一種沃替西汀自微乳制劑及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種沃替西汀自微乳制劑及其制備方法，其是將沃替西汀、油相、乳化劑、助乳化劑組成液體自微乳制劑，或?qū)⑺靡后w自微乳制劑進(jìn)一步與賦形劑制成固體自微乳制劑。本發(fā)明的治療成人重度抑郁障礙（MDD）的藥物組合，配比合理，可以快速釋放藥物，對(duì)所述病癥能產(chǎn)生很好的療效。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種沃替西訂自微乳制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種沃替西汀自微乳制劑及其制備方法。
[0002] 是用于治療成人重度抑郁障礙(MDD)的三類(lèi)新藥，目前正在進(jìn)行臨床前研究。
【背景技術(shù)】
[0003] 沃替西?。╒ORTIOXETINE，BRINTELLIX 2013年9月獲得Π)Α)批準(zhǔn)，用于治療成 人重度抑郁癥（MDD)。同年10月歐洲藥品管理局（EMA)下屬人用藥物委員會(huì)（CHMP)建 議沃替西汀用于治療重癥抑郁頒發(fā)歐洲上市許可。該藥于12月份供貨，但計(jì)劃在2014 年1月正式投放市場(chǎng)。
[0004]【市場(chǎng)情況分析】 中國(guó)抗抑郁藥市場(chǎng)上的暢銷(xiāo)藥物主要被進(jìn)口合資藥把持，中美史克帕羅西汀占據(jù)該類(lèi) 藥物市場(chǎng)的84.20%，丹麥靈北草酸艾司西酞普蘭占據(jù)78%，大連輝瑞舍曲林占據(jù)該類(lèi)藥物市 場(chǎng)的88.18%。另外，蘇州禮來(lái)氟西汀也占據(jù)該類(lèi)藥物市場(chǎng)的93.85%。在上述藥物中，國(guó)產(chǎn)廠 商浙江華海、成都康弘、山東京衛(wèi)顯示出一定的競(jìng)爭(zhēng)力。在國(guó)產(chǎn)抗抑郁藥生產(chǎn)廠商中，瑞波 西汀由北京紅林和重慶藥友占據(jù)，安非他酮由萬(wàn)特制藥(海南）、沈陽(yáng)福寧藥業(yè)、迪沙藥業(yè)瓜 分市場(chǎng)，但是其市場(chǎng)份額相對(duì)較小。與化學(xué)合成抗抑郁藥相比，中成藥制劑具有副作用相對(duì) 較小、多靶點(diǎn)、多功效等優(yōu)勢(shì)，也是未來(lái)具有潛力的品種。
[0005] 沃替西汀屬于新一代抗抑郁藥，2013年9月被FDA批準(zhǔn)用于重度抑郁癥患者的治 療。該沃替西汀被認(rèn)為雙重作用機(jī)理聯(lián)合發(fā)揮作用：受體活性調(diào)節(jié)和再攝取抑制（ reuptake inhibition)。體外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受體拮抗劑、5-HT1B受體 部分激動(dòng)劑、5-HT1A受體激動(dòng)劑、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT)抑制劑。體內(nèi)非臨床研究表明， 沃替西汀能增強(qiáng)大腦特定區(qū)域神經(jīng)遞質(zhì)一一血清素、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿、組 胺的水平。
[0006] 氫溴酸沃替西?。˙rintellix ,Vortioxetine)是丹麥第二大制藥商靈北 (Iundbeck)用于抵消另一種抗抑郁藥來(lái)士普(Lexapro)銷(xiāo)售的下降，2011年，來(lái)士普位居美 國(guó)處方藥排名第16位，處方量達(dá)到2370.7萬(wàn)張，銷(xiāo)售額為21.31億美元。在美國(guó)，來(lái)士普 (Lexapro)2012年3月失去專(zhuān)利保護(hù)。
[0007] 全球領(lǐng)先的制藥與醫(yī)療保健問(wèn)題研究和咨詢(xún)公司一一決策資源公司（Decision Resources)8月初發(fā)布報(bào)告預(yù)測(cè)，至Ij2022年，抗抑郁新藥沃替西汀(Vortioxetine)在美國(guó)、 法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)、日本市場(chǎng)中將成為重鎊藥物。根據(jù)迄今取得的數(shù)據(jù)，鑒于 其對(duì)認(rèn)知的積極影響及可耐受的副作用屬性，Brintel Iix預(yù)計(jì)將成為單相抑郁癥市場(chǎng)中最 成功的新藥。Dec is ion Resources預(yù)計(jì)，靈北和武田將把Brinte Ilix(沃替西?。┒ㄎ粸槔?年抑郁癥患者的一線(xiàn)治療選擇，并作為對(duì)常用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)治療無(wú) 效的患者的二線(xiàn)治療選擇。預(yù)計(jì)銷(xiāo)售峰值達(dá)20億美元。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種沃替西汀自微乳制劑及其制備方法，其可顯著提高沃 替西汀體外溶出度及體內(nèi)生物利用率，且原料易得，制備工藝簡(jiǎn)單可行，產(chǎn)率高、成本低，可 以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益。
[0009] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種沃替西汀自微乳制劑，其具體為一種液體自微乳制劑或一種固體自微乳制劑。
[0010] 所述液體自微乳制劑由沃替西汀、油相、乳化劑、助乳化劑組成；其所用各原料按 重量百分?jǐn)?shù)計(jì)為:沃替西汀1%~10%、油相5%~80%、乳化劑5%~60%、助乳化劑5%~60%，各原料重 量百分?jǐn)?shù)之和為100%; 其中，所述油相為亞油酸單甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯、辛酸癸酸三甘油 酯、油酸中的一種或幾種； 所述乳化劑為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、吐溫-80、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、聚氧乙 烯35蓖麻油、聚乙二醇-40氫化蓖麻油中的一種或幾種； 所述助乳化劑為二乙二醇單乙基醚、丙二醇、聚乙二醇400、甘油中的一種或幾種。
[0011] 所述液體自微乳制劑的制備方法是將沃替西汀加入到油相、乳化劑或助乳化劑中 溶解后，再加入其他原料混合均勻，采用常規(guī)方法灌裝于軟膠囊中即得。
[0012] 所述固體自微乳制劑是將由沃替西汀、油相、乳化劑、助乳化劑組成的液體自微乳 制劑進(jìn)一步與賦形劑制成;所用液體自微乳制劑與賦形劑的重量比為1:1~1:60; 其中，所述賦形劑為微晶纖維素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30、二氧化硅中的一種或幾 種。
[0013] 所述固體自微乳制劑的制備方法是將沃替西汀加入到油相、乳化劑或助乳化劑中 溶解后，加入制備液體自微乳制劑所需的其他原料混合均勻，再將制得的液體自微乳制劑 與賦形劑混合均勻，采用粉末直接壓片法制備成片劑;或采用干法制?；驖穹ㄖ屏９に?，將 其與其他輔料混合、壓片制備成片劑;或通過(guò)擠出滾圓法、離心造粒法制備成微丸，裝入硬 月父囊中； 所述其他輔料包括崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑。
[0014] 本發(fā)明的顯著優(yōu)點(diǎn)在于：自微乳化給藥系統(tǒng)可使沃替西汀在制劑和小腸液中保持 溶解狀態(tài)，且自乳化后所形成的微乳滴具有極小的粒徑，保證了較大的分散度，可顯著提高 沃替西汀在胃腸液中的溶解度和溶出速率;處方中的脂質(zhì)輔料可促進(jìn)乳糜微粒分泌，進(jìn)而 促進(jìn)沃替西汀經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)。
[0015] 本發(fā)明將沃替西汀制備成自微乳制劑可達(dá)到提高體外溶出度及體內(nèi)生物利用率 的效果，且制劑所需原料易得，制備工藝簡(jiǎn)單可行，產(chǎn)率高、成本低，可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模 生產(chǎn)，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 為了使本發(fā)明所述的內(nèi)容更加便于理解，下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明所述的 技術(shù)方案做進(jìn)一步的說(shuō)明，但是本發(fā)明不僅限于此。
[0017] 實(shí)施例1:沃替西汀自微乳軟膠囊的制備

制備工藝： 將沃替西汀加入亞油酸單甘油酯中攪拌使其溶解，再依次加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油 酯、二乙二醇單乙基醚，攪拌使其混合均勻后，灌裝于軟膠囊中即得。
[0018] 實(shí)施例2:沃替西汀自微乳軟膠囊的制備 制備工藝：
將沃替西汀加入油酸聚乙二醇甘油酯中攪拌使其溶解，再依次加入油酸乙酯、吐溫-80、丙二醇，攪拌使其混合均勻后，灌裝于軟膠囊中即得。
[0019] 實(shí)施例3:沃替西汀自微乳軟膠囊的制備
制備工藝： 將沃替西汀加入聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯中攪拌使其溶解，再依次加入辛酸葵酸三 甘油酯、油酸、聚氧乙烯35蓖麻油、聚乙二醇400,攪拌使其混合均勻后，灌裝于軟膠囊中即 得。 「00201 St偷仿Il 4.許巷而汀因彼白微31,皆的削客
制備工藝： 將沃替西汀加入二乙二醇單乙基醚中攪拌使其溶解，再依次加入亞油酸單甘油酯、辛 酸葵酸聚乙二醇甘油酯，攪拌使其混合均勻后，加入微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，濕法制粒 壓片，即得。
[0021 ]實(shí)施例5:沃替西汀固體自微乳片的制備
制備工藝：
油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯混勻后，將沃替西汀加入其中攪拌使其溶解，再依次加 入吐溫-80、丙二醇，攪拌使其混合均勻后，加入乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，干法制粒后，加 入硬脂酸鎂壓片，即得。 Γηη??1 命倫/tell 栽而、'/TFSUtIc白概霉I ti·的制欠
制備工藝： 辛酸癸酸三甘油酯、油酸混勻后，將沃替西汀加入其中攪拌使其溶解，再依次加入聚乙 二醇15-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇-40氫化蓖麻油，攪拌使其混合均勻后，加入乳糖、交聯(lián)聚 乙烯吡咯烷酮、二氧化硅，粉末直接壓片，即得。
[0023]實(shí)施例7:沃替西汀固體自微乳微丸膠囊的制備
制備工藝： 將沃替西汀加入二乙二醇單乙基醚中攪拌使其溶解，再依次加入亞油酸單甘油酯、辛 酸癸酸聚乙二醇甘油酯，攪拌使其混合均勻后，加入微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉，混 勻，擠出滾圓法制備成微丸，裝膠囊即得。
[0024] 賣(mài)施例8:祅替西汀固休自微乳微丸胺囊的制備

制備工藝： 油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯混勻后，將沃替西汀加入其中攪拌使其溶解，再依次加 入吐溫-80、丙二醇，攪拌使其混合均勻后，加入微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，混勻，以水為粘 合劑采用離心造粒法制備微丸，裝膠囊即得。 「00251 走偷仿119.飪巷而汀因優(yōu)白微31,微丸防豪的制客
制備工藝： 將沃替西汀加入二乙二醇單乙基醚中攪拌使其溶解，再依次加入辛酸癸酸三甘油酯、 聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油，攪拌使其混合均勻后，加入微晶纖維素、羧 甲基淀粉鈉，混勻，擠出滾圓法制備微丸，裝膠囊即得。
[0026] 沃替西汀固體自微乳制劑溶出度測(cè)定方法： 采用中國(guó)藥典(2015版)中溶出度與釋放度測(cè)定法第三法(小杯法)測(cè)定實(shí)施例4、5、7、9 所得沃替西汀固體自微乳制劑的溶出度:取片劑或膠囊，將其分別裝入沉降籃中，以0.4% SDS溶液(或其他緩沖液)250mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)進(jìn)行試驗(yàn)，在5，10,30,45， 60min分別取溶液5mL，同時(shí)補(bǔ)加相同溫度、相同體積的蒸餾水，所取樣品立即濾過(guò)，取續(xù)濾 液采用高效液相色譜法講行測(cè)宙，取對(duì)照品話(huà)量，桉外標(biāo)法計(jì)筧溶出度，其結(jié)果如下：
由上表可以看出，IOmin后所得沃替西汀固體自微乳制劑基本完全釋放。
[0027] 以上所述僅為本發(fā)明的較好實(shí)施例，凡依本發(fā)明申請(qǐng)專(zhuān)利范圍所做的變化與修 改，皆應(yīng)屬本發(fā)明的涵蓋范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種沃替西汀自微乳制劑，其特征在于:所述沃替西汀自微乳制劑為液體自微乳制 劑，其由沃替西汀、油相、乳化劑、助乳化劑組成。2. -種沃替西汀自微乳制劑，其特征在于:所述沃替西汀自微乳制劑為固體自微乳制 劑，其是由沃替西汀、油相、乳化劑、助乳化劑組成液體自微乳制劑后，再進(jìn)一步與賦形劑制 成。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述沃替西汀自微乳制劑，其特征在于:液體自微乳制劑所用各 原料按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)為:沃替西汀1%~10%、油相5%~80%、乳化劑5%~60%、助乳化劑5%~60%，各 原料重量百分?jǐn)?shù)之和為100%; 其中，所述油相為亞油酸單甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯、辛酸癸酸三甘油 酯、油酸中的一種或幾種； 所述乳化劑為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、吐溫-80、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、聚氧乙 烯35蓖麻油、聚乙二醇-40氫化蓖麻油中的一種或幾種； 所述助乳化劑為二乙二醇單乙基醚、丙二醇、聚乙二醇400、甘油中的一種或幾種。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述沃替西汀自微乳制劑，其特征在于:液體自微乳制劑與賦形劑的 重量比為1:1~1:60; 所述賦形劑為微晶纖維素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30、二氧化硅中的一種或幾種。5. -種如權(quán)利要求1所述沃替西汀自微乳制劑的制備方法，其特征在于:將沃替西汀加 入到油相、乳化劑或助乳化劑中溶解后，再加入其他原料混合均勻，灌裝于軟膠囊中即得。6. -種如權(quán)利要求2所述沃替西汀自微乳制劑的制備方法，其特征在于:將沃替西汀加 入到油相、乳化劑或助乳化劑中溶解后，加入制備液體自微乳制劑所需的其他原料混合均 勻，再將制得的液體自微乳制劑與賦形劑混合均勻，采用粉末直接壓片法制備成片劑;或采 用干法制?；驖穹ㄖ屏９に?，將其與其他輔料混合、壓片制備成片劑;或通過(guò)擠出滾圓法、 離心造粒法制備成微丸，裝入硬膠囊中； 所述其他輔料包括崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑。
【文檔編號(hào)】A61K47/26GK106074385SQ201610760795
【公開(kāi)日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年8月30日
【發(fā)明人】雷林芳
【申請(qǐng)人】佛山市弘泰藥物研發(fā)有限公司