫瘤藥物包括紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉寧堿、10-去乙酰巴卡 亭III及7-差向紫杉醇等。
[0028] 所述喜樹喊類抗腫瘤藥物包括喜樹喊、7-乙基-10-羥基喜樹喊(SN38)、9-二甲胺 甲基-10-羥基喜樹堿、伊立替康、9-氨基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、GI 147211和DX-8951f等。 [0029]所述長(zhǎng)春堿類抗腫瘤藥物包括長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱和20'，20'-二氟-3 '，4 二氫去甲長(zhǎng)春花堿等。
[0030] 所述抗生物類抗腫瘤藥物包括阿霉素和表阿霉素等。
[0031] 所述核苷類抗腫瘤藥物包括吉西他濱、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷等。
[0032] 所述鉑類抗腫瘤藥物包括順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑以及奧沙利鉑等。
[0033]本發(fā)明所述的抗腫瘤藥物優(yōu)選紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉寧堿、10-去乙酰巴卡 亭III及7-差向紫杉醇、吉西他濱、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷、SN38、長(zhǎng)春堿、阿霉素、順鉑。
[0034]更優(yōu)選地，本發(fā)明所述的抗腫瘤藥物為紫杉醇、SN38、吉西他濱、長(zhǎng)春堿、阿霉素和 順鉑。
[0035] 本發(fā)明所述的不飽和脂肪酸，具有如下結(jié)構(gòu)：CnH2n-W00H或C nH2n-3⑶0H或CnH2n一 5C00H 或 CnH2n-7C00H 或 CnH2n-9C00H 或 CnH2n-nCOOH，其中η為 1 -29 的整數(shù)，優(yōu)選 η為 1，2,3,4,5,6， 7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19,20,21，22,23,24,25,26,27,28,29。所述不飽和 脂肪酸優(yōu)選為油酸、共輒亞油酸、α_亞麻酸、EPA、DHA等。
[0036]所述偶聯(lián)物的制備方法包括如下步驟：
[0037]所述方法包括：
[0038] (1)、將抗腫瘤藥物溶解于一定量的適宜溶劑中，加入催化劑和脫水劑，攪拌條件 下再加入不飽和脂肪酸，繼續(xù)攪拌反應(yīng)；
[0039] (2)、過(guò)濾除去沉淀，濾液減壓真空干燥，以少量溶劑溶解后經(jīng)薄層分析法分離，所 得產(chǎn)物條帶用提取溶劑充分溶解后，抽濾；
[0040] (3)、所得濾液室溫下氮?dú)獯蹈苫驕p壓真空干燥，即得不飽和脂肪酸修飾的抗腫瘤 藥物偶聯(lián)物。
[0041] 所述抗腫瘤藥物和不飽和脂肪酸范圍如上所定義，且所述不飽和脂肪酸修飾的抗 腫瘤藥物偶聯(lián)物不包括共輒亞油酸-紫杉醇和共輒亞油酸-吉西他濱。
[0042] 步驟（1)中所述的溶劑選自二氯甲烷、氯仿、N，N_二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氧 六環(huán)或四氫呋喃中的一種或其混合溶液，優(yōu)選二氯甲烷；
[0043] 步驟(1)中所述的催化劑為二甲氨基吡啶；
[0044] 步驟（1)中所述的脫水劑選自二環(huán)己基碳二酰亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基） 碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺中的一種或其混合物，優(yōu)選二環(huán)己基碳二酰亞胺；
[0045] 步驟（1)中的反應(yīng)的溫度為室溫~80°C，根據(jù)不同不飽和脂肪酸最優(yōu)溫度不同，優(yōu) 選室溫;反應(yīng)條件為室內(nèi)條件或氮?dú)獗Ｗo(hù)下，優(yōu)選氮?dú)獗Ｗo(hù)條件;反應(yīng)時(shí)間是4-72小時(shí);優(yōu) 選12~24小時(shí)；
[0046] 步驟(2)中，薄層展開所用溶劑為體積比為1:1~40:1的二氯甲烷/甲醇溶液;優(yōu)選 1:1 ~20:1;
[0047]其中抗腫瘤藥物與不飽和脂肪酸的投料摩爾比為1:0.1~1:10;優(yōu)選1:1~1:4; [0048]所述催化劑與抗腫瘤藥物的摩爾比為1:0.1~1:10;優(yōu)選1:1~4:1;
[0049] 所述脫水劑與抗腫瘤藥物與摩爾比為1:0.1~1:10;優(yōu)選1:1~4:1。
[0050] 第三方面，本發(fā)明涉及不飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶聯(lián)物的自組裝納米系統(tǒng)的制 備方法，制備工藝簡(jiǎn)單，制備方法包括如下步驟：