一種治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的藥物制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于中醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的藥物制劑及其制備方法。該藥物制劑由干地黃、枸骨葉、黃柏、烏金草、鉤藤、細(xì)辛、牛黃、川芎、路路通、防風(fēng)等十味藥用原料，精心配伍制成。全方合伍養(yǎng)血滋陰、平肝潛陽(yáng)，息風(fēng)止痙，通經(jīng)活絡(luò)之效，由內(nèi)而外，動(dòng)靜結(jié)合，相得益彰，扶正祛邪，風(fēng)祛瘀化，滯得以通，痛得以止而奏效，針對(duì)陰虛陽(yáng)亢型原發(fā)性三叉神經(jīng)痛，辨證用藥，效果顯著。
【專利說明】
一種治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于中醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的藥物制劑及其制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 原發(fā)性三叉神經(jīng)痛（Primary trigminal neuralgia)是累及面部限于三叉神經(jīng)的 一支或幾支分布區(qū)反復(fù)發(fā)作性短暫而劇烈的疼痛，歷時(shí)數(shù)秒或數(shù)分鐘，間歇期無癥狀，無明 顯神經(jīng)系統(tǒng)體征，是腦神經(jīng)疾病中較常見的一種神經(jīng)痛。2011年，中國(guó)三叉神經(jīng)痛流行病學(xué) 調(diào)查顯示，國(guó)內(nèi)三叉神經(jīng)痛患病率為182/10萬，發(fā)病年齡在28-89歲之間，高峰年齡在48-59 歲之間，平均年齡55歲，男女患病比例為1:1.5。發(fā)病部位大多為單側(cè)，右側(cè)痛占61%，左側(cè) 38%。疼痛分布區(qū)以II、III支分布區(qū)最常見，疼痛發(fā)作突然，常有觸發(fā)點(diǎn)。目前公認(rèn)是世界 四大頑痛之一，并按其疼痛劇烈程度將其定為"疼痛之王"。
[0003] 原發(fā)性三叉神經(jīng)痛患者很少有自愈者。隨著病情進(jìn)展，疼痛發(fā)作頻率越來越高，疼 痛間歇期逐步縮短，疼痛程度亦明顯加重，嚴(yán)重影響了患者的咀嚼和語言功能，且出現(xiàn)面部 表情呆滯，給患者生理和心理均帶來極大傷害。故臨床上對(duì)該病的治療顯得尤為重要。
[0004] 原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的病因和發(fā)病機(jī)制多種學(xué)說并存，目前西醫(yī)對(duì)此病的治療主要 是用抗癲癇藥治療，臨床癥狀雖可得到一定程度的緩解，近期療效滿意，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)， 所有藥物療效均逐漸減低，藥物的副作用也同時(shí)逐漸出現(xiàn)，如嗜睡、精神抑制、粒細(xì)胞下降、 藥物性肝炎、剝脫性皮炎等。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將三叉神經(jīng)痛歸入頭痛、偏頭痛、面痛等范疇，并 對(duì)經(jīng)典三叉神經(jīng)痛進(jìn)行了深入細(xì)致的研究，取得了一定成果。中醫(yī)治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛 臨床效果較為顯著，毒副作用較少，反復(fù)發(fā)作次數(shù)少，而且方法豐富。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)三叉神經(jīng)痛的現(xiàn)狀，本發(fā)明的目的在于提供一種治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的藥 物制劑及其制備方法，本發(fā)明是在傳統(tǒng)的中醫(yī)辯證施治的基礎(chǔ)上結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)研制而成 的，具有療效確切、見效快、治愈率高、無毒副作用的特點(diǎn)，能夠有效地治療原發(fā)性三叉神經(jīng) 痛。
[0006] 本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：
[0007] -種治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的藥物制劑，其由干地黃、枸骨葉、黃柏、烏金草、鉤 藤、細(xì)辛、牛黃、川芎、路路通、防風(fēng)等十味藥用原料，精心配伍制成。
[0008] 其中，上述所述治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的藥物制劑中各藥用原料的重量份配比如 下：
[0009] 干地黃13-18份、枸骨葉15-20份、黃柏5-8份、烏金草12-16份、鉤藤11-16份、細(xì)辛 2-4份、牛黃1 ? 3-1 ? 8份、川考8-13份、路路通5-8份、防風(fēng)7-12份。
[0010] 進(jìn)一步優(yōu)選地，一種治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的藥物制劑，其由下述重量份配比的 藥用原料制成：
[0011]干地黃15份、枸骨葉18份、黃柏6份、烏金草13份、鉤藤15份、細(xì)辛2.5份、牛黃1.5 份、川芎12份、路路通8份、防風(fēng)10份。
[0012]本發(fā)明中藥的藥理作用如下：
[0013] 干地黃:【性味】味甘;苦;微寒。【歸經(jīng)】歸心;肝;腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍孔剃幥鍩?涼血 補(bǔ)血。主熱病煩渴；內(nèi)熱消渴;骨蒸勞熱;溫病發(fā)斑;血熱所致的吐血;崩漏;尿血;便血;血虛 萎黃;眩暈心悸;血少經(jīng)閉?！居梅ㄓ昧俊?jī)?nèi)服:煎湯，10-15g，大劑量可用至30g;赤可熬膏或 入丸、散;或浸潤(rùn)后搗絞汁飲。外用:適量，搗敷。
[0014] 枸骨葉：【性味】苦，涼?！練w經(jīng)】歸肝、腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍壳鍩狃B(yǎng)陰，平肝，益腎。用于 肺癆咯血，骨蒸潮熱，頭暈?zāi)垦?高血壓。
[0015] 黃柏:【性味】苦，寒?！練w經(jīng)】歸腎、膀胱經(jīng)?！竟δ苤髦巍壳鍩嵩餄?，瀉火除蒸，解毒療 瘡。用于濕熱瀉痢，黃疸，帶下，熱淋，腳氣，痿{辟}，骨蒸勞熱，盜汗，遺精，瘡瘍腫毒，濕疹瘙 癢。鹽黃柏滋陰降火。用于陰虛火旺，盜汗骨蒸。【用法用量】外用適量。
[0016] 烏金草:【性味】甘;微苦;性平?！練w經(jīng)】心;肝經(jīng)?！竟δ苤髦巍科礁侮?yáng)；養(yǎng)心安神;養(yǎng) 血調(diào)經(jīng)。主頭暈;神經(jīng)衰弱；高血壓病;貧血；月經(jīng)不調(diào)?！居梅ㄓ昧俊?jī)?nèi)服:煎湯。
[0017] 鉤藤:【性味】甘，涼?！練w經(jīng)】歸肝、心包經(jīng)?！竟δ苤髦巍壳鍩崞礁?，息風(fēng)定驚。用于頭 痛眩暈，感冒夾驚，驚癇抽搐，妊娠子癇;高血壓。
[0018] 細(xì)辛：【性味】辛，溫?！練w經(jīng)】歸心、肺、腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍快铒L(fēng)散寒，通竅止痛，溫肺 化飲。用于風(fēng)寒感冒，頭痛，牙痛，鼻塞鼻淵，風(fēng)濕痹痛，痰飲喘咳?！居梅ㄓ昧俊?~3g;外用適 量。
[0019] 牛黃:【性味】甘，涼?！練w經(jīng)】歸心、肝經(jīng)。【功能主治】清心，豁痰，開竅，涼肝，息風(fēng)， 解毒。用于熱病神昏，中風(fēng)痰迷，驚癇抽搐，癲癇發(fā)狂，咽喉腫痛，口舌生瘡，癰腫疔瘡?！居梅?用量】0.15~0.35g，多入丸散用。
[0020] 川考：【性味】辛，溫?！練w經(jīng)】歸肝、膽、心包經(jīng)?！竟δ苤髦巍炕钛袣?，祛風(fēng)止痛。用 于月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)閉痛經(jīng)，癥瘕腹痛，胸脅刺痛，跌撲腫痛，頭痛，風(fēng)濕痹痛?！居梅ㄓ昧俊?~9g。
[0021] 路路通:【性味】苦;平?！練w經(jīng)】十二經(jīng)?！竟δ苤髦巍快铒L(fēng)除濕;疏肝活絡(luò);利水。主風(fēng) 濕痹痛;肢體麻木;手足拘攣;脘腹疼痛;經(jīng)閉；乳汁不通;水腫脹滿;濕疹。
[0022] 防風(fēng)：【來源】傘形科植物防風(fēng)的干燥根?！拘晕丁啃?、甘，溫?！練w經(jīng)】歸膀胱、肝、脾 經(jīng)?！竟δ苤髦巍拷獗盱铒L(fēng)，勝濕，止痙。
[0023] 中醫(yī)有"諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝"之說，發(fā)明人總結(jié)認(rèn)為肝腎陰虛，水不涵木，陽(yáng)亢則 風(fēng)生，虛風(fēng)內(nèi)擾頭面故疼痛陣作，病久而痰阻絡(luò)脈，氣血瘀滯。故方中：干地黃滋陰清熱，涼 血補(bǔ)血疏肝；枸骨葉清熱養(yǎng)陰，補(bǔ)養(yǎng)陰氣，平肝益腎；二藥伍用滋陰補(bǔ)血，陰液足陽(yáng)潛，平肝 疏肝則肝緩風(fēng)熄，扶正祛邪為君藥。烏金草甘微苦平，平肝陽(yáng)，養(yǎng)肝血，養(yǎng)心安神;鉤藤清熱 平肝，息風(fēng)定驚；黃柏清熱燥濕，瀉火除蒸，三藥伍用益陰潛陽(yáng)，平肝熄風(fēng)，能上能下，為臣 藥。細(xì)辛祛風(fēng)散寒，通竅止痛;牛黃清心豁痰，開竅，涼肝，息風(fēng)，解毒;川芎活血行氣，祛風(fēng)止 痛;路路通祛風(fēng)除濕，疏肝活絡(luò);防風(fēng)解表祛風(fēng)，止痙，諸藥伍用引藥入竅，由內(nèi)而外，平肝熄 風(fēng)通絡(luò)縱觀全方有養(yǎng)血滋陰、平肝潛陽(yáng)，息風(fēng)止痙，通經(jīng)活絡(luò)之效，由內(nèi)而外，動(dòng)靜結(jié)合，相 得益彰，扶正祛邪，風(fēng)祛瘀化，滯得以通，痛得以止而奏效，針對(duì)陰虛陽(yáng)亢型，辨證用藥。
[0024] 為了更好的表達(dá)本發(fā)明的藥物制劑，本發(fā)明的藥物制劑可由干地黃、枸骨葉、黃 柏、烏金草、鉤藤、細(xì)辛、牛黃、川芎、路路通、防風(fēng)或其水或其有機(jī)溶劑提取物為活性成分， 依照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制成各種劑型。
[0025] 本發(fā)明的上述所述藥物制劑可以加入制備不同劑型時(shí)所需的各種常規(guī)輔料或輔 助性成分，以常規(guī)的藥物制劑方法制備成任何一種常用的口服制劑，例如可以是片劑、糖衣 片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、顆粒劑、沖劑、丸劑、 散劑、混懸劑、粉劑。
[0026] 優(yōu)選地，上述所述的口服劑型為膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑或丸劑。
[0027] 最優(yōu)選地，上述所述的口服劑型是膠囊劑。
[0028]上述所述的常規(guī)輔料或輔助性成分可為:甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫 鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金 屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、 乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍 生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸 氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬 脂酸鎂等等。
[0029] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的藥物制劑的方法。
[0030] 本發(fā)明提供的一種治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的藥物制劑的制備方法，其特征在于包 括以下步驟：
[0031] (1)取鉤藤、細(xì)辛、防風(fēng)、川芎粉碎成平均粒徑為10-60M1的顆粒后加入5-10倍量的 70 %的乙醇水溶液，采用超聲波提取，超聲波提取完畢，取濾液，減壓濃縮成稠膏得提取物 A，備用，其中，提取條件包括:超聲功率為130-160W，提取溫度為30-50 °C，提取時(shí)間為10-50min；
[0032] (2)將干地黃、枸骨葉、黃柏、烏金草、路路通加水煎煮兩次，第一次煎煮1.0-2.0小 時(shí)，加水量為煎煮藥材總重量的6-10倍，第二次煎煮1.0-1.5小時(shí)，加水量為煎煮藥材總重 量的4-7倍，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮，加入乙醇至濃度為30 %，于-5~5°C冷藏12小 時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮得稠膏得提取物B，備用：
[0033] (3)將牛黃粉碎成120-200目的細(xì)粉，優(yōu)選為200目的細(xì)粉，與提取物A、提取物B混 合均勻，加入輔料或輔助性成分混勻，按照本領(lǐng)域常規(guī)制劑工藝制成藥劑學(xué)上適宜的劑型。 如片劑、膠囊劑、口服液、顆粒劑、丸劑等。
[0034] 本發(fā)明的制劑在使用時(shí)根據(jù)病人的情況確定用法用量。本發(fā)明的制劑在使用時(shí)根 據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日服1-3次，每次1-20劑，如：1_20袋或?；蚱取?br>[0035]本發(fā)明是發(fā)明人依據(jù)"觀其脈證，知犯何逆，隨證治之"的理論辨證，在分清內(nèi)外陰 陽(yáng)的基礎(chǔ)上，遣方用藥，并在臨床實(shí)踐中檢驗(yàn)和發(fā)展而成，具有較好的臨床療效。通過臨床 觀察試驗(yàn)實(shí)施例10可知:使用本發(fā)明藥物對(duì)48例原發(fā)性三叉神經(jīng)痛患者的臨床觀察表明， 本發(fā)明藥物能有效解除或緩解疼痛，明顯消除中醫(yī)癥狀，解除患者痛苦。其止痛效果與西藥 卡馬西平的療效相當(dāng)，在減少發(fā)生頻度方面優(yōu)于卡馬西平。而且在服用期間未出現(xiàn)任何不 良反應(yīng)，因此對(duì)于治療三叉神經(jīng)痛具有自己獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)楸景l(fā)明還請(qǐng)求保護(hù)上述所述 藥物制劑在制備治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛藥物中的用途。
[0036]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明既遵循了中醫(yī)辨證用藥規(guī)律，又融入了現(xiàn)代藥理，立法全 面，按照君臣佐使原則配伍嚴(yán)謹(jǐn)組方，具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多層次的綜合調(diào)控作用，是治療 原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的理想中藥復(fù)方;同時(shí)，臨床療效確切，取得了較好的近、遠(yuǎn)期療效;副作 用較小，患者依從性較好，服用方便，可有效地減輕病者負(fù)擔(dān)和痛苦，能夠達(dá)到標(biāo)本兼治的 目的，值得臨床上廣泛推廣應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0037]以下通過具體實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，本發(fā)明不僅僅限于以下實(shí)施例。在本發(fā) 明的范圍內(nèi)或者在不脫離本發(fā)明的內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的變更、組合或替 換，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的，且包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0038]實(shí)施例1膠囊劑
[0039 ]處方:干地黃15份、枸骨葉18份、黃柏6份、烏金草13份、鉤藤15份、細(xì)辛2.5份、牛黃 1.5份、川考12份、路路通8份、防風(fēng)10份。
[0040]制備方法：（1)取鉤藤、細(xì)辛、防風(fēng)、川芎粉碎成平均粒徑為10-60M1的顆粒后加入 5-10倍量的70%的乙醇水溶液，采用超聲波提取，超聲波提取完畢，取濾液，減壓濃縮成稠 膏得提取物A，備用，其中，提取條件包括:超聲功率為130-160W，提取溫度為30-50 °C，提取 時(shí)間為10_50min;
[0041 ] (2)將干地黃、枸骨葉、黃柏、烏金草、路路通加水煎煮兩次，第一次煎煮1.0-2.0小 時(shí)，加水量為煎煮藥材總重量的6-10倍，第二次煎煮1.0-1.5小時(shí)，加水量為煎煮藥材總重 量的4-7倍，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮，加入乙醇至濃度為30 %，于-5~5°C冷藏12小 時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮得稠膏得提取物B，備用：
[0042] (3)將牛黃粉碎成200目的細(xì)粉，與提取物A、提取物B混合均勻，按照本領(lǐng)域常規(guī)制 劑工藝制成膠囊劑，每粒裝量0.4g，相當(dāng)于生藥1.0g。
[0043]實(shí)施例2膠囊劑
[0044] 處方:干地黃15份、枸骨葉15份、黃柏8份、烏金草15份、鉤藤12份、細(xì)辛2.5份、牛黃 1.3份、川考10份、路路通5份、防風(fēng)8份。
[0045] 制備方法:參照實(shí)施例1的操作進(jìn)行。
[0046] 實(shí)施例3膠囊劑
[0047]處方:干地黃16份、枸骨葉16份、黃柏8份、烏金草16份、鉤藤11份、細(xì)辛4份、牛黃 1.6份、川考13份、路路通8份、防風(fēng)10份。
[0048] 制備方法:參照實(shí)施例1的操作進(jìn)行。
[0049] 實(shí)施例4膠囊劑
[0050] 處方:干地黃18份、枸骨葉20份、黃柏5份、烏金草12份、鉤藤16份、細(xì)辛3.5份、牛黃 1.8份、川考10份、路路通8份、防風(fēng)7份。
[0051 ]制備方法:參照實(shí)施例1的操作進(jìn)行。
[0052]實(shí)施例5膠囊劑
[0053]處方:干地黃15份、枸骨葉20份、黃柏8份、烏金草12份、鉤藤16份、細(xì)辛3份、牛黃 1.8份、川考10份、路路通8份、防風(fēng)12份。
[0054]制備方法:參照實(shí)施例1的操作進(jìn)行。
[0055]實(shí)施例6膠囊劑
[0056]處方:干地黃18份、枸骨葉20份、黃柏5份、烏金草16份、鉤藤11份、細(xì)辛2份、牛黃 1.8份、川考13份、路路通6份、防風(fēng)8份。
[0057]制備方法:參照實(shí)施例1的操作進(jìn)行。
[0058] 實(shí)施例7丸劑
[0059] 處方:干地黃15份、枸骨葉18份、黃柏6份、烏金草15份、鉤藤12份、細(xì)辛3份、牛黃 1.5份、川考12份、路路通8份、防風(fēng)10份。
[0060] 制備方法：（1)取鉤藤、細(xì)辛、防風(fēng)、川芎粉碎成平均粒徑為10-60WI1的顆粒后加入 5-10倍量的70%的乙醇水溶液，采用超聲波提取，超聲波提取完畢，取濾液，減壓濃縮成稠 膏得提取物A，備用，其中，提取條件包括:超聲功率為130-160W，提取溫度為30-50 °C，提取 時(shí)間為10_50min;
[0061 ] (2)將干地黃、枸骨葉、黃柏、烏金草、路路通加水煎煮兩次，第一次煎煮1.0-2.0小 時(shí)，加水量為煎煮藥材總重量的6-10倍，第二次煎煮1.0-1.5小時(shí)，加水量為煎煮藥材總重 量的4-7倍，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮，加入乙醇至濃度為30 %，于-5~5°C冷藏12小 時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮得稠膏得提取物B，備用：
[0062] (3)將牛黃粉碎成180目的細(xì)粉，與提取物A、提取物B混合均勻，按照本領(lǐng)域常規(guī)制 劑工藝制成丸劑，每10丸重3g，相當(dāng)于生藥3.0g。
[0063]實(shí)施例8片劑
[0064] 處方:干地黃15份、枸骨葉18份、黃柏6份、烏金草13份、鉤藤15份、細(xì)辛2.5份、牛黃 1.5份、川考12份、路路通8份、防風(fēng)10份。
[0065] 制備方法：（1)取鉤藤、細(xì)辛、防風(fēng)、川芎粉碎成平均粒徑為10-60M1的顆粒后加入 5-10倍量的70%的乙醇水溶液，采用超聲波提取，超聲波提取完畢，取濾液，減壓濃縮成稠 膏得提取物A，備用，其中，提取條件包括:超聲功率為130-160W，提取溫度為30-50 °C，提取 時(shí)間為10_50min;
[0066] (2)將干地黃、枸骨葉、黃柏、烏金草、路路通加水煎煮兩次，第一次煎煮1.0-2.0小 時(shí)，加水量為煎煮藥材總重量的6-10倍，第二次煎煮1.0-1.5小時(shí)，加水量為煎煮藥材總重 量的4-7倍，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮，加入乙醇至濃度為30 %，于-5~5°C冷藏12小 時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮得稠膏得提取物B，備用：
[0067] (3)將牛黃粉碎成為200目的細(xì)粉，與提取物A、提取物B混合均勻，按照本領(lǐng)域常規(guī) 制劑工藝制成片劑，每片〇.4g，相當(dāng)于生藥0.8g。
[0068] 實(shí)施例9毒理學(xué)試驗(yàn) [0069] 1、急性毒性試驗(yàn)報(bào)告
[0070] 試驗(yàn)方法：以本發(fā)明實(shí)施例1的膠囊劑為對(duì)象，選擇20只成年白鼠進(jìn)行試驗(yàn)，臨床 日用量的100倍給試驗(yàn)組的20只白鼠大腸內(nèi)投藥，觀察7日。結(jié)果20只白鼠均健存，其活動(dòng)、 飲食、毛發(fā)、排泄物未發(fā)現(xiàn)異常，未見毒性反應(yīng)。
[0071] 2、慢性毒性試驗(yàn)報(bào)告：
[0072] 試驗(yàn)方法：以本發(fā)明實(shí)施例1的膠囊劑為對(duì)象，取30只成熟的生命體征相同的家兔 作為對(duì)象，雌雄參半，將其隨機(jī)劃分為5個(gè)組，1個(gè)空白組和3個(gè)試驗(yàn)組，將藥物混入家兔的飼 料中對(duì)4組試驗(yàn)組進(jìn)行喂食。實(shí)驗(yàn)一組喂食臨床日常劑量的3倍，試驗(yàn)二組喂食臨床劑量的6 倍，試驗(yàn)三組喂食臨床劑量的18倍。用藥進(jìn)行30天，通過比較用藥前、用藥30天、以及停藥30 天后的家兔的行為、精神狀態(tài)、糞便等變化，來進(jìn)行藥物的毒性檢測(cè)。通過對(duì)試驗(yàn)組的家兔 觀察，喂藥后的家兔，在行為、精神狀態(tài)以及糞便等方面，與未投藥的家兔，無任何區(qū)別。因 此，該藥物長(zhǎng)期服用，不具有蓄積毒性，不會(huì)在體內(nèi)淤積毒素。
[0073]實(shí)施例10臨床觀察試驗(yàn)：
[0074] 1資料與方法
[0075] 1.1 一般資料:96例均來自2014年1月-2014年12月我院神經(jīng)科門診確證的患者;其 中男36例，女60例。年齡16~34歲10例，35~59歲67例，60歲以上者19例。病程3個(gè)月~10余 年。發(fā)病誘因以疲勞、情緒激動(dòng)、睡眠不好、思慮過多及月經(jīng)期為多見。全部病例，疼痛分布 均限于三叉神經(jīng)感覺供應(yīng)區(qū)內(nèi)，其中第1、2支疼痛者30例，第3支疼痛者38例，第2支（上頌 支）、第3支疼痛者26例，2例為雙側(cè)第3支痛。96例中首次發(fā)病者36例，反復(fù)2次以上發(fā)作者60 例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，兩組一般資料對(duì)比無顯著性差異(P>〇.05)，具有可比性。 [0076] 1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)
[0077] 1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照1998年國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)分類委員會(huì)制定的三叉神經(jīng)痛標(biāo) 準(zhǔn):①面部或額部的陣發(fā)性疼痛，持續(xù)幾秒鐘至2分鐘;②疼痛至少有下列特點(diǎn)中的4項(xiàng):沿 三叉神經(jīng)的一支或幾支散布;特征為突發(fā)、劇烈、尖銳、淺表、刀刺樣或燒灼樣;疼痛劇烈;從 扳機(jī)點(diǎn)促發(fā)或因某些日?；顒?dòng)誘發(fā)，如吃飯、談話、洗臉或刷牙;發(fā)作以后，病人完全無癥 狀;③無神經(jīng)系統(tǒng)體征;④每位患者有刻板的發(fā)作;⑤病史軀體檢查及必要時(shí)所做特殊檢查 可排除導(dǎo)致面痛的其他原因。
[0078]臨床分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):輕度:每日發(fā)作10次以下；中度:每日發(fā)作10-30次;重度:每日發(fā)作 30次以上。
[0079] 1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定:①疼痛部位多在一 側(cè)頭面部;②疼痛的性質(zhì)多為灼痛、脹痛、跳痛、刺痛、刀割樣痛等;③疼痛每次發(fā)作可持續(xù) 數(shù)秒至數(shù)分鐘，亦有持續(xù)數(shù)十分鐘至數(shù)小時(shí)者，可自行緩解。
[0080] 1.2.3中醫(yī)辯證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定：陰虛陽(yáng)亢型：陣發(fā) 性面頰及額頭疼痛，伴顴紅，煩熱，失眠多夢(mèng)、健忘，腰酸無力，舌紅，少苔，脈細(xì)弦稍數(shù)。
[0081] 1.3病例排除標(biāo)準(zhǔn)：排除己采用過藥物、電凝、手術(shù)等使神經(jīng)纖維破壞，功能喪失 者;妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)者;合并心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性 疾病、精神病患者;不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、未按規(guī)定用藥無法判定療效，或資料不全等影響療效 或安全性判斷者。
[0082] 1.4治療組給予本發(fā)明實(shí)施例1的膠囊劑，每次3-6粒，飯后半小時(shí)后服用，每日三 次;對(duì)照組給予卡馬西平每次o.lg，每日3次。兩組均以14天為一個(gè)療程，治療時(shí)間2個(gè)療程。 [0083] 1.5觀測(cè)指標(biāo)
[0084] 1.5.1安全性觀測(cè):一般體檢項(xiàng)目、血、尿、大便常規(guī)化驗(yàn);心、肝、腎功能檢驗(yàn)；
[0085] 1.5.2有效性觀測(cè):面部疼痛的時(shí)間、次數(shù)、程度、部位和性質(zhì);全身癥狀:寒熱的喜 惡、飲食、二便等;舌脈的變化。
[0086] 1.6療效標(biāo)準(zhǔn):治療后疼痛及各種癥狀消失，隨診1年以上未復(fù)發(fā)者為治愈;治療后 疼痛消失，停藥后復(fù)發(fā)，再次治療后疼痛消失為好轉(zhuǎn);治療2個(gè)療程后疼痛減輕，但未完全消 失，或發(fā)作次數(shù)減少者為有效;治療2個(gè)療程，疼痛未減輕，發(fā)作次數(shù)未減少或病情加重者為 無效。
[0087] 1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行計(jì)算。各數(shù)值以(i封)表示，計(jì)量資料 采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，以p<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[0088] 2 結(jié)果
[0089] 2.1兩組患者療效比較:上述9 6例患者治療后，治療組治愈16例，顯效2 2例，有效8 例，無效2例，顯效率79.2 %，總有效率95.8 % ;對(duì)照組治愈8例，顯效16例，有效18例，無效6 例，顯效率50.0%，總有效率87.5%，治療組與對(duì)照組顯效率、總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義(P<0.05)，說明治療組較對(duì)照組可以明顯的提高原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的臨床治愈率及 顯效率。見表1。
[0090] 表1兩組患者療效比較，例
[0092] 注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。
[0093] 2.2兩組治療前后疼痛情況比較：治療前兩組疼痛頻度、疼痛程度比較，差異無統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義，治療后兩組疼痛頻度、疼痛程度均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<〇.01)，治 療后兩組間疼痛頻度比較，治療組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<〇.05)，治療后兩組間疼痛 程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組療效相當(dāng)。見表2。
[0094]表2兩組治療前后疼痛情況比較
[0096] 注:與治療前比較，*P < 0.05，#P < 0
.01;與治療后對(duì)照組比較，#P< 0.05。
[0097] 2.3不良反應(yīng)：在觀察期間，治療組病人無任何主觀不適，血、尿、大便常規(guī)及心、 肝、腎功能等檢查均未出現(xiàn)異常，安全性評(píng)價(jià)為1級(jí)。對(duì)照組中出現(xiàn)眩暈、共濟(jì)失調(diào)3例；胃腸 道反應(yīng)2例;嗜睡3例，兩組不良反應(yīng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組不良反應(yīng)更少。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的藥物制劑，其特征在于由干地黃、枸骨葉、黃柏、烏金 草、鉤藤、細(xì)辛、牛黃、川芎、路路通、防風(fēng)十味藥用原料，配伍制成。2. 如權(quán)利要求1所述的治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的藥物制劑，其特征在于由下述重量份 配比的藥用原料制成:干地黃13-18份、枸骨葉15-20份、黃柏5-8份、烏金草12-16份、鉤藤 11-16份、細(xì)辛2-4份、牛黃1.3-1.8份、川考8-13份、路路通5-8份、防風(fēng)7-12份。3. 如權(quán)利要求2所述的治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的藥物制劑，其特征在于由下述重量份 配比的藥用原料制成:干地黃15份、枸骨葉18份、黃柏6份、烏金草13份、鉤藤15份、細(xì)辛2.5 份、牛黃1.5份、川考12份、路路通8份、防風(fēng)10份。4. 如權(quán)利要求1-3任一所述的治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的藥物制劑，其特征在于所述藥 物制劑為口服劑型。5. 如權(quán)利要求4所述的治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的藥物制劑，其特征在于所述口服劑型 優(yōu)選為片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、顆 粒劑、沖劑、丸劑、散劑、混懸劑、粉劑，等等。6. 如權(quán)利要求5所述的治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的藥物制劑，其特征在于所述口服劑型 優(yōu)選為膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑或丸劑。7. 如權(quán)利要求6所述的治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的藥物制劑，其特征在于所述口服劑型 優(yōu)選為膠囊劑。8. 如權(quán)利要求1-7任一所述的治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的藥物制劑，其特征在于所述藥 物制劑的制備方法包括以下步驟： (1) 取鉤藤、細(xì)辛、防風(fēng)、川考粉碎成平均粒徑為10_60μπι的顆粒后加入5-10倍量的70% 的乙醇水溶液，采用超聲波提取，超聲波提取完畢，取濾液，減壓濃縮成稠膏得提取物Α，備 用，其中，提取條件包括:超聲功率為130-160W，提取溫度為30-50°C，提取時(shí)間為10_50min; (2) 將干地黃、枸骨葉、黃柏、烏金草、路路通加水煎煮兩次，第一次煎煮1.0-2.0小時(shí)， 加水量為煎煮藥材總重量的6-10倍，第二次煎煮1.0-1.5小時(shí)，加水量為煎煮藥材總重量的 4-7倍，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮，加入乙醇至濃度為30 %，于-5~5 °C冷藏12小時(shí)，濾 過，濾液回收乙醇，濃縮得稠膏得提取物B，備用； (3) 將牛黃粉碎成120-200目的細(xì)粉，優(yōu)選為200目的細(xì)粉，與提取物A、提取物B混合均 勻，加入輔料或輔助性成分混勻，按照本領(lǐng)域常規(guī)制劑工藝制成藥劑學(xué)上適宜的劑型，如片 劑、膠囊劑、口服液、顆粒劑、丸劑等。9. 權(quán)利要求1-7任一所述的藥物制劑在制備治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K36/804GK105853574SQ201610239706
【公開日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年4月18日
【發(fā)明人】李國(guó)玉
【申請(qǐng)人】李國(guó)玉