一種沃替西汀的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種沃替西汀（化學(xué)名：1-(2-(2,4-二甲基苯硫基）苯基）哌嗪，CAS Registry Number:5〇8233_74_7)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 丹麥靈北和日本武田制藥公司共同研究開(kāi)發(fā)的新興抗抑郁藥沃替西汀于2013年 9月30日獲美國(guó)食品藥品管理局（FDA)批準(zhǔn)用于治療成年人重度抑郁癥（MDD)。
[0003] 重度抑郁癥（MDD)通常被稱為抑郁，是一種精神疾病，其特點(diǎn)是有情緒變化及其 他癥狀，能干擾一個(gè)人的工作能力、睡眠、學(xué)習(xí)、飲食和享受愉快的活動(dòng)。抑郁癥的發(fā)作通常 伴隨人的一生，雖然有些人可能僅經(jīng)歷一次。
[0004] MDD的其它體征和癥狀包括對(duì)日?；顒?dòng)失去興趣、體重或飲食發(fā)生明顯變化、失眠 或嗜睡（睡眠過(guò)度）、坐立不安/走來(lái)走去（精神運(yùn)動(dòng)性激動(dòng)）、疲勞增加、內(nèi)疚或卑微感、 思維緩慢或注意力不集中及自殺傾向或自殺想法。并不是所有的MDD患者會(huì)經(jīng)歷相同的癥 狀。
[0005] 在6項(xiàng)臨床研究中MDD成人患者被隨機(jī)配給沃替西汀或安慰劑，這6項(xiàng)臨床研究 證實(shí)沃替西汀在治療抑郁癥中是有效的。一項(xiàng)額外的臨床研究顯示沃替西汀降低了患者 MDD發(fā)作治療后再次復(fù)發(fā)的可能性。
[0006] 沃替西汀屬于新一代抗抑郁藥。該藥被認(rèn)為通過(guò)2種作用機(jī)制的聯(lián)合發(fā)揮作 用：受體活性調(diào)節(jié)和再攝取抑制。體外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受體拮抗劑、 5-HT1B受體部分激動(dòng)劑、5-HT1A受體激動(dòng)劑、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT)抑制劑.
[0007] 關(guān)于沃替西汀的制備方法，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)公布如下幾種制備方法：
[0008] (一）、專利W02013/102573和CN101472906公開(kāi)了沃替西汀的一種合成方法， 以哌嗪、2, 4-二甲基碘苯和鄰溴苯硫酚作為起始原料，甲苯作為溶劑，叔丁醇鈉作堿，用 雙（二亞芐基丙酮）鈀和聯(lián)萘二苯磷作催化劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)得到沃替西汀，收率 80. 1% ；
[0009] 反應(yīng)方程式如下：
[0010]
[0011] 該文獻(xiàn)提供的方法存在如下問(wèn)題：
[0012] 1、使用2, 4-二甲基碘苯和鄰溴苯硫酚作為起始原料，兩種物質(zhì)價(jià)格都非常昂貴， 采購(gòu)比較困難，工業(yè)化成本太高；
[0013] 2、使用雙（二亞芐基丙酮）鈀和聯(lián)萘二苯磷作催化劑，價(jià)格都比較貴，雖然采購(gòu)比 較方便，但是依舊工業(yè)化成本太高，而且不能回收；
[0014] 3、該反應(yīng)是無(wú)水無(wú)氧反應(yīng)，條件苛刻，不適用于工業(yè)化操作。
[0015] (二）、專利 TO2013/102573, CN102317272 和 CN101472906 公開(kāi)了另外一種合成方 法，以哌嗪、2, 4-二甲基苯硫酉分和鄰溴碘苯作為起始原料，用甲苯做溶劑，叔丁醇鈉做堿，用 雙（二亞芐基丙酮）鈀或醋酸鈀和聯(lián)萘二苯磷作催化劑，加熱回流6小時(shí)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下反 應(yīng)得到沃替西汀，反應(yīng)收率81. 5%
[0016] 反應(yīng)方程式如下：
[0018] 該文獻(xiàn)提供的方法存在如下問(wèn)題：
[0019] 1、使用2, 4-二甲基苯硫酚和鄰溴碘苯作為起始原料，兩種物質(zhì)價(jià)格都非常昂貴， 采購(gòu)比較困難，工業(yè)化成本太高；
[0020] 2、使用雙（二亞芐基丙酮）鈀或者醋酸鈀和聯(lián)萘二苯磷作催化劑，價(jià)格都比較貴， 雖然采購(gòu)比較方便，但是依舊工業(yè)化成本太高，而且不能回收；
[0021 ] 3、該反應(yīng)是無(wú)水無(wú)氧反應(yīng)，條件苛刻，不適用于工業(yè)化操作。
[0022] (三）、文獻(xiàn)[Journal of Medicinal Chemistry, 54(9)，3206-3221 ;2011]和專利 TO2007144005還公開(kāi)了另外一種合成方法，用2, 4-二甲基苯硫酚和4-(2-溴苯基）-1-叔 丁氧羰基哌嗪作為起始原料，先合成化合物1，然后脫去叔丁氧羰基、成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物；
[0023] 反應(yīng)方程式如下：
[0025] 文獻(xiàn)提供的方法存在如下問(wèn)題：
[0026] I、用2, 4-二甲基苯硫酚和4-(2-溴苯基）-1-叔丁氧羰基哌嗪作為起始原料，兩 種物質(zhì)價(jià)格都比較昂貴，采購(gòu)比較困難，工業(yè)化成本太高；
[0027] 2、使用鈀作催化劑，價(jià)格都比較貴，雖然采購(gòu)比較方便，但是依舊工業(yè)化成本太 高,而且不能回收；
[0028] 3、該反應(yīng)是無(wú)水無(wú)氧反應(yīng)，條件苛刻，不適用于工業(yè)化操作；
[0029] 4、步驟相對(duì)路線一和路線二而言，路線更長(zhǎng)。
[0030] (四）、文獻(xiàn) Journal of Medicinal Chemistry, 54 (9)，3206-3221 ;2011 和專利 TO2007144005還公開(kāi)了另外一種合成方法，用2, 4-二甲基苯硫酚和4-(2-溴苯基）-1-叔 丁氧羰基哌嗪作為起始原料，先合成化合物1，然后脫去叔丁氧羰基、成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物。
[0031] 反應(yīng)方程式如下：
[0033] 該文獻(xiàn)提供的方法存在如下問(wèn)題：
[0034] 1、用2, 4-二甲基苯硫酚和鄰溴碘苯作為起始原料，兩種物質(zhì)價(jià)格都比較昂貴，采 購(gòu)比較困難，工業(yè)化成本太高；
[0035] 2、使用鈀作催化劑，價(jià)格都比較貴，雖然采購(gòu)比較方便，但是依舊工業(yè)化成本太 高,而且不能回收；
[0036] 3、該反應(yīng)是無(wú)水無(wú)氧反應(yīng)，條件苛刻，不適用于工業(yè)化操作；
[0037] 4、步驟相對(duì)路線一和路線二而言，路線更長(zhǎng)。
[0038] 有鑒于此，本申請(qǐng)發(fā)明人結(jié)合從事化學(xué)領(lǐng)域特別是沃替西汀研究工作多年的經(jīng) 驗(yàn)，對(duì)上述技術(shù)領(lǐng)域的缺陷進(jìn)行長(zhǎng)期研究，本申請(qǐng)技術(shù)方案由此產(chǎn)生。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0039] 本發(fā)明的目的在于提供一種1-(2_(2, 4-二甲基苯硫基）苯基）哌嗪（沃替西汀） 的制備方法，該制備方法操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物收率高，生產(chǎn)成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0040] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0041] 一種1-(2-(2, 4-二甲基苯硫基）苯基）哌嗪的制備方法，包括如下步驟：
[0042] (1)化合物4 (1-乙?；?4- (2-氨基苯基）哌嗪）經(jīng)重氮化得到化合物5 ;
[0043] (2)化合物5和化合物6 (2, 4-二甲基苯硫酚）偶聯(lián)得到化合物7 ;
[0044] (3)化合物7脫去乙酰基得到式8所示的1-(2_(2, 4-二甲基苯硫基）苯基）哌 嗪；
[0045] 反應(yīng)式如下：
[0046]
[0047] 進(jìn)一步，所述步驟⑴具體按照如下進(jìn)行：將化合物4用溶劑A溶解，冷卻 到-15°C~15°C，加入酸，控制溫度在5°C以下，滴加碘試劑和重氮化試劑的水溶液，滴加完 畢后于室溫充分反應(yīng)，反應(yīng)混合物經(jīng)后處理得到化合物5。
[0048] 更進(jìn)一步，所述的溶劑A選自下列一種或任意幾種的組合：水，乙腈，丙酮，四氫呋 喃，二氧六環(huán)，優(yōu)選下列之一：水、乙腈。
[0049] 更進(jìn)一步，所述的酸為鹽酸、硫酸或?qū)妆交撬?，?yōu)選對(duì)甲苯磺酸。
[0050] 更進(jìn)一步，所述的碘試劑為碘化鈉、碘化鉀或碘化亞銅，優(yōu)選碘化鉀。
[0051] 更進(jìn)一步，所述的重氮化試劑為亞硝酸鈉或亞硝酸鉀，優(yōu)選亞硝酸鈉。
[0052] 更進(jìn)一步，所述化合物4、酸、碘試劑、重氮化試劑的投料摩爾比為I :2. 0~5. 0 : I. 0 ~5. 0 :2. 0 ~5. 0,優(yōu)選 I :2. 0 ~3. 0 :1. 0 ~2. 5 :2. 0 ~3. 0。
[0053] 更進(jìn)一步，化合物4用溶劑A溶解后冷卻至-5 °C~5 °C。
[0054] 更進(jìn)一步，室溫反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為0· 5~2h。
[0055] 進(jìn)一步，所述步驟（2)具體按照如下進(jìn)行：將化合物6、化合物5、碘化亞銅和堿性 化合物用有機(jī)溶劑B溶解，升溫至80~210°C充分反應(yīng)，所得反應(yīng)混合物經(jīng)后處理得到化合 物7。
[0056] 更進(jìn)一步，所述的有機(jī)溶劑B選自下列一種或任意幾種的組合：N，N-二甲基甲酰 胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、二甲苯，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。
[0057] 更進(jìn)一步，所述的堿性化合物為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，N，N-二異丙 基乙基胺或三乙胺，優(yōu)選碳酸鉀。
[0058] 更進(jìn)一步，所述化合物5、化合物6、碘化亞銅、堿性化合物的投料摩爾比為1 : I. 0 ~3. 0 :0· 01 ~0· 10 :1. 0 ~5. 0,優(yōu)選 I :1. 0 ~1. 5 :0· 05 ~0· 08 :1. 0 ~2. 0。
[0059] 更進(jìn)一步，反應(yīng)溫度優(yōu)選120°C~160°C，更優(yōu)選120°C~140°C。
[0060] 更進(jìn)一步，反應(yīng)時(shí)間為1~12h，優(yōu)選1~3h。
[0061] 進(jìn)一步，所述步驟（3)具體按照如下進(jìn)行：將化合物7用有機(jī)溶劑C溶解，加入脫 乙酰基試劑，于10~210°C充分反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)混合物經(jīng)常規(guī)后處理得到沃替西汀。
[0062] 更進(jìn)一步，所述的有機(jī)溶劑C選自下列一種或任意幾種的組合：乙醇、甲醇、異丙 醇、正丁醇、異丁醇、丙酮、丁酮、甲基異丁酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、 二甲亞砜、四氫呋喃；優(yōu)選乙醇。
[0063] 更進(jìn)一步，所述的脫乙?；噭樘妓徕c、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或三乙胺， 優(yōu)選氫氧化鈉。
[0064] 更進(jìn)一步，化合物7與脫乙?；噭┑耐读夏柋葹镮 :1. 0~10. 0,優(yōu)選I :2. 0~ 5· O0