一種載有十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽的葉酸脂質(zhì)體及其制備方法和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明涉及葉酸脂質(zhì)體的技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種載有十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽（BS?CyP）的葉酸脂質(zhì)體及其制備方法和應(yīng)用。所述載有BS?CyP的葉酸脂質(zhì)體由以下各組分制得：BS?CyP，磷脂，膽固醇，表面活性劑，葉酸臂，注射溶劑。本發(fā)明使用三種兩親性分子作為葉酸脂質(zhì)體的組成材料，在保證少用輔料的原則下，制備出質(zhì)量?jī)?yōu)良的載有BS?CyP的葉酸脂質(zhì)體。符合注射劑研發(fā)技術(shù)盡量少用輔料，處方以簡(jiǎn)單為宜的指導(dǎo)原則，提供了以葉酸脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)作為BS?CyP的靜脈遞送劑型解決方案，提高了BS?CyP的表觀水溶性以及腫瘤靶向性，為BS?CyP的成藥可能性打下技術(shù)基礎(chǔ)。
【專利說明】
一種載有十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽的葉 酸脂質(zhì)體及其制備方法和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及葉酸脂質(zhì)體的技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，涉及一種載有十二硼烷馬來酰亞 胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽的葉酸脂質(zhì)體及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 硼中子捕獲療法（BNCT)是一種基于細(xì)胞水平的二元放療方法，其由兩個(gè)部分組 成，一為lt3B攜帶劑，二為中子束。
[0003] BSH是臨床上常用的硼攜帶劑，常用于惡性顱內(nèi)膠質(zhì)瘤、黑色素細(xì)胞瘤以及膠母細(xì) 胞瘤等腫瘤疾病。硼在腫瘤組織靶向富集是BNCT治療的基礎(chǔ)和關(guān)鍵因素。此外，如果在腫瘤 組織富集的同時(shí)具有熒光示蹤特性，則有望同時(shí)達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。
[0004] 針對(duì)示蹤性，本課題組設(shè)計(jì)合成了帶有熒光標(biāo)記的硼攜帶劑十二硼烷馬來酰亞胺 丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽(BS-CyP )，其鈉鹽分子式為C45H66B12N5O 3SNa，分子量為899，其結(jié)構(gòu) 式如式3所示。
[0006] 前期研究表明，用雙光子激光共聚焦作為其檢測(cè)方法，BS-CyP在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中 顯示出良好的示蹤性;并進(jìn)一步通過4T1乳腺癌荷瘤小鼠的體內(nèi)藥物示蹤性研究證實(shí)BS-CyP具有良好的體內(nèi)示蹤性。同時(shí)，根據(jù)體外細(xì)胞毒性研究，在最大給藥劑量25(10B)mg/L下 正常細(xì)胞腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞3T3、人胚腎細(xì)胞293以及肝癌細(xì)胞HepG-2無明顯毒性，結(jié)果 提示了 BS-CyP具有較高的安全性。
[0007] BS-CyP完成了藥代動(dòng)力學(xué)、一般藥理學(xué)等成藥性評(píng)價(jià)主要內(nèi)容，顯示出了其良好 的成藥潛力。但是腫瘤靶向性不佳以及水溶性差是阻礙其成藥的最大難題。BS-CyP能溶于 二甲基亞砜、氯仿、乙腈、甲醇等部分有機(jī)溶劑，在注射用水或生理鹽水中幾乎不溶，前期研 究中只能以二甲基亞砜作為潛溶劑進(jìn)行藥物配制及給藥。由于過量的二甲基亞砜會(huì)產(chǎn)生刺 激性及神經(jīng)毒性等副作用，極大地限制了給藥劑量。同時(shí)靶向性不佳使分布到腫瘤組織的 BS-CyP含量進(jìn)一步減少，限制了其進(jìn)一步開發(fā)。
[0008]據(jù)此，本課題組探索改變BS-CyP劑型以改善其表觀水溶性以適用于靜脈注射，同 時(shí)實(shí)現(xiàn)其腫瘤革G向性。葉酸脂質(zhì)體(Folic acid liposomes)是通過混合使用兩種或以上不 同的表面活性劑(如磷脂、膽固醇等）制成的載藥系統(tǒng)，具有熱力學(xué)穩(wěn)定性及良好的納米效 應(yīng)，近年來正在成為一種用于遞送難溶性藥物的有效手段。就脂質(zhì)體而言，磷脂/膽鹽是一 個(gè)典型的使用組合，目前已有脂質(zhì)體的產(chǎn)品成功上市，分別是羅氏公司（F.Hoffmann-La Roche Ltd.)生產(chǎn)的脂質(zhì)體阿霉素式表柔比星。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫 醚鹽應(yīng)用技術(shù)不足，提供一種載有十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽的葉酸脂 質(zhì)體，實(shí)現(xiàn)以葉酸脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)作為十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽的靜 脈遞送劑型解決方案，提高BS-CyP的表觀水溶性、腫瘤靶向性，增加其成藥可能性。
[0010] 本發(fā)明要解決的另一技術(shù)問題是提供所述載有BS-CyP的葉酸脂質(zhì)體的制備方法， 基于本發(fā)明制備方法能夠制備出粒徑合格、粒度分布均勾，物理性質(zhì)穩(wěn)定的葉酸脂質(zhì)體。
[0011] 本發(fā)明要解決的還一技術(shù)問題是解決主藥BS-CyP的難溶性問題及提高其腫瘤靶 向性，提供一種含有所述載有BS-CyP的葉酸脂質(zhì)體的靜脈注射制劑。
[0012] 本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：
[0013] -種載有十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽的葉酸脂質(zhì)體，其由以下 質(zhì)量百分比的各組分制得：
[0014] 0.089 %~0.30 %的十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽，
[0015] 5.93 % ~6.82 % 的磷脂，
[0016] 1.78 % ~2.55 % 的膽固醇，
[0017] 0.30%~0.60 %的表面活性劑，
[0018] 0.30% ~0.60% 的葉酸臂；
[0019] 余量為注射溶劑；
[0020] 所沭+二硼烷馬夾酰亞胺丙酰哌卩奉七甲川菩硫醐鹽為式1所示結(jié)構(gòu)：
[0022] 其中，結(jié)構(gòu)中所述硼為硼10同位素，X+為藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子；
[0023] 所述葉酸臂為結(jié)構(gòu)如式2中η為5~60的一種或幾種結(jié)構(gòu)的混合物，
[0025] 本發(fā)明所述載有BS-CyP的葉酸脂質(zhì)體以兩親性的磷脂、表面活性劑兩種脂質(zhì)體載 體材料、注射溶劑和主藥BS-CyP組成。
[0026] 優(yōu)選地，所述藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子包括堿金屬離子、有機(jī)胺離子。進(jìn)一步優(yōu)選 地，所述藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子為鈉離子。
[0027] 優(yōu)選地，所述磷脂為蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆磷脂、腦磷 月旨、肌醇磷脂、絲氨酸磷脂或多烯磷脂酰膽堿中的一種或幾種。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述磷脂酰 膽堿為含量大于99%的蛋黃卵磷脂。
[0028]優(yōu)選地，所述表面活性劑為非離子表面活性劑，包括聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、 鏈長(zhǎng)為8~18的飽和或不飽和脂肪酸鹽中的一種。進(jìn)一步地優(yōu)選地，所述表面活性劑為泊洛 沙姆407、油酸鈉、泊洛沙姆188。
[0029]所述注射溶劑為注射用水、注射用生理鹽水或pH 6.5~6.8的磷酸鹽緩沖液中的 一種。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述注射溶劑為pH 6.5~6.8的磷酸鹽緩沖液。
[0030] 優(yōu)先地，所述葉酸臂(F-PEG-SUCA-PE)為結(jié)構(gòu)如式2中η為40~55的一種或幾種 結(jié)構(gòu)的混合物。
[0031] 一種所述載有BS-CyP的葉酸脂質(zhì)體的制備方法，包括以下步驟：
[0032] SI.將十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽、磷脂和膽固醇溶解于有機(jī) 溶劑中，形成溶液A;
[0033] S2.將Sl所得溶液A減壓蒸發(fā)除去Sl所得溶液A中殘留的有機(jī)溶劑并在容器壁上形 成薄膜；
[0034] S3.將S2所得薄膜加入注射溶劑中，使薄膜均勻分散在注射溶劑中形成脂質(zhì)體制 劑B;
[0035] S4.將S3所得的脂質(zhì)體劑型B加入葉酸臂以及表面活性劑，室溫中均勻攪拌反應(yīng)12 ~24h，得載有十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽的葉酸脂質(zhì)體。
[0036]本發(fā)明所述載有BS-CyP的葉酸脂質(zhì)體的制備方法采用薄膜分散法制備，以磷脂及 膽固醇共同作為脂質(zhì)體載體材料，將BS-CyP鑲嵌于脂質(zhì)雙分子膜中。
[0037]進(jìn)一步地，所述載有BS-CyP的葉酸脂質(zhì)體的制備方法，包括以下步驟：
[0038] Sl.將BS-CyP、磷脂、膽固醇充分溶解于有機(jī)溶劑中，形成溶液A;
[0039] S2.將Sl所得溶液A置于圓底燒瓶中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中減壓旋蒸除去有機(jī)溶劑使其 在燒瓶壁上形成均勻透明的薄膜；
[0040] S3 .將S2所得薄膜中加入注射溶劑中，超聲使薄膜均勻分散于注射溶劑中，得載 BS-CYP的脂質(zhì)體制劑B。
[00411 S4.把S3所得的脂質(zhì)體制劑B置于IOml的西林瓶中，加入葉酸臂(F-PEG-SUCA- PE)以及表面活性劑，室溫中均勻攪拌反應(yīng)24h，得載有BS-CYP葉酸脂質(zhì)體。
[0042]優(yōu)選地，Sl所述有機(jī)溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮或氯仿中的一 種，進(jìn)一步優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為氯仿或甲醇。
[0043] 優(yōu)選地，S3所述減壓蒸發(fā)為采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀進(jìn)行。
[0044] 本發(fā)明提供一種載有十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽的葉酸脂質(zhì) 體在制備注射制劑的應(yīng)用。所述注射制劑解決主藥BS-CyP的難溶性以及增加腫瘤靶向性問 題。
[0045] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：
[0046] 1.本發(fā)明提供了一種載有BS-CyP的處方組成簡(jiǎn)單的葉酸脂質(zhì)體。本發(fā)明中除主藥 BS-CyP之外，通過確定科學(xué)的組分和比例，實(shí)現(xiàn)了僅使用兩種兩親性分子作為脂質(zhì)體的組 成材料，在保證少用輔料的原則下，制備出質(zhì)量?jī)?yōu)良的載BS-CyP葉酸脂質(zhì)體制劑，完全符合 注射劑研發(fā)技術(shù)的指導(dǎo)原則:注射劑處方在保證注射劑質(zhì)量的條件下，盡量少用輔料，處方 以簡(jiǎn)單為宜。本發(fā)明提供了以葉酸脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)作為BS-CyP的靜脈遞送劑型解決方案， 提高BS-CyP的表觀水溶性及腫瘤靶向性，為成藥可能性打下技術(shù)基礎(chǔ)。
[0047] 2.基于本發(fā)明處方，本發(fā)明提供了合理的制備步驟及工藝，制備得到的葉酸脂質(zhì) 體粒徑較小，約102nm，粒度分布均勻，PDI為0.172，ξ電勢(shì)為-31.4mV，外觀形態(tài)為藍(lán)色澄明 懸液，具有明顯的丁達(dá)爾現(xiàn)象，效果穩(wěn)定。
[0048] 3.本發(fā)明采用泊洛沙姆407作為共添加劑制備載BS-CyP的葉酸脂質(zhì)體制劑，相對(duì) 于現(xiàn)有技術(shù)常用的穩(wěn)定劑，泊洛沙姆407的毒性更小，因此，成功提供應(yīng)用穩(wěn)定劑與磷脂作 為共添加劑制備可注射給藥的葉酸脂質(zhì)體的技術(shù)方案，對(duì)載BS-CyP的葉酸脂質(zhì)體的廣闊的 應(yīng)用前景提供技術(shù)保障。
【附圖說明】
[0049]圖1為BS-CyP葉酸脂質(zhì)體的粒徑分布圖（馬爾文激光粒度儀）；
[0050]圖2為BS-CyP葉酸脂質(zhì)體的體內(nèi)靶向性及示蹤性。
【具體實(shí)施方式】
[0051]下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。以下實(shí)施例僅為示意性實(shí)施例，并不構(gòu) 成對(duì)本發(fā)明的不當(dāng)限定，本發(fā)明可以由
【發(fā)明內(nèi)容】
限定和覆蓋的多種不同方式實(shí)施。除非特 別說明，本發(fā)明采用的試劑、化合物和設(shè)備為本技術(shù)領(lǐng)域常規(guī)試劑、化合物和設(shè)備。
[0052]以下實(shí)施例中的十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鈉鹽(BS-CyP)由以 下方法制備得到。
[0053] (02-(-2-(-2-(4-(3-(2，5_ 二氧-2，5_ 二氫-IH-吡咯-1-基)丙?；?哌嗪-1-基)- 3-(-2-(1-乙基-3，3_二甲基吲哚-2-叉)亞乙基）環(huán)己-1-烯-1-基）乙烯基）-1-乙基-3，3二 甲基-3H-吲哚碘化物的合成，即馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁碘化物(CyP)的合成包括以 下步驟：
[0054] Sl:將327.01mg(3.80mM)的哌嗪加入單頸瓶，加入適量的乙腈溶解，升溫至40°C攪 拌，隨后稱取240.40mg(0.38mM)的氯代七甲川菁碘化物，用適量乙腈溶解后緩慢滴加于哌 嗪溶液中，薄層層析法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)液逐漸由翠綠色變?yōu)樗{(lán)色，2~3h反應(yīng)完全后，旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，用二氯甲烷/水體系萃取，合并有機(jī)層，旋干二氯甲烷，多余的水分采用乙 醇共沸蒸出，得到中間體2粗品301mg，產(chǎn)率93.11%。產(chǎn)物經(jīng)低分辨質(zhì)譜確證為561.1，與理 論計(jì)算值相符。粗品避光保存，也可直接用于下一步反應(yīng)。
[0055] S2:稱取115 · 9mg(0 · 68mM)的3-馬來酰亞胺丙酸，投入于IOOmL的單頸瓶，加入適量 乙腈溶解，取96.6mg(0.77mM)的N，N-二異丙基碳二亞胺加入單頸瓶中，室溫?cái)嚢鑜h。取 120mg的中間體2，用乙腈溶解后緩慢加入到單頸瓶中，室溫?cái)嚢?h，薄層層析法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn) 程，反應(yīng)完畢后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，用二氯甲烷/甲醇體系作為流動(dòng)相硅膠柱層析提純，得 至Ij113mg的終產(chǎn)物CyP，產(chǎn)率78.51 %。質(zhì)譜經(jīng)驗(yàn)證為712.1，與理論計(jì)算值相符。核磁共振氫 譜：1!1匪1?(40010^，0)(^3)37.76((1，了=13.6!^，2!1)，7.35(^ = 7.4!^，4!1)，7.18(^ = 7.5Hz,2H) ,7.02 (d, J = 7.8Hz, 2H) ,6.74( s,2H) ,5.93 (d, J= 13.5Hz, 2H) ,4.07(q, J = 7.1Hz,4H),3.96(t,2H),3.89-3.82(m,4H),3.81-3.75(m,2H),3.63-3.54(m,2H),2.87(tJ = 7.3Hz,2H),2.54(t ,J = 6.4Hz,4H),1.87(m ,J=12.8,6.4Hz,2H),1.69(s,12H),1.42(t J = 7.2Hz,6H)〇
[0056] (2)十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鈉鹽(BS-CyP)的制備方法包括以 下步驟：
[0057] 準(zhǔn)確稱取25.2mg(0.12mM)的巰基十二硼烷二鈉鹽(BSH)于IOmL的單頸瓶中，加入 2mL的水溶解，然后加42yL(0.24mM)的N，N -二異丙基乙胺，攪拌5分鐘。稱取CyP 35.4mg (0.042mM)，用2mL乙腈溶解后加入到上述巰基十二硼烷二鈉鹽溶液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，避光，常 溫?cái)嚢?，薄層層析色譜(TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，3小時(shí)后關(guān)停反應(yīng)，旋干溶劑，二氯甲烷/甲醇體 系柱層析提純，得到20mg的純品，產(chǎn)率52.23%。質(zhì)譜測(cè)定數(shù)據(jù)為876.6,與理論計(jì)算值相符。
[0058] 1H NMR(400MHz,DMS0)57.70(d J= 13.6Hz, 2H) ,7.57(d ,J = 7.3Hz , 2H), 7.35(t J = 7.7Hz,2H),7.27(d,J = 7.9Hz,2H),7.16(t,J = 7.4Hz,2H),5.99(d,J=13.6Hz,2H) ,4.11 (q,J = 12.9,5.9Hz,4H) ,3.81-3.69(m,4H) ,3.69-3.60(m,4H) ,3.62-3.53(m,J = 8.1, 3.1Hz,4H) ,3.01(dd,J=18.5,8.1Hz,lH),2.90(d,J = 4.9Hz,2H),2.72(d,2H) ,2.68(dt J = 15.7,7.7Hz,2H),1.80-1.73(m,2H),1.26(t ,J = 7.1Hz,6H)0.5-1.2(m,llH)〇
[0059] 實(shí)施例1
[0060] 本實(shí)施例提供一種載有BS-CyP的葉酸脂質(zhì)體，其以兩親性的蛋黃卵磷脂、膽固醇 為兩種脂質(zhì)體載體材料、注射溶劑和主藥BS-CyP組成。具體組成如下：
[0062] 制備步驟如下：
[0063] SI.BS-CyP、蛋黃卵磷脂、膽固醇充分溶解于氯仿、甲醇中，形成溶液A;
[0064] S2.將SI所得溶液A置于圓底燒瓶中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中減壓旋蒸除去有機(jī)溶劑使其 在燒瓶壁上形成均勻透明的薄膜；
[0065] S3.把S2所得薄膜中加入3ml pH 6.5~6.8磷酸鹽緩沖液中，超聲使BS-CyP脂質(zhì)體 均勻分散于磷酸鹽緩沖液中，得載BS-CyP的脂質(zhì)體制劑B。
[0066] S4.把脂質(zhì)體制劑B置于IOml的西林瓶中，加入葉酸臂和泊洛沙姆407，室溫中緩慢 攪拌24h，得載有BS-CyP的葉酸脂質(zhì)體。
[0067]得到載有BS-CyP的葉酸脂質(zhì)體的產(chǎn)品外觀:藍(lán)色透明懸液，具有明顯的丁達(dá)爾現(xiàn) 象。粒徑:如圖1所示平均粒徑1〇2·6ηηι，ξ電勢(shì):-31.4mv〇 [0068]實(shí)施例2穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0069]以實(shí)施例1制得的載有BS-CyP的葉酸脂質(zhì)體為例進(jìn)行的長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表 1所示：
[0070]表1穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0072] 實(shí)施例3~7
[0073] 本實(shí)施例基于實(shí)施例1的制備方法，實(shí)施例3~7對(duì)組成中藥物與磷脂的比例、膽固 醇與磷脂的比例、外水相和有機(jī)相的比例進(jìn)行大量實(shí)驗(yàn)，各實(shí)施例的處方組成如表2所示：
[0074] 表 2
[0076] 按照表2中處方制備得到的載BS-CyP葉酸脂質(zhì)體制劑均為藍(lán)色澄明懸液，載BS-CyP葉酸脂質(zhì)體的平均粒徑大小、ξ電勢(shì)及12個(gè)月的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3所示：
[0077] 表 3
[0079]由表3實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，采用本發(fā)明方法制備的載BS-CyP葉酸脂質(zhì)體的粒度分布比 較均勻，均為藍(lán)色澄明懸液，經(jīng)過12個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果均表明本發(fā)明的效果穩(wěn)定，可操 作性較強(qiáng)，處方和工藝可控可調(diào)，保證了制劑質(zhì)量的可靠性和臨床用藥的安全性。
[0080] 實(shí)施例8
[0081] 本實(shí)施例基于實(shí)施例1所述方法制備BS-CyP葉酸脂質(zhì)體，通過小鼠尾靜脈注射給 藥乳腺癌移植瘤小鼠，圖2為實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
[0082] 由圖2實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，采用本發(fā)明方法制備的載有BS-CyP的葉酸脂質(zhì)體通過小動(dòng) 物活體成像觀察到在乳腺癌移植瘤小鼠的腫瘤中富集，實(shí)現(xiàn)了腫瘤的靶向性。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種載有十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽的葉酸脂質(zhì)體，其特征在 于，其由以下質(zhì)量百分比的各組分制得： 0.089 %~0.30 %的十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽， 5.93%~6.82%的磷脂， 1.78%~2.55%的膽固醇， 0.30 %~0.60 %的表面活性劑， 0.30 %~0.60 %的葉酸臂， 余量為注射溶劑； 所述十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽為式1所示結(jié)構(gòu)：其中，結(jié)構(gòu)中所述硼為硼10同位素;X+為藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子； 所述葉酸臂為結(jié)構(gòu)如式2中η為5~60的一種或幾種結(jié)構(gòu)的混合物，2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述載有十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽的葉酸脂質(zhì) 體，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子包括堿金屬離子、有機(jī)胺離子。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述載有十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽的葉酸脂質(zhì) 體，其特征在于，所述磷脂為蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆磷脂、腦磷 月旨、肌醇磷脂、絲氨酸磷脂或多烯磷脂酰膽堿中的一種或幾種。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述載有十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽的葉酸脂質(zhì) 體，其特征在于，所述多烯磷脂酰膽堿為含量大于99 %的蛋黃卵磷脂。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述載有十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽的葉酸脂質(zhì) 體，其特征在于，所述表面活性劑為非離子表面活性劑，包括聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、鏈 長(zhǎng)為8~18的飽和或不飽和脂肪酸鹽中的一種。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述載有十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽的葉酸脂質(zhì) 體，其特征在于，所述表面活性劑為泊洛沙姆407、油酸鈉、泊洛沙姆188。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述載有十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽的葉酸脂質(zhì) 體，其特征在于，所述注射溶劑為注射用水、注射用生理鹽水或 PH6.5~6.8的磷酸鹽緩沖液 中的一種。8. -種權(quán)利要求1~7任意一項(xiàng)所述載有十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚 鹽的葉酸脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：51. 將十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽、磷脂和膽固醇溶解于有機(jī)溶劑 中，形成溶液A;52. 將S1所得溶液A減壓蒸發(fā)除去S1所得溶液A中殘留的有機(jī)溶劑并在容器壁上形成薄 膜；53. 將S2所得薄膜加入注射溶劑中，使薄膜均勻分散在注射溶劑中形成脂質(zhì)體制劑B;54. 將S3所得的脂質(zhì)體制劑B加入葉酸臂以及表面活性劑，室溫中均勻攪拌反應(yīng)12~ 24h，得載有十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽的葉酸脂質(zhì)體。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述載有十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽的葉酸脂質(zhì) 體的制備方法，其特征在于，S1所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈或氯仿中 的一種。10. 根據(jù)權(quán)利要求1~7任意一項(xiàng)所述載有十二硼烷馬來酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚 鹽的葉酸脂質(zhì)體在制備注射制劑的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K51/12GK105944120SQ201610423715
【公開日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2016年6月13日
【發(fā)明人】蔡紹暉, 杜軍, 黃景溫, 徐俊, 陳華清
【申請(qǐng)人】煦普生物技術(shù)（珠海）有限公司