一種棓丙酯的藥物組合物及其防治帕金森病的醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，設(shè)及帕金森病的防治，具體設(shè)及一種倍丙醋的藥物組 合物及其防治帕金森病的醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 倍丙醋又名通脈醋、赤巧801，是由中藥赤巧原成份經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造而成的單體藥 物，化學(xué)名稱為沒食子酸丙醋(Cio出2〇5)。從倍丙醋的化學(xué)結(jié)構(gòu)看，其含有多個游離酪徑基， 極易被氧化，是較強(qiáng)的抗氧化劑，在生物膜的多不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化時，可W通過 提供電子產(chǎn)生清除自由基的作用。該藥具有阻抑花生四締酸(AA)轉(zhuǎn)化成環(huán)內(nèi)氧化物，阻斷 了血栓素 A2(TXA2)的形成，因而對抗了血小板凝集作用；能改善血液流變學(xué)指標(biāo)并促使受 障礙的微循環(huán)時間縮短，有利于栓塞的疏通;對屯、血管系統(tǒng)的藥理表明該藥能松弛血管平 滑肌，擴(kuò)張冠脈并增加其流量，對屯、肌缺血損傷有明顯保護(hù)作用;有增強(qiáng)組織細(xì)胞抗缺氧能 力，故用于治療缺血性屯、腦血管疾病。
[0003] 倍丙醋具有抑制TXA2(血栓素 A2)引起的血小板聚集作用；可降低全血比粘度和血 漿比粘度，加快紅細(xì)胞電泳速度，亦可松弛血管平滑肌，增加冠狀動脈的血流量;對屯、肌缺 血有明顯的保護(hù)作用。
[0004] 帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，老年人多 見，平均發(fā)病年齡為60歲左右，40歲W下起病的青年帕金森病較少見。我國65歲W上人群PD 的患病率大約是1.7 %。大部分帕金森病患者為散發(fā)病例，僅有不到10 %的患者有家族史。 帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多己胺(dopamine, DA)能神經(jīng)元的變性死亡，由此 而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。導(dǎo)致運(yùn)一病理改變的確切病因目前仍不清楚，遺 傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等均可能參與PD多己胺能神經(jīng)元的變性死亡過程。
[0005] 迄今為止，尚未見倍丙醋的藥物組合物與帕金森病防治的相關(guān)性報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種倍丙醋的藥物組合物，該藥物組合物中含有倍丙醋和 一種從草本中分離得到的結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物，倍丙醋和該天然產(chǎn)物可W協(xié)同防治帕金森 病。
[0007] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得W實現(xiàn)的：
[000引一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物(I)，
[0010] -種倍丙醋的藥物組合物，包括倍丙醋、如上所述的化合物（I)和藥學(xué)上可W接受 的載體。
[0011] 如上所述的化合物（I)的制備方法，包含W下操作步驟：（a)將己戟天的干燥根粉 碎，用75~85%乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油酸、乙酸乙醋和水 飽和的正下醇萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b)步驟(a) 中正下醇取物用大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫8個柱體積，再用70%乙醇洗脫10個柱體 積，收集70 %洗脫液，減壓濃縮得70 %乙醇洗脫濃縮物；（C)步驟(b)中70 %乙醇洗脫濃縮物 用正相硅膠分離，依次用體積比為60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到4 個組分；（d)步驟(C)中組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為10:1、5:1和2:1的二 氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠 分離，用體積百分濃度為75 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集10~15個柱體積洗脫液，洗脫液 減壓濃縮得到化合物(I)。
[001^ 進(jìn)一步地，步驟(a)用80%乙醇熱回流提取，合并提取液。
[0013] 進(jìn)一步地，所述大孔樹脂為DlOl型大孔吸附樹脂。
[0014] 如上所述的化合物(I)在制備防治帕金森病的藥物中的應(yīng)用。
[0015] 如上所述的倍丙醋的藥物組合物在制備防治帕金森病的藥物中的應(yīng)用。
[0016] 本發(fā)明的優(yōu)點：
[0017] 本發(fā)明提供的倍丙醋的藥物組合物中含有倍丙醋和一種從己戟天中分離得到的 結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物，倍丙醋和該天然產(chǎn)物單獨作用時，對帕金森病的防治效果一般;二者 聯(lián)合作用時，對帕金森病的防治效果顯著提高，可W開發(fā)成防治帕金森病的藥物。本發(fā)明與 現(xiàn)有技術(shù)相比具有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進(jìn)步。
【具體實施方式】
[0018] 下面結(jié)合實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容，但并不W此限定本發(fā)明保護(hù)范 圍。盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可W對 本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實質(zhì)和范圍。
[0019] 實施例1:化合物(I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0020] 試劑來源：
[0021] 乙醇、石油酸、乙酸乙醋、正下醇、二氯甲燒為分析純，購自上海凌峰化學(xué)試劑有限 公司，甲醇，分析純，購自江蘇漢邦化學(xué)試劑有限公司。
[00剖分離方法：
[0023] (a)將己戟天的干燥根(2kg)粉碎，用80%乙醇熱回流提?。?化X3次），合并提取 液，濃縮至無醇味（3L)，依次用石油酸（化X3次）、乙酸乙醋（化X3次）和水飽和的正下醇 (化X3次）萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b)步驟(a)中 乙酸乙醋萃取物用DlOl型大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫8個柱體積，再用70%乙醇洗脫 10個柱體積，收集70%洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（C)步驟(b)中70%乙醇洗 脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為60:1(10個柱體積）、30:1(8個柱體積）、15:1(10 個柱體積)和5:1(8個柱體積)的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到4個組分；（d)步驟k)中組分4 用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為10:1(10個柱體積）、5:1(8個柱體積)和2:1(6個柱 體積)的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的 反相硅膠分離，用體積百分濃度為75 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集10~15個柱體積洗脫 液，洗脫液減壓濃縮得到化合物（I) (195mg，HPLC歸一化純度大于98 % )。
[0024] 結(jié)構(gòu)確證：
[0025] 皿-ESIMS顯示[M+H]+為m/z 451.2448，結(jié)合核磁特征可得分子式為C2姐34〇5，不飽 和度為 12。核磁共振氨譜數(shù)據(jù)SH(ppm，CDCb，500MHz ): H-2a (2.22，ddd，J = 14.5，8.7， 5.3Hz)，H-20(2.64，ddd，J=14.5,9.7,6.3Hz)，H-3(1.88，m)，H-3(1.91，m)，H-4a(1.23，m)， H-處（1.94，m)，H-6(3.12，br，s)，H-7a(1.38，ddd，J=14.5，ll.l，1.3Hz)，H-70(2.16，ddd，J = 14.5,3.6,2.7Hz)，H-8(1.46，qd J=ll.l，3.6Hz)，H-9(2.28，dd，J=11.2,4.1Hz)，H-ll (4.55，d，J=4.1Hz)，H-14(2.23，m)，H-15(2.25，m)，H-15(2.02，m)，H-16(5.54，m)，H-18 (0.98，s)，H-19(1.05，s)，H-20(2.52，qd J=ll.l，6.5Hz)，H-21(1.01，d J = 6.甜z)，H-22 (3.94，dd，J=ll.l，1.9Hz)，H-23(4.83，s)，H-27(1.77，s)，H-28(1.88，s);核磁共振碳譜數(shù) 據(jù) Sc(ppm，CDCl3，125MHz):215.2(C，l-C)，39.2(Ol2,2-C)，17.4(ai2,3-C)，29.6(ai2,4-C)， 64.0(C，5-C)，60.2(CH，6-C)，30.8(Ol2,7-C)，35.8(CH，8-C)，38.7(CH，9-C)，52.7(C，10-C)，101.2(CH，ll-C)，159.4(C，12-C)，50.7(C，13-C)，34.8(CH，14-C)，33.2(afe，15-C)， 121.4(CH，16-C)，149.6(C，17-C)，19.3(CH3，18-C)，17.2(CH3，19-C)，28.9(CH，20-C)，11.8 (C 曲，21-C)，77.2(CH，22-C)，93.2(CH，23-C)，157.3(C，24-C)，123.8(C，25-C)，175.2(C， 26-〇,8.4(細(xì)3,27-〇，12.0(畑3,28-〇。紅外波譜表明該化合物含醋（1749細(xì)-1)和酬 (1713cm-i)等基團(tuán)。1?-醒R、DEPT和HSQC譜中顯示有28個碳信號，包括五個甲基，五個亞甲 基，八個次甲基(S個含氧碳Sc60.2、77.2、93.2)，W及十個季碳(一個醋基碳Scl75.2，一個 酬基Sc215.2，S個締碳6。149.6、157.3、123.8，一個連氧碳6。64.0和一個連氧締碳5 cl59.4); W上功能結(jié)構(gòu)再結(jié)合不飽和數(shù)表明該化合物為屯環(huán)結(jié)構(gòu)。Ih-醒R譜顯示存在五個 甲基質(zhì)子信號 ShO. 98(3H，s)、l. 05(3H，s)、1.01 (3H，d，J = 6.5Hz)、1.77(3H，s)、1.88(3H， 8);^個連氧質(zhì)子信號如3.12(1山^，3，護(hù)6)、3.94(1山(1(1，1=11.1，1.9化，護(hù)22)、4.83 (1山3，護(hù)23)，兩個締控質(zhì)子信號如4.55((1^ = 4.1化，護(hù)11)和5.54(111，護(hù)16)。碳氨核磁譜 圖還表明存在一個a，e-不飽和內(nèi)醋邊鏈結(jié)構(gòu)[包含兩個締甲基如-271.77與如-281.88，一個連 氧次甲基Sh-234.83(1H，s) ;Sc-26l75.2(C)，Sc-24l57.3(C)，Sc-25l23.8(C)，Sc-2393.2(CH)，Sc-28l2.0(C出），Sg-278.4(C出）];通過C-12的酬與22-OH連接為半縮醒橋后012?基與C-Il氨脫 去形成環(huán)外雙鍵六元半縮醒環(huán)[SH-223.94(lH，dd，J=ll.l，1.9Hz)，SH-2