一種一次性經(jīng)鼻腦靶向給藥裝置的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本實(shí)用新型涉及一種一次性經(jīng)鼻腦靶向給藥裝置。
【背景技術(shù)】
[0002]在治療腦部疾病如多發(fā)性硬化癥、帕金森病、癲癇癥、阿滋海默病、腦部腫瘤、艾滋病及其它傳染性疾病和急性中毒時(shí)，醫(yī)學(xué)上一直存在著一個(gè)難題，即:如何克服血腦屏障，使藥物能夠迅速進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)內(nèi)以發(fā)揮藥效作用。目前臨床上應(yīng)用較多的方法是通過(guò)可逆性開(kāi)啟血腦屏障，鞘內(nèi)注射以及頸動(dòng)脈注射給藥，使藥物透過(guò)并進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。但是，這些方法在操作技術(shù)上要求高、安全風(fēng)險(xiǎn)大，在應(yīng)用上受到一定制約?；诒乔坏奶厥饨Y(jié)構(gòu)，通過(guò)鼻腔給藥治療腦部疾病具有非侵入性、腦生物利用度高、可以繞過(guò)首次通過(guò)代謝和體循環(huán)和血腦屏障等優(yōu)點(diǎn)，且方便操作。
[0003]在最近幾年，許多研宄都證明了只要通過(guò)恰當(dāng)?shù)氖侄?，藥物直接通過(guò)鼻腔進(jìn)入腦是完全可行的。鼻腔嗅區(qū)是人體中唯一一處神經(jīng)細(xì)胞與周圍環(huán)境直接接觸的位置，通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞(嗅神經(jīng)、三叉神經(jīng))通路、細(xì)胞間隙通路或與腦部靜脈竇直接相連的微血管通路均能實(shí)現(xiàn)藥物經(jīng)鼻腦靶向的傳遞。但如何將藥物有效地通過(guò)鼻腔-腦的途徑遞送如中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而避免過(guò)多的通過(guò)鼻腔粘膜直接吸收進(jìn)入外周循環(huán)是一個(gè)有待解決的難題。
[0004]已有大量的研宄聚焦于通過(guò)制劑的改變來(lái)提高藥物經(jīng)鼻-腦途徑的吸收效率，包括增加藥物在鼻腔的滯留時(shí)間、提高鼻腔粘膜的通透性、藥物分子修飾、改變藥物的粒徑、用脂質(zhì)體增加藥物的滲透性等方法，也形成了不少專利。專利CN101600417A公開(kāi)了一種經(jīng)鼻施用的多巴胺蓋倫凝膠制劑，通過(guò)親脂性系統(tǒng)提高藥物的經(jīng)鼻腦靶向吸收的生物利用度。專利CN102370623A公開(kāi)了一種液態(tài)脂質(zhì)微粒的制備方法用于經(jīng)鼻腦靶向給藥。專利CN102174080A公開(kāi)了通過(guò)噬菌體展示技術(shù)獲得的一個(gè)多肽，用于修飾藥物載體以實(shí)現(xiàn)經(jīng)鼻腦靶向給藥效果。專利CN1839799A公開(kāi)了一種通過(guò)凝集素修飾藥物載體，以增加藥物在鼻腔中滯留時(shí)間，從而實(shí)現(xiàn)經(jīng)鼻腦靶向給藥效果的方法。也有專利著眼于通過(guò)給藥裝置來(lái)實(shí)現(xiàn)經(jīng)鼻腦靶向遞送藥物的目的，專利CN201280021497公開(kāi)了一種鼻藥遞送裝置，該裝置通過(guò)氫氟烷烴推進(jìn)劑是鼻內(nèi)劑型氣霧化，并通過(guò)噴嘴將藥物羽流遞送至鼻腔嗅區(qū)，從而吸收入腦，其藥物進(jìn)入嗅區(qū)的比例為64.2%以上。
[0005]但現(xiàn)有技術(shù)中的鼻腔嗅區(qū)給藥裝置還存在有以下缺點(diǎn):1)給藥裝置的噴嘴雖然能將藥物送至鼻腔嗅區(qū)，但噴嘴不能伸入到鼻腔嗅區(qū)，所以不能將藥物全部送至鼻腔嗅區(qū)，如現(xiàn)有技術(shù)中，只能將64%左右的藥物送至鼻腔嗅區(qū)，造成藥物的浪費(fèi)，也會(huì)給病患造成不必要的經(jīng)濟(jì)損失。2)給藥裝置不是預(yù)封裝設(shè)計(jì)，每次給藥都需重新裝藥、配藥，操作比較繁瑣，也浪費(fèi)時(shí)間，特別是對(duì)于醫(yī)院急救、戰(zhàn)場(chǎng)神經(jīng)性毒氣解毒等需要快速給藥的場(chǎng)合，很有可能會(huì)因?yàn)檠b藥、配藥時(shí)間的浪費(fèi)而不能對(duì)病患進(jìn)行及時(shí)處理。3)因每次給藥都需重新配藥、給藥使得儲(chǔ)存藥物的容器需要經(jīng)常打開(kāi)，容易使藥物發(fā)生變質(zhì)而不能使用，特別是對(duì)于一些存儲(chǔ)穩(wěn)定性低的藥物容易造成浪費(fèi)。4)每次給藥都要進(jìn)行清洗、消毒的繁瑣步驟，若清洗、消毒不徹底容易造成交叉污染。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本實(shí)用新型所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種一次性經(jīng)鼻腦靶向給藥裝置。
[0007]為解決以上技術(shù)問(wèn)題，本實(shí)用新型采用如下技術(shù)方案:
[0008]一種一次性經(jīng)鼻腦靶向給藥裝置，包括給藥器，所述給藥器包括導(dǎo)管及設(shè)置在所述導(dǎo)管的一端的噴霧頭，所述給藥器還包括具有內(nèi)腔的且用于存放制劑的注射器，所述導(dǎo)管的所述一端可經(jīng)人體的總鼻道伸入到中鼻甲對(duì)應(yīng)的水平位置以上的鼻腔嗅區(qū)，所述給藥器還包括設(shè)置在所述注射器內(nèi)將所述注射器的內(nèi)腔分隔成彼此獨(dú)立的多個(gè)腔室的且在壓力作用下發(fā)生破裂的壓力敏感膜，所述導(dǎo)管的另一端與所述多個(gè)腔室中的一個(gè)連接且所述導(dǎo)管的管腔和與其連接的腔室連通，所述給藥器還包括用于將所述導(dǎo)管的管腔和與其連接的腔室隔開(kāi)且在接觸制劑后可部分或全部溶解的可溶性膜。
[0009]進(jìn)一步地，所述可溶性膜設(shè)置在所述注射器和所述導(dǎo)管的連接處。
[0010]進(jìn)一步地，所述給藥器還包括設(shè)置在所述導(dǎo)管的所述一端、用于緩沖所述導(dǎo)管對(duì)于鼻腔粘膜的直接刺激的鼻腔適配器。
[0011 ] 所述鼻腔適配器基本成錐形包裹于所述導(dǎo)管的外周，所述鼻腔適配器的材料選自醫(yī)用硅膠、氯丁橡膠、順丁橡膠、天然橡膠、丁晴橡膠、三元乙丙橡膠中的一種。
[0012]進(jìn)一步地，所述導(dǎo)管為軟管，其外徑為0.1-50毫米。
[0013]所述導(dǎo)管的材料選自醫(yī)用硅膠、乳膠、塑料、熱塑性彈性體(TPE)中的一種。
[0014]進(jìn)一步地，所述噴霧頭具有I個(gè)或I個(gè)以上的直徑為0.1-1000微米的孔。
[0015]優(yōu)選地，所述孔的直徑為1~100微米。
[0016]進(jìn)一步地，所述注射器包括具有所述內(nèi)腔的注射筒及設(shè)置在所述注射筒內(nèi)的活塞，所述注射筒上設(shè)置有開(kāi)口，所述導(dǎo)管的所述另一端連接在所述開(kāi)口上。
[0017]進(jìn)一步地，所述給藥裝置還包括分別預(yù)封裝在所述多個(gè)腔室中的多種制劑成分，其中連接有所述導(dǎo)管的腔室內(nèi)存放的制劑成分為不能溶解所述可溶性膜的制劑成分，其他腔室內(nèi)的至少一個(gè)腔室內(nèi)存放的制劑成分中含有溶解所述可溶性膜的制劑成分。
[0018]進(jìn)一步地，所述腔室為2~3個(gè)。
[0019]上述中，溶解所述可溶性膜的制劑成分可以為溶劑，其他制劑成分可以為生物活性物質(zhì)，所述生物活性物質(zhì)選自小分子非肽非蛋白質(zhì)藥物、肽類/蛋白質(zhì)藥物、天然動(dòng)植物及其提取物、診斷劑中的一種或一種以上。
[0020]所述小分子非肽非蛋白質(zhì)藥物選自阿托品及其衍生物、解磷定、雙解磷、雙復(fù)磷、雙吡啶單肟、雙吡啶雙肟、替莫唑胺(temozolomide),亞硝脲類藥物、依托泊苷(etoposide)、鉬類藥物、伊立替康(irinotecan)、卡培他濱(capecitabine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、吉西他濱(gemcitabine)、拓?fù)涮婵?topotecan)、阿糖胞苷(cytarabine)、噻替呢(th1tepa)、長(zhǎng)春新喊(vincristine)、丙卡巴餅(procarbazine)、嗎啡、芬太尼、羥考酮、布托啡諾、曲馬多、格拉司瓊、恩丹西酮、托烷司瓊、帕洛諾司瓊、吲地司瓊、舒馬曲坦、佐米曲普坦、利扎曲坦、那拉曲坦、麥角胺、三唑侖、褪黑素、卡馬西平、咪達(dá)唑侖、多奈哌齊、硫必利、頭孢克洛、依諾沙星、阿昔洛韋、齊多夫定、去羥肌苷、那韋拉平、茚地那韋、丹曲林、地高辛、苯海索、吡哌立登、右美沙芬、納洛酮、倍他司丁、萘甲唑啉、地爾硫卓、曲尼司特、洛哌丁胺、雙氯芬酸、倍氯美松、氯苯吡胺、西地那非、伐地那非、氰鈷胺、非那雄胺、腎上腺素、5-FU、低分子量肝素、他克莫司中的一種或一種以上的組合。
[0021]所述肽類/蛋白質(zhì)藥物選自胰島素、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)抑素、生長(zhǎng)激素釋放肽、血管加壓素、去氨加壓素、特里加壓素、胰高血糖素、降鈣素、干擾素、促紅細(xì)胞生成素、白細(xì)胞介素、甲狀旁腺素(PTH1-34)、甲狀旁腺素(PTH1-84)、甲狀旁腺素PTH相關(guān)肽、GLP-1、后葉加壓素、亮丙瑞林、粒細(xì)胞集落刺激因子、促乳素、人絕經(jīng)期促性腺激素、絨毛膜促性腺激素、促卵泡激素、促黃體生成素、瘦素、貝伐珠單抗(bevacizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子、角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子、硫氧還蛋白、環(huán)孢菌素以及它們的類似物中的一種或一種以上的組合。
[0022]所述天然動(dòng)植物及其提取物選自細(xì)辛、冰片、防風(fēng)、荊芥、葛根、白花蛇舌草、五味子、枸杞子、映山紅、苦參、青核桃、蘆丁、銀杏、石菖蒲、人參、皂苷、鹿茸、貫葉連翹、巴戟天、合歡花、柴胡、當(dāng)歸、肉蓯蓉、黃芩中的一種或一種以上的組合。
[0023]所述診斷劑為造影劑。
[0024]所述溶劑選自水、生理緩沖液、苯甲酸卞酯、棉籽油、N，N- 二甲基乙酰胺、乙醇、甘油、花生油、聚乙二醇、罌粟籽油、丙二醇、紅花油、芝麻油、大豆油、菜籽油、阿拉伯膠、單硬脂酸鋁、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚氧乙烯35蓖麻油、脫氧膽酸鈉、蛋卵磷脂、水解明膠、卵磷脂、聚氧乙烯脂肪酸、吐溫80、吐溫20、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基磺酸鈉、山梨醇、環(huán)糊精類、苯甲酸、苯甲酸鈉、水楊酸、水楊酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸、烏拉坦、尿素、酰胺、乙酰胺、硼砂、碘化鉀中的一種或一種以上的組合。
[0025]由于上述技術(shù)方案的實(shí)施，本實(shí)用新型與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn):
[0026]本實(shí)用新型給藥裝置采用一次性裝置設(shè)計(jì)，免除了給藥裝置的重復(fù)清洗、消毒的繁瑣步驟，更降低了交叉污染的潛在隱患。
[0027]本實(shí)用新型給藥裝置的導(dǎo)管能夠深入到鼻腔嗅區(qū)，實(shí)現(xiàn)腦靶向給藥