[0099]然而，所述BDP顆粒的顆粒尺度分布的寬度，表達(dá)為范圍，應(yīng)是1.2至2.2,優(yōu)選1.3 至2.1，更優(yōu)選 1.6至2.0,按照Chew等人J Pharm Pharmaceut Sci 2002,5，162_168,該范圍 相應(yīng)于[d(v，0.9)-d(v，0. l)]/d(v，0.5)。
[0100]有利地，至少99%的所述顆粒[d(v，0.99)]具有等于或低于6.0微米的直徑，和基 本上全部顆粒具有6.0至0.4微米，優(yōu)選5.5至0.45微米的體積直徑。
[0101]顆?；钚晕锏某叽缤ㄟ^激光衍射測(cè)量特征等價(jià)球直徑(稱為體積直徑)得以確定。 在報(bào)告的實(shí)例中，體積直徑已用Malvern設(shè)備測(cè)定，然而本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用其它等價(jià) 設(shè)備。
[0102] 有利地，BDP的微粒化的顆粒也具有5.5至7.0m2/g，優(yōu)選5.9至6.8m 2/g的比表面積。 比表面積通過Brunauer-Emmett-Te 11 er (BET)氮吸附方法根據(jù)本領(lǐng)域已知的程序測(cè)定。
[0103] 福莫特羅富馬酸鹽二水合物的全部微?；念w?？梢跃哂行∮?0微米，優(yōu)選小于 6微米的直徑。有利地，至少90%的顆粒具有低于5.0微米的體積直徑。在特別的實(shí)施方式 中，顆粒尺度分布為:i)不超過10 %的顆粒具有低于0.8微米的體積直徑，i i)不超過50 %的 顆粒具有低于1.7微米的體積直徑;和iii)至少90%的顆粒具有低于5.0微米的體積直徑。 本發(fā)明配制劑中使用的微?；母Ｄ亓_富馬酸鹽二水合物也有利地通過5至7.5m 2/g，優(yōu) 選5.2至6.5m2/g，更優(yōu)選5.5至5.8m2/g的比表面積加以表征。
[0104] 本發(fā)明配制劑中運(yùn)用的兩種微?；幕钚猿煞志赏ㄟ^在適宜的研磨機(jī)中研磨 而制備。優(yōu)選，它們通過用常規(guī)的流體能量研磨機(jī)研磨來制備，比如具有不同直徑的研磨腔 的可商購噴磨微?；?。根據(jù)設(shè)備類型和批料尺寸，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)適宜地調(diào)節(jié)研磨參 數(shù)比如操作壓力，進(jìn)料速率和其它操作條件來實(shí)現(xiàn)所希望的顆粒尺寸。
[0105] 尤其是，為了實(shí)現(xiàn)要求保護(hù)的BDP的顆粒尺度分布，高度有利的是運(yùn)用具有直徑 300mm的研磨腔的噴磨微?；鳌?br>[0106] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于干粉吸入器(DPI)的干粉配制劑，包含：
[0107] a)-定級(jí)分的細(xì)顆粒，其制備自由98重量％的€[-乳糖一水合物顆粒和2重量％的 硬脂酸鎂構(gòu)成的混合物，所述混合物具有等于或低于6微米的質(zhì)量中值直徑；
[0108] b)-定級(jí)分的粗顆粒，其由具有212至355微米的質(zhì)量直徑的α-乳糖一水合物構(gòu) 成，和細(xì)顆粒與粗顆粒的比率是10:90重量％ ;和
[0109] c)作為活性成分的均為微粒化的顆粒形式的福莫特羅富馬酸鹽二水合物和與之 組合的丙酸倍氯米松(BDP);其中i)不超過10%的所述BDP顆粒具有低于0.7微米的直徑[d (>，0.1)]，;[;0不超過50%的所述顆粒具有1.6微米至1.9微米的直徑[(1(>，0.5)];和;[;[;0至 少90 %的所述顆粒具有低于4.0微米的直徑。
[0110] 本發(fā)明也涉及用于制備本文公開的干粉配制劑的方法，包括混合細(xì)顆粒級(jí)分a)、 粗顆粒級(jí)分b)與兩種微?；幕钚猿煞值牟襟E。
[0111] 包含細(xì)顆粒級(jí)分和粗顆粒級(jí)分的載體顆粒可以通過在技術(shù)人員已知的適宜設(shè)備 例如Turbula?攪拌器中混合來制備。兩種級(jí)分優(yōu)選在Turbula?攪拌器中混合，其操作于 16r.p.m.的轉(zhuǎn)速，持續(xù)30至300分鐘，優(yōu)選150至240分鐘的時(shí)間段。
[0112] 載體顆粒與活性成分顆粒的混合可以這樣進(jìn)行:在技術(shù)人員已知的適宜設(shè)備比如 Turbula?攪拌器中混合各組分，持續(xù)足以實(shí)現(xiàn)活性成分在最終混合物中的均勻性的時(shí)間 段，優(yōu)選30至120分鐘，更優(yōu)選45至100分鐘。
[0113] 任選地，在備擇實(shí)施方式中，首先將活性成分與一部分載體顆粒混合，迫使所得共 混物過篩，然后將額外的活性成分和剩余部分的載體顆粒與過篩的混合物共混;和最終將 所得混合物過篩通過濾器，并再次混合。
[0114] 技術(shù)人員會(huì)根據(jù)粗顆粒的顆粒尺寸選擇濾器的網(wǎng)眼尺寸。
[0115] 在載體顆粒與活性成分之間的比率取決于所用吸入器裝置的類型和需要的劑量。
[0116] 有利地，本發(fā)明配制劑可以適于以吸入器的一次或多次啟動(dòng)(射或噴)遞送治療量 的兩種活性成分。
[0117] 例如，配制劑適于遞送6-12yg福莫特羅(作為富馬酸鹽二水合物)每啟動(dòng)，特別是6 yg或12yg每啟動(dòng)，和50-200yg丙酸倍氯米松每啟動(dòng)，特別是50，100或200yg每啟動(dòng)。
[0118] 每日治療上有效的劑量可以是福莫特羅的6yg至24yg和BDP的50yg至800yg。
[0119] 本發(fā)明干粉配制劑可以用任意干粉吸入器加以使用。
[0120] 干粉吸入器(DPIs)能夠分為兩種基本類型：i)單次給藥吸入器，用于給予單次子 分割劑量的活性化合物;通常將各單次給藥充入膠囊；
[0121] ii)多劑量吸入器，預(yù)加載足以更長(zhǎng)治療周期的量的活性成分。
[0122] 所述干粉配制劑特別適于包含儲(chǔ)庫的多劑量DPIs，單獨(dú)的治療劑量能夠由其按要 求通過裝置啟動(dòng)而抽吸，例如W0 2004/012801描述的那樣。可以使用的其它多劑量裝置是 例如 GlaxoSmithKline 的 DISKUS?，AstraZeneca 的 TURBOHALER?，Schering 的 TWISTHALER? 和Innovata的CLICKHALER?。單劑量裝置的上市實(shí)例可以提及GlaxoSmithKline的 R0T0HALER?和Boehringer Ingelheim的HANDIHALER?。
[0123] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，將干粉配制劑充入公開于W02004/012801的DPI。
[0124] 在要避免水分進(jìn)入配制劑情況下，可以希望將DPI包裹于能夠抵抗水分進(jìn)入的柔 性包裝中，比如公開于EP 1760008的那些。
[0125] 本發(fā)明配制劑的給藥可以指示寬范圍的病癥包括呼吸系統(tǒng)障礙比如慢性阻塞性 肺疾病(coro)和全部類型和嚴(yán)重性的哮喘的預(yù)防和/或治療。
[0126] 表征為炎癥和存在粘液導(dǎo)致的外周呼吸道梗阻比如慢性梗阻性毛細(xì)支氣管炎和 慢性支氣管炎的其它呼吸系統(tǒng)障礙也可以受益于該類配制劑。
[0127] 本發(fā)明借助下述實(shí)施例詳細(xì)說明。 實(shí)施例
[0128] 實(shí)施例1-制備不同批次的丙酸倍氯米松的微粒化的顆粒
[0129] 將不同批次的丙酸倍氯米松在具有直徑300mm的研磨腔的噴磨機(jī)微?；鱉C J ETM U丄⑧300 (Jetpharma Sa，瑞士）中研磨的。
[0130] 表征微?；蔚念w粒尺度分布和比表面積。
[0131] 顆粒尺寸通過激光衍射用Malvern設(shè)備確定?？紤]的參數(shù)是10%、50%和90%的顆 粒的微米VD，分別表示為d(v，0.1)，d(v，0.5)和d(v，0.9)，其相應(yīng)于質(zhì)量直徑，假定顆粒的 尺寸獨(dú)立于密度。也報(bào)告范圍[d( V，0.9)-d(V，0.1)]/d(V，0.5)。比表面積(SSA)通過BET氮 吸附用Coulter SA3100設(shè)備作為3次測(cè)定的均值加以測(cè)定。
[0132] 有關(guān)數(shù)據(jù)報(bào)告于表1。
[0133] 表1-不同批次的微?；岜堵让姿傻念w粒尺度分布和比表面積(SSA)
[0134]
[0135] 實(shí)施例2-制備細(xì)顆粒級(jí)分a)
[0136] 制備約40kg的共微?；念w粒。
[0137] 通過在氮下操作的噴磨機(jī)中研磨，將98:2重量％率的具有小于250微米(Meggle D 30，Meggle)的顆粒尺寸的α-乳糖一水合物顆粒，和具有小于35微米的顆粒尺寸的硬脂酸鎂 顆粒共微?；?，獲得細(xì)顆粒級(jí)分a)。
[0138] 處理結(jié)束時(shí)，所述共微?；念w粒具有約6微米的質(zhì)量中值直徑(MMD)。
[0139] 實(shí)施例3-制備〃載體〃[級(jí)分a)+級(jí)分b)]
[0140] 以比率90:10重量％，將實(shí)施例1細(xì)顆粒的樣品與通過過篩獲得的具有212-355微 米的質(zhì)量直徑的〇：乳糖一水合物的裂縫粗顆粒混合。
[0141 ] 在于16r .p.m.轉(zhuǎn)速操作240分鐘時(shí)間段Turbula攪拌器中進(jìn)行混合。
[0142]此后，將所得顆?；旌衔锓Q為"載體"。
[0143] 實(shí)施例4-制備干粉配制劑
[0144] 在Turbula攪拌器中將在實(shí)施例3中獲得的一部分"載體"與微?；母Ｄ亓_富 馬酸鹽二水合物(FF)于32r. p. m.混合30分鐘，迫使所得共混物過篩通過0.3mm(300微米)的 網(wǎng)眼尺寸。
[0145] 在Turbu 1 a攪拌器中，將如實(shí)施例1中獲得的微粒化的丙酸倍氯米松(BDP)批次1或 4和"載體"的剩余部分于16r