用于處理包含細(xì)胞之液體介質(zhì)的裝置的制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于處理包含初始濃度細(xì)胞的初始液體介質(zhì)(4)以獲得包含產(chǎn)物濃度細(xì)胞的產(chǎn)物液體介質(zhì)(4’)的裝置，所述裝置(2)包含：分離器(6)，其適于使初始液體介質(zhì)(4)分離成多種成分；第一供給系統(tǒng)(8)，其用于將初始液體介質(zhì)供給至所述分離器(6)；第一出口系統(tǒng)(12)，其用于從所述分離器(6)提取產(chǎn)物液體介質(zhì)(4’)；傳感器(22，22’)，其適于測(cè)量與初始或產(chǎn)物液體介質(zhì)(4，4’)中細(xì)胞的濃度相關(guān)的物理參數(shù)；以及控制單元(24)，其偶聯(lián)至所述傳感器(22，22’)，并且其適于控制作為所述傳感器(22，22’)所測(cè)量物理參數(shù)之函數(shù)的所述裝置(2)的至少一個(gè)工藝參數(shù)。所述裝置的特征在于第二供給系統(tǒng)(10)，其用于以給定流量將溶液(18)供給至所述分離器(6)。在將所述溶液(18)供給至所述分離器(6)期間，基于所述至少一個(gè)工藝參數(shù)確定所述第二供給系統(tǒng)(10)中所述溶液(18)的流量。
【專利說明】用于處理包含細(xì)胞之液體介質(zhì)的裝置
[0001] 本發(fā)明分別涉及根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求13的前序部分之用于處理包含初始濃 度細(xì)胞的初始液體介質(zhì)以獲得包含產(chǎn)物濃度細(xì)胞的產(chǎn)物液體介質(zhì)的裝置和方法。所述細(xì)胞 可為活細(xì)胞。
[0002] 這樣的裝置和相應(yīng)的方法在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。所述裝置通常包含:分離器，其 適于將初始液體介質(zhì)分離成多種成分;第一供給系統(tǒng)，其用于將初始液體介質(zhì)供給至分離 器;第一出口系統(tǒng)，其用于從分離器提取產(chǎn)物液體介質(zhì)；傳感器，其適于測(cè)量與初始或產(chǎn)物 液體介質(zhì)中細(xì)胞的濃度相關(guān)的物理參數(shù)；以及控制單元，其偶聯(lián)(couple)至傳感器，并且其 適于控制作為傳感器所測(cè)量物理參數(shù)之函數(shù)的裝置的至少一個(gè)工藝參數(shù)。
[0003] 這樣的裝置通常用于將血液分離成多種成分，特別用于提取紅血細(xì)胞(紅細(xì)胞）， 如例如EP 0 528 238 B1中所述。已知的用于將血液分離成多種成分的裝置適用于體內(nèi)處 理，特別適用于手術(shù)中的血液處理，并且包含這樣的分離器，所述分離器具有帶栗的吸入管 線（intake line)和紅細(xì)胞級(jí)分的排出管線。為了控制吸入管線的栗，吸入管線中提供有用 于持續(xù)測(cè)量血細(xì)胞比容值的傳感器。所測(cè)量的血細(xì)胞比容值用作調(diào)節(jié)裝置的輸入。調(diào)節(jié)裝 置的輸出用于根據(jù)所測(cè)量的血細(xì)胞比容信號(hào)調(diào)節(jié)通過栗的血流。
[0004] 本發(fā)明的一個(gè)目的是改進(jìn)這樣的裝置以使得其可以用于體內(nèi)和體外處理包含初 始濃度細(xì)胞的初始液體介質(zhì)以獲得包含產(chǎn)物濃度細(xì)胞的產(chǎn)物液體介質(zhì)。
[0005] 根據(jù)權(quán)利要求1，提供了用于以給定流量將溶液供給至分離器的第二供給系統(tǒng)。所 述溶液用于處理初始液體介質(zhì)并被洗掉以獲得產(chǎn)物液體介質(zhì)。例如，溶液可以是洗滌溶液， 如生理鹽水溶液、細(xì)胞培養(yǎng)基、血漿、白蛋白等。在將溶液供給至分離器期間，通過裝置的至 少一個(gè)工藝參數(shù)決定第二供給系統(tǒng)中溶液的流量，所述裝置的至少一個(gè)工藝參數(shù)通過偶聯(lián) 至傳感器的控制單元控制。特別地，控制單元可以被配置成使得如果在初始液體介質(zhì)中測(cè) 得的細(xì)胞濃度增加，則其減少第二供給系統(tǒng)中溶液的流量。雖然體內(nèi)處理需要與第二供給 系統(tǒng)中溶液基本上相同的流量，但是用于體外處理的該流量可根據(jù)處理速度或期望的產(chǎn)物 液體介質(zhì)的質(zhì)量而變化。特別地，可改變第二供給系統(tǒng)的流量使得該裝置能夠在體外操作。
[0006] 除了第二供給系統(tǒng)中溶液的流量之外，待通過控制單元控制的工藝參數(shù)還可以確 定在將初始液體介質(zhì)供給至分離器期間第一供給系統(tǒng)中初始液體介質(zhì)的流量，和/或在從 分離器提取產(chǎn)物液體介質(zhì)期間第一出口系統(tǒng)中產(chǎn)物液體介質(zhì)的流量。控制單元可以被配置 成控制初始液體介質(zhì)的流量以與第一供給系統(tǒng)中初始液體介質(zhì)中細(xì)胞的初始濃度成反比 (indirectly proportional)。還可以控制產(chǎn)物液體介質(zhì)的流量以與第一供給系統(tǒng)中初始 液體介質(zhì)中細(xì)胞的初始濃度成正比（directly proportional)。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，分離器是離心機(jī)，所述離心機(jī)適于將初始液體介質(zhì)分離 成多種成分。離心機(jī)可以被設(shè)計(jì)為平面的螺旋通道(planar spiral channel)?；蛘撸x心 機(jī)可以是鐘形的轉(zhuǎn)筒。工藝參數(shù)可用于控制離心機(jī)的轉(zhuǎn)速。優(yōu)選地，控制單元被配置成控制 轉(zhuǎn)速以與第一供給系統(tǒng)中初始液體介質(zhì)中細(xì)胞的初始濃度成反比。分離器可以持續(xù)地或不 持續(xù)地(分批)操作。
[0008] 或者，分離器可以是膜，如旋轉(zhuǎn)膜、平板膜或中空纖維膜。
[0009] 第一供給系統(tǒng)包含初始液體介質(zhì)通過其流入分離器中的供給管線。相應(yīng)地，第一 出口系統(tǒng)包含產(chǎn)物液體介質(zhì)通過其流出分離器的輸出管線。在傳感器測(cè)量與初始液體介質(zhì) 中細(xì)胞的初始濃度相關(guān)的物理參數(shù)的情況下，優(yōu)選地對(duì)存在于第一供給系統(tǒng)的供給管線中 的初始液體介質(zhì)進(jìn)行測(cè)量。在傳感器測(cè)量與產(chǎn)物液體介質(zhì)中細(xì)胞的產(chǎn)物濃度相關(guān)的物理參 數(shù)的情況下，優(yōu)選地對(duì)存在于第一出口系統(tǒng)的輸出管線中的產(chǎn)物液體介質(zhì)進(jìn)行測(cè)量。
[0010] 為了獲得對(duì)于細(xì)胞濃度基本上恒定質(zhì)量的產(chǎn)物液體介質(zhì)，可以配置控制單元以控 制裝置的至少一個(gè)工藝參數(shù)以使得產(chǎn)物液體介質(zhì)中細(xì)胞的產(chǎn)物濃度在預(yù)定的濃度范圍內(nèi)。 或者，可以配置控制單元以控制裝置的至少一個(gè)工藝參數(shù)以使得產(chǎn)物液體介質(zhì)中細(xì)胞的產(chǎn) 物濃度最大化。
[0011] 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述裝置包含兩個(gè)傳感器，第一傳感器適于測(cè)量與初始液 體介質(zhì)中細(xì)胞的濃度相關(guān)的物理參數(shù)，而第二傳感器適于測(cè)量與產(chǎn)物液體介質(zhì)中細(xì)胞的濃 度相關(guān)的物理參數(shù)。
[0012] 權(quán)利要求13及其從屬權(quán)利要求是指用于處理包含初始濃度細(xì)胞的初始液體介質(zhì) 以獲得包含產(chǎn)物濃度細(xì)胞的產(chǎn)物液體介質(zhì)的方法。
[0013] 接下來將參照附圖中示出的實(shí)施方案更詳細(xì)地描述本發(fā)明的基礎(chǔ)思想。本文中，
[0014] 圖1示出了根據(jù)本發(fā)明第一實(shí)施方案的用于處理包含細(xì)胞之液體介質(zhì)的裝置的示 意圖；
[0015] 圖2示出了根據(jù)本發(fā)明第二實(shí)施方案的用于處理包含細(xì)胞之液體介質(zhì)的裝置的示 意圖；以及
[0016] 圖3示出了根據(jù)本發(fā)明第三實(shí)施方案的用于處理包含細(xì)胞之液體介質(zhì)的裝置的示 意圖。
[0017] 圖1示出了用于處理包含初始濃度細(xì)胞的初始液體介質(zhì)4以獲得包含產(chǎn)物濃度細(xì) 胞的產(chǎn)物液體介質(zhì)4'的裝置2的第一實(shí)施方案。產(chǎn)物濃度旨在高于初始濃度。作為一個(gè)實(shí) 例，所述初始液體介質(zhì)4可以是包含血細(xì)胞(主要是紅血細(xì)胞，還有白血細(xì)胞和血小板）以及 血漿的血液。在此，目的細(xì)胞應(yīng)為紅血細(xì)胞，也稱為紅細(xì)胞。血液中紅血細(xì)胞的體積百分比 稱為血細(xì)胞比容。產(chǎn)物液體介質(zhì)4'應(yīng)是從血液中分離的紅細(xì)胞級(jí)分。此外，初始液體介質(zhì)4 可以包含大部分的漂洗溶液、脂肪、碎片和/或特別組分(如組織、小骨顆粒等）。這些另外的 組分可以大大減小輸入血液4的血細(xì)胞比容值。
[0018]裝置2適于在體內(nèi)并且特別地還在體外處理初始液體介質(zhì)4。其包含分離器6,所述 分離器6連接至兩個(gè)供給系統(tǒng)8、10和兩個(gè)出口系統(tǒng)12、14。
[0019] 圖1所示實(shí)施方案的分離器6是離心機(jī)。分離器6包含可圍繞旋轉(zhuǎn)軸A旋轉(zhuǎn)的分離室 16和驅(qū)動(dòng)單元(未示出）。圖1中示出的分離器6的優(yōu)選旋轉(zhuǎn)方向?yàn)槟鏁r(shí)針方向并且在圖1中 通過箭頭R指示。然而，旋轉(zhuǎn)方向還可以是相反的。
[0020] 分離室16可以是由（透明）塑料材料制成的一次性部件。分離室16被設(shè)計(jì)為圍繞旋 轉(zhuǎn)軸A的基本上平面的螺旋通道，其中通道與軸A之間的距離沿著R旋轉(zhuǎn)方向增加。分離器6 的容積為185ml。或者，可使用其他容積。
[0021] 第一供給系統(tǒng)8適于將待處理的初始液體介質(zhì)4(血液)供給至分離器6。第一供給 系統(tǒng)8包含儲(chǔ)存器8a，所述儲(chǔ)存器8a通過供給管線8b連接至分離器6螺旋通道的最里端（離 軸A最近）。供給管線8b包含可調(diào)節(jié)栗8c，所述栗8c適于調(diào)節(jié)從儲(chǔ)存器8a通過供給管線8b至 分離器6的初始液體介質(zhì)4的流量。
[0022]第一出口系統(tǒng)12適于在處理初始液體介質(zhì)4之后從分離器6提取產(chǎn)物液體介質(zhì)4' (紅細(xì)胞級(jí)分）。第一出口系統(tǒng)12包含儲(chǔ)存器12a，所述儲(chǔ)存器12a通過輸出管線12b連接至分 離器6螺旋形式通道的最外端(離軸A最遠(yuǎn)）。輸出管線12b包含可調(diào)節(jié)栗12c，所述栗12c適于 調(diào)節(jié)從分離器6通過輸出管線12b至儲(chǔ)存器12a的產(chǎn)物液體介質(zhì)4'的流量。
[0023]第二供給系統(tǒng)10適于將洗滌溶液18供給至分離器6。洗滌溶液18可以是生理鹽水 溶液并將其提供至分離器6以在處理液體介質(zhì)4期間使細(xì)胞重懸。原則上，洗滌溶液18可以 是適用于宿主細(xì)胞的任意介質(zhì)。例如，所述介質(zhì)可以是細(xì)胞培養(yǎng)基、血漿、白蛋白等。第二供 給系統(tǒng)10包含儲(chǔ)存器l〇a，所述儲(chǔ)存器10a通過供給管線10b連接至分離器6。供給管線10b優(yōu) 選在分離器6螺旋通道的最外端之前約90°至180°處到達(dá)分離器6的螺旋通道。一般地，選擇 供給管線l〇b到達(dá)螺旋通道的位置以確保初始液體介質(zhì)4充足的分離時(shí)間。因此，供給管線 10b應(yīng)該到達(dá)離產(chǎn)物液體介質(zhì)4'通過其離開分離器6的輸出管線12b不太近的螺旋通道，以 使得在洗滌步驟之后允許細(xì)胞分離或再次沉降，從而可以獲得需要量的產(chǎn)物液體介質(zhì)4'。 根據(jù)待處理的初始液體介質(zhì)4的類型和細(xì)胞的類型，供給管線10b到達(dá)螺旋通道的位置可變 化。供給管線l〇b包含可調(diào)節(jié)栗10c，所述栗10c適于調(diào)節(jié)從儲(chǔ)存器10a通過供給管線10b進(jìn)入 分離器6的洗滌溶液18的流量。
[0024] 可手動(dòng)地或者通過以下將描述的控制單元24獨(dú)立地控制可調(diào)節(jié)栗8c、10c和12c， 并因此控制輸入的初始液體介質(zhì)4、輸入的洗滌溶液18和待提取的產(chǎn)物液體介質(zhì)4'的流量。 [0025]第二出口系統(tǒng)14適于在處理初始液體介質(zhì)4期間從分離器6提取廢物20,如脂肪、 碎片、抗凝劑、受損細(xì)胞和過量的洗滌溶液。第二出口系統(tǒng)14包含儲(chǔ)存器14a，所述儲(chǔ)存器 14a通過輸出管線14b連接至分離器6。輸出管線14b優(yōu)選在分離器6螺旋通道最里端之后約 270°處到達(dá)分離器6的螺旋通道。一般地，輸出管線14b可在供給管線10b到達(dá)螺旋通道的位 置與螺旋通道最里端之后360°之間的任意位置處到達(dá)螺旋通道。根據(jù)圖1，第二出口系統(tǒng)不 包含可調(diào)節(jié)栗。然而，可提供可調(diào)節(jié)栗，所述可調(diào)節(jié)栗適于調(diào)節(jié)從分離器通過輸出管線14b 至儲(chǔ)存器14a的廢物20的提取速率。
[0026] 裝置2還包含傳感器22(例如，超聲傳感器或光傳感器），傳感器22適于測(cè)量與第一 供給系統(tǒng)8中初始液體介質(zhì)4中細(xì)胞的初始濃度相關(guān)的物理參數(shù)。如果初始液體介質(zhì)4是血 液，則傳感器22可適于測(cè)量血液的血細(xì)胞比容值或可以推斷出血細(xì)胞比容的任何相關(guān)物理 參數(shù)（例如，透光度、粘度、密度）。輸入的血液的血細(xì)胞比容值可通常在5 %至70 %強(qiáng)烈波 動(dòng)。根據(jù)初始液體介質(zhì)4在第一供給系統(tǒng)8的儲(chǔ)存器8a中停留的時(shí)間，血細(xì)胞比容值可以甚 至高達(dá)85%。優(yōu)選地，提供傳感器22以測(cè)量第一供給系統(tǒng)8的儲(chǔ)存器8a與栗8c之間供給管線 8b(栗8c的上游）中血液的血細(xì)胞比容值。該測(cè)量周期性地進(jìn)行，例如每5秒至10秒，周期是 可調(diào)整的。
[0027]或者，可以提供傳感器22以測(cè)量第一供給系統(tǒng)8的儲(chǔ)存器8a中或栗8c與分離器6入 口之間的供給管線8b中血液的血細(xì)胞比容值。
[0028]提供并配置控制單元24以控制裝置2的至少一個(gè)工藝參數(shù)，以使得產(chǎn)物液體介質(zhì) 4'中細(xì)胞的產(chǎn)物濃度在可根據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或客戶要求的預(yù)定濃度范圍內(nèi)。紅細(xì)胞級(jí)分4'的血 細(xì)胞比容優(yōu)選為55 %至70 %，并且更優(yōu)選為60 %至65 %。
[0029]為此，控制單元24-方面偶聯(lián)至傳感器22,并且另一方面偶聯(lián)至與工藝參數(shù)相關(guān) 的裝置的對(duì)應(yīng)元件(如圖1中虛線所示）。在圖1的實(shí)施方案中，對(duì)應(yīng)的元件是可調(diào)節(jié)栗10c。 將與通過傳感器22測(cè)得的細(xì)胞濃度相關(guān)的物理參數(shù)(血細(xì)胞比容值）用作控制單元24的輸 入信號(hào)，所述控制單元24產(chǎn)生作為傳感器22所測(cè)量物理參數(shù)之函數(shù)的輸出信號(hào)。該輸出信 號(hào)用于控制裝置的對(duì)應(yīng)元件的工藝參數(shù)。因此，控制單元24適于控制作為傳感器22所測(cè)量 物理參數(shù)之函數(shù)的裝置2的至少一個(gè)工藝參數(shù)。
[0030] 根據(jù)圖1中示出的實(shí)施方案，工藝參數(shù)決定洗滌溶液18至分離器6的流量。因此，圖 1的控制單元24偶聯(lián)至第二供給系統(tǒng)10的栗10c并偶聯(lián)至傳感器22。
[0031] 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案(未示出），可以提供控制單元24以同時(shí)控制裝置2的多個(gè)工 藝參數(shù)(或者除洗滌溶液18至分離器6的流量之外的其他工藝參數(shù)）。除了（或者作為替代） 洗滌溶液18的流量，另一些工藝參數(shù)還可以確定初始液體介質(zhì)4的流量、產(chǎn)物液體介質(zhì)4'的 流量和/或分離器6的轉(zhuǎn)速。相應(yīng)地，控制單元24可以偶聯(lián)至第一供給系統(tǒng)8的栗8c、第一出 口系統(tǒng)12的栗12c和/或分離器6的驅(qū)動(dòng)單元。
[0032]特別地，可以提供控制單元24以同時(shí)控制多個(gè)工藝參數(shù)，所述多個(gè)工藝參數(shù)決定 洗滌溶液18的流量、初始液體介質(zhì)4的流量、產(chǎn)物液體介質(zhì)4'的流量和分離器6的轉(zhuǎn)速。一般 地，控制單元24被配置成當(dāng)血細(xì)胞比容值增加時(shí)，減小洗滌溶液18的流量、輸入血液的流量 和分離器6的轉(zhuǎn)速并且增加紅細(xì)胞級(jí)分的流量。在表1中，示出了包括這樣的分離器6的裝 置的血細(xì)胞比容值與不同工藝參數(shù)之間關(guān)系的一個(gè)實(shí)例:所述分離器6為例如G.Shulman在 The Journal Of Extra-Corporeal Technology，第32卷，第1 期，2000年3月，第11 至 19頁中 所述的連續(xù)自體輸血系統(tǒng)C. A. T. S.之Fresenius Kabi自體輸血器具AT的旋轉(zhuǎn)分離室的形 式。更具體地，表1指出了Fresenius Kabi螺旋分離室的通常操作條件的流量范圍和值。一 般地，所述值將取決于所使用的分離器6的特征。
[0033]表1:工藝參數(shù)對(duì)輸入血液的血細(xì)胞比容值的依賴性(每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)縮寫為rpm)
[0034]
[0035] 或者，在裝置2中可使用如在US 2013/0310241 A1中所述的離心機(jī)室；如在US 4， 943,273中所述的一次性離心機(jī)轉(zhuǎn)筒；如在EP 0 799 645 B1中所述的Latham轉(zhuǎn)筒；如由 T ? Zei ler和V ? Kretschmer在Infus ? Ther ? Transfus ? Med ?，第27卷，第3期，2000，第119至 126 頁中和由￡.?.31^&8861'等在1'抑118；1^18；[011，第46卷，2006年1月，第66至73頁中所述的04雙 級(jí)分離室;或者如在EP 0 527 973 B1中所述的旋轉(zhuǎn)膜分離裝置。對(duì)于所有這些類型的分離 室來說，雖然變化的構(gòu)思和工藝參數(shù)的相互作用是類似的，但是相關(guān)參數(shù)的絕對(duì)值可不同。 [0036]圖2示出了第二實(shí)施方案，其與第一個(gè)實(shí)施方案的不同主要在于傳感器22'的位 置。根據(jù)第二實(shí)施方案，在第一出口系統(tǒng)12的栗12c與分離器6之間(栗12c的上游)提供傳感 器22'，并且所述傳感器22'適于測(cè)量與第一出口系統(tǒng)12中的產(chǎn)物液體介質(zhì)4'中細(xì)胞的產(chǎn)物 濃度相關(guān)的物理參數(shù)?；蛘撸梢蕴峁﹤鞲衅?2'以測(cè)量與第一出口系統(tǒng)12的儲(chǔ)存器12a中 或者栗12c與儲(chǔ)存器12a之間的輸出管線12b中的產(chǎn)物液體介質(zhì)中細(xì)胞的產(chǎn)物濃度相關(guān)的物 理參數(shù)。如果產(chǎn)物液體介質(zhì)4 '由供給至分離器6中的血液的紅細(xì)胞級(jí)分形成，則傳感器22 ' (例如，超聲傳感器或光傳感器)可適于測(cè)量血細(xì)胞比容值或者與紅細(xì)胞級(jí)分的血細(xì)胞比容 值相關(guān)的物理參數(shù)。在這種情況下，傳感器22'必須適于測(cè)量紅細(xì)胞級(jí)分之升高的血細(xì)胞比 容值(50%至90%)。該測(cè)量周期性地進(jìn)行，例如每5秒至10秒，周期是可調(diào)整的。
[0037]此外，測(cè)量紅細(xì)胞級(jí)分之血細(xì)胞比容值的傳感器22'可以用于質(zhì)量管理。為此，可 以貫穿整個(gè)血液加工處理過程測(cè)量血細(xì)胞比容值。隨后血細(xì)胞比容值相對(duì)于時(shí)間（特別是 整個(gè)血液加工處理過程的時(shí)間間隔）的積分（integration)得到了第一出口系統(tǒng)12的儲(chǔ)存 器12a中全部紅細(xì)胞級(jí)分的總紅細(xì)胞含量?？偧t細(xì)胞含量除以通過栗12c測(cè)量的體積得到了 儲(chǔ)存器12a中紅細(xì)胞產(chǎn)物的總平均血細(xì)胞比容。
[0038]此外，測(cè)量待處理血液之血細(xì)胞比容值的第一實(shí)施方案的傳感器22可以用于確定 待處理血液的總紅細(xì)胞含量。
[0039] 與細(xì)胞的初始濃度或產(chǎn)物濃度相關(guān)的物理參數(shù)可以作為時(shí)間的函數(shù)用圖表說明， 以簡(jiǎn)化加工處理、初始液體介質(zhì)4的組成和產(chǎn)物液體介質(zhì)4'的組成的分析。
[0040] 根據(jù)圖3中示出的第三實(shí)施方案，裝置2包含兩個(gè)傳感器22、22'。第一傳感器22適 于測(cè)量與第一供給系統(tǒng)8中初始液體介質(zhì)4中細(xì)胞的初始濃度相關(guān)的物理參數(shù)。第二傳感器 22'適于測(cè)量與第一出口系統(tǒng)12中產(chǎn)物液體介質(zhì)4'中細(xì)胞的產(chǎn)物濃度相關(guān)的物理參數(shù)。優(yōu) 選地，分別在第一供給系統(tǒng)8和第一出口系統(tǒng)12中對(duì)應(yīng)的栗8c、12c的上游提供傳感器22、 22'?；蛘?，可以分別在第一供給系統(tǒng)8和第一出口系統(tǒng)12中的任意其他地方提供傳感器22、 22,。
[0041] 傳感器22、22'二者如圖3中虛線所示地偶聯(lián)至控制單元24,并且將通過傳感器22、 22'測(cè)量的物理參數(shù)用作控制單元24的輸入信號(hào)，所述控制單元24產(chǎn)生作為傳感器22和22' 所測(cè)量物理參數(shù)之函數(shù)的輸出信號(hào)。第一傳感器22與第一實(shí)施方案中的傳感器22(圖1)類 似地監(jiān)測(cè)初始液體介質(zhì)4的血細(xì)胞比容值。第二傳感器22 '監(jiān)測(cè)產(chǎn)物液體介質(zhì)4 '的血細(xì)胞比 容值，并因此監(jiān)測(cè)基于第一傳感器22的測(cè)量的控制效果。如果需要，第二傳感器22'可向控 制單元24提供及時(shí)反饋以進(jìn)一步修改裝置2的工藝參數(shù)。
[0042]如已對(duì)第一和第二實(shí)施方案作出的概述，所述兩個(gè)傳感器22、22'的使用允許確定 待處理血液的總紅細(xì)胞含量以及第一出口系統(tǒng)12的儲(chǔ)存器12a中全部紅細(xì)胞級(jí)分的總紅細(xì) 胞含量。所述兩個(gè)傳感器22、22'的使用還允許基于以下方程在裝置2中處理初始液體介質(zhì) 之后計(jì)算細(xì)胞的產(chǎn)量(也被稱為效率、產(chǎn)率、收集率、回收、回收率或效力）：
[0043] 產(chǎn)邏
[0044]第三實(shí)施方案的控制單元24被配置成控制洗滌溶液18至分離器6的流量，并因此 偶聯(lián)至第二供給系統(tǒng)10的栗l〇c，如圖3中所示。
[0045] 與圖1和圖2中所示的實(shí)施方案類似，控制單元24也可以被配置成同時(shí)控制裝置2 的多個(gè)工藝參數(shù)(或者除洗滌溶液18至分離器6的流量之外的其他工藝參數(shù)）。除了（或者作 為替代)洗滌溶液18的流量，工藝參數(shù)可以確定初始液體介質(zhì)4的流量、產(chǎn)物液體介質(zhì)4'的 流量和/或分離器(離心機(jī))6的轉(zhuǎn)速。相應(yīng)地，控制單元24也可以偶聯(lián)至第一供給系統(tǒng)8的栗 8c、第一出口系統(tǒng)12的栗12c和/或分離器6的驅(qū)動(dòng)單元。
[0046] 特別地，可以提供控制單元24以同時(shí)控制多個(gè)工藝參數(shù)，所述多個(gè)工藝參數(shù)決定 洗滌溶液18的流量、初始液體介質(zhì)4的流量、產(chǎn)物液體介質(zhì)4'的流量和分離器6的轉(zhuǎn)速。
[0047] 在兩個(gè)傳感器22、22'中的一個(gè)出現(xiàn)故障的情況下，裝置2能夠利用剩下的傳感器 繼續(xù)工作。
[0048]為了在體外處理包含初始濃度細(xì)胞的初始液體介質(zhì)4以獲得包含產(chǎn)物濃度細(xì)胞的 產(chǎn)物液體介質(zhì)4'，可以使用裝置2以獲得具有預(yù)定產(chǎn)物濃度的細(xì)胞或最大產(chǎn)物濃度的細(xì)胞 的產(chǎn)物液體介質(zhì)4'。下面，將描述使用血液作為應(yīng)處理的初始液體介質(zhì)4以獲得血液的紅細(xì) 胞級(jí)分作為產(chǎn)物液體介質(zhì)4'的方法。
[0049] 首先，用預(yù)定量(例如，多于100ml)的血液（部分地)填充第一供給系統(tǒng)的儲(chǔ)存器 8a，并且用在處理期間出于洗滌目的之洗滌溶液18(如生理鹽水溶液、細(xì)胞培養(yǎng)基、血漿、白 蛋白等)填充第二供給系統(tǒng)的儲(chǔ)存器l〇a。以規(guī)定流量將血液從儲(chǔ)存器8a通過第一供給系統(tǒng) 8的栗8c轉(zhuǎn)移至分離器6中。在通過所述栗8c之前，通過傳感器22測(cè)量血液的血細(xì)胞比容或 者允許計(jì)算血細(xì)胞比容的與血細(xì)胞比容相關(guān)的物理參數(shù)。通過傳感器22測(cè)量的值傳輸?shù)娇?制單元24并用于根據(jù)表1中示出的關(guān)系確定作為所測(cè)量值之函數(shù)的控制信號(hào)。所述控制信 號(hào)用于控制可選自以下的一個(gè)或更多個(gè)工藝參數(shù):洗滌溶液18的流量、初始液體介質(zhì)4的流 量、產(chǎn)物液體介質(zhì)4'的流量和/或分離器6的轉(zhuǎn)速。特別地，當(dāng)血細(xì)胞比容值增加時(shí)，控制單 元24減小洗滌溶液18的流量、輸入的血液的流量和分離器6的轉(zhuǎn)速，并增加紅細(xì)胞級(jí)分的流 量。
[0050] 在分離器6的分離室16中，血液經(jīng)歷第一分離階段。分離器6的轉(zhuǎn)速取決于通過傳 感器22確定的輸入的血液的血細(xì)胞比容。在該階段中，富集血液至約80%的血細(xì)胞比容。血 漿、脂肪、碎片、抗凝劑或受損細(xì)胞通過第二出口系統(tǒng)14洗滌掉并且收集到第二出口系統(tǒng)14 的儲(chǔ)存器14a中。
[0051] 在后續(xù)的洗滌階段中，將洗滌溶液18添加到分離室16中以使存在于富集血液中的 紅細(xì)胞重懸。通過第二出口系統(tǒng)14洗滌掉殘留的血漿、脂肪、碎片、抗凝劑或受損細(xì)胞。 [0052] 在洗滌階段之后，使部分處理的血液經(jīng)歷第二分離階段，在這期間通過離心洗滌 掉洗滌溶液18。將紅細(xì)胞聚集至60%至65%的血細(xì)胞比容，并且通過第一出口系統(tǒng)12分離 紅細(xì)胞級(jí)分并將其收集到第一出口系統(tǒng)12的儲(chǔ)存器12a中。
[0053] 任選地，可以通過位于分離器6與儲(chǔ)存器12a之間的第二傳感器22'確定紅細(xì)胞級(jí) 分的血細(xì)胞比容。紅細(xì)胞級(jí)分的血細(xì)胞比容值可以用于信息目的。另外，紅細(xì)胞級(jí)分的血細(xì) 胞比容(或與血細(xì)胞比容相關(guān)的物理參數(shù))可以用于通過控制單元24控制裝置的一個(gè)或更 多個(gè)工藝參數(shù)。
[0054]盡管已經(jīng)以血液作為初始液體介質(zhì)和其紅細(xì)胞級(jí)分作為產(chǎn)物液體介質(zhì)示例性地 描述了用于處理包含初始濃度細(xì)胞的初始液體介質(zhì)以獲得包含產(chǎn)物濃度細(xì)胞的產(chǎn)物液體 介質(zhì)的裝置和方法，但是所述裝置和方法不限于這些物質(zhì)。它們還可以用于從營(yíng)養(yǎng)液分離 干細(xì)胞，或者從血液分離除紅細(xì)胞之外的其他細(xì)胞血液成分，或者使不同的細(xì)胞類型彼此 分離。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 用于處理包含初始濃度細(xì)胞的初始液體介質(zhì)(4)以獲得包含產(chǎn)物濃度細(xì)胞的產(chǎn)物液 體介質(zhì)(4'）的裝置，所述裝置(2)包含： -分離器(6)，所述分離器(6)適于使所述初始液體介質(zhì)(4)分離成多種成分， -第一供給系統(tǒng)(8)，所述第一供給系統(tǒng)(8)用于將所述初始液體介質(zhì)(4)供給至所述分 離器(6)， -第一出口系統(tǒng)（12)，所述第一出口系統(tǒng)（12)用于從所述分離器(6)提取所述產(chǎn)物液體 介質(zhì)(4'）， -傳感器(22,22'），所述傳感器(22,22'）適于測(cè)量與所述初始液體介質(zhì)(4)或所述產(chǎn)物 液體介質(zhì)(4'）中細(xì)胞的濃度相關(guān)的物理參數(shù)，和 -控制單元（24)，所述控制單元（24)偶聯(lián)至所述傳感器（22,22'），并且所述控制單元 (24)適于控制作為所述傳感器(22,22'）所測(cè)量所述物理參數(shù)之函數(shù)的所述裝置(2)的至少 一個(gè)工藝參數(shù)， 特征在于 第二供給系統(tǒng)（10)，所述第二供給系統(tǒng)（10)用于以給定流量將溶液（18)供給至所述分 離器(6)，其中在將所述溶液（18)供給至所述分離器(6)期間，基于所述至少一個(gè)工藝參數(shù) 確定所述第二供給系統(tǒng)（10)中所述溶液(18)的流量。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，特征在于，所述控制單元(24)被配置成當(dāng)在所述初始液 體介質(zhì)(4)中測(cè)得的細(xì)胞濃度增加時(shí)減小所述第二供給系統(tǒng)（10)中所述溶液(18)的流量。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的裝置，特征在于，所述至少一個(gè)工藝參數(shù)決定:在將所述初 始液體介質(zhì)(4)供給至所述分離器(6)期間所述第一供給系統(tǒng)(8)中所述初始液體介質(zhì)(4) 的流量，和/或在從所述分離器(6)提取所述產(chǎn)物液體介質(zhì)(4'）期間所述第一出口系統(tǒng)（12) 中所述產(chǎn)物液體介質(zhì)(4 '）的流量。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的裝置，特征在于，所述控制單元(24)被配置成控制所述初始液 體介質(zhì)(4)的流量，以使得其與所述第一供給系統(tǒng)(8)中所述初始液體介質(zhì)(4)中細(xì)胞的初 始濃度成反比；和/或控制所述產(chǎn)物液體介質(zhì)（4'）的流量，以使得其與所述第一供給系統(tǒng) (8)中所述初始液體介質(zhì)(4)中細(xì)胞的初始濃度成正比。5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，特征在于，所述分離器(6)是離心機(jī)。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的裝置，特征在于，所述控制單元(24)被配置成基于所述至少一 個(gè)工藝參數(shù)來控制所述離心機(jī)的轉(zhuǎn)速，以使得所述轉(zhuǎn)速與所述第一供給系統(tǒng)(8)中所述初 始液體介質(zhì)(4)中細(xì)胞的初始濃度成反比。7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，特征在于，所述第一供給系統(tǒng)(8)包含供給 管線(8b)，所述初始液體介質(zhì)(4)通過所述供給管線(8b)流入所述分離器(6)中；以及特征 在于，所述傳感器(22)適于測(cè)量與存在于所述第一供給系統(tǒng)(8)的供給管線(8b)中之初始 液體介質(zhì)(4)中細(xì)胞的初始濃度相關(guān)的物理參數(shù)。8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，特征在于，所述第一出口系統(tǒng)（12)包含輸 出管線（12b)，所述產(chǎn)物液體介質(zhì)(4'）通過所述輸出管線（12b)流出所述分離器(6);以及特 征在于，所述傳感器(22'）適于測(cè)量與存在于所述第一出口系統(tǒng)（12)的輸出管線（12b)中之 產(chǎn)物液體介質(zhì)(4 '）中細(xì)胞的產(chǎn)物濃度相關(guān)的物理參數(shù)。9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，特征在于，所述控制單元(24)被配置成控 制所述裝置(2)的所述至少一個(gè)工藝參數(shù)，以使得所述產(chǎn)物液體介質(zhì)中細(xì)胞的產(chǎn)物濃度在 預(yù)定的濃度范圍內(nèi)。10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，特征在于，所述控制單元(24)被配置成控 制所述裝置(2)的所述至少一個(gè)工藝參數(shù)，以使所述產(chǎn)物液體介質(zhì)(4'）中細(xì)胞的產(chǎn)物濃度 最大化。11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，特征在于，所述裝置(2)被配置成在體外 操作。12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，特征在于，其包含:第一傳感器(22)，所述 第一傳感器(22)適于測(cè)量與所述初始液體介質(zhì)(4)中細(xì)胞的濃度相關(guān)的物理參數(shù);和第二 傳感器(22'），所述第二傳感器(22'）適于測(cè)量與所述產(chǎn)物液體介質(zhì)(4'）中細(xì)胞的濃度相關(guān) 的物理參數(shù)。13. 用于處理包含初始濃度細(xì)胞的初始液體介質(zhì)（4)以獲得包含產(chǎn)物濃度細(xì)胞的產(chǎn)物 液體介質(zhì)(4 '）的方法，所述方法包括以下步驟： -通過第一供給系統(tǒng)(8)將所述初始液體介質(zhì)(4)供給至分離器(6)， -在所述分離器(6)中將所述初始液體介質(zhì)(4)分離成多種成分以獲得所述產(chǎn)物液體介 質(zhì)(4'）， -通過第一出口系統(tǒng)（12)從所述分離器(6)提取所述產(chǎn)物液體介質(zhì)(4 '）， -使用傳感器(22,22'）測(cè)量與所述初始液體介質(zhì)(4)或所述產(chǎn)物液體介質(zhì)（4'）中細(xì)胞 的濃度相關(guān)的物理參數(shù)，以及 -控制作為所述傳感器(22，22'）所測(cè)量所述物理參數(shù)之函數(shù)的至少一個(gè)工藝參數(shù)； 特征在于 在將所述初始液體介質(zhì)（4)分離成多種成分的步驟期間，通過第二供給系統(tǒng)（10)以給 定流量將溶液(18)供給至所述分離器(6)，其中在將所述溶液（18)供給至所述分離器(6)期 間，基于所述至少一個(gè)工藝參數(shù)決定所述第二供給系統(tǒng)（10)中所述溶液(18)的流量。14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，特征在于，使用根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的 裝置(2)進(jìn)行所述方法。15. 根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的方法，特征在于，所述液體介質(zhì)（4)是包含血細(xì)胞的血 液。
【文檔編號(hào)】B04B5/00GK105873623SQ201480072108
【公開日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2014年12月17日
【發(fā)明人】阿圖爾·梅斯貝格爾, 梅拉妮·法倫多夫, 邁克爾·布林克曼, 馬丁·比爾
【申請(qǐng)人】費(fèi)森尤斯卡比德國(guó)有限公司