專利名稱：含有與聚果膠酸酯和edta螯合的銀的抗菌溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及抗菌劑的制劑，特別是涉及這樣的抗菌劑，其含有至少一種金屬化合物作為殺滅生物的物質(zhì)。
背景技術(shù)：
牙科和醫(yī)學(xué)專業(yè)雜志已經(jīng)證明感染的蔓延，當(dāng)醫(yī)師和職員未能恰當(dāng)清潔他們的手，感染發(fā)生在診所、醫(yī)院、病房、公共設(shè)施和其它非公共機(jī)構(gòu)的設(shè)施。缺乏衛(wèi)生的可怕后果經(jīng)常發(fā)生，醫(yī)師必須不厭其煩地清洗他們的手。酒精、過氧化氫，以及含有碘和氯的化合物已長期被認(rèn)為是有效的抗微生物和抗病毒的物質(zhì)，因此它們使用于擦洗和外科手術(shù)前準(zhǔn)備是受到廣泛認(rèn)同的。然而，最近的研究表明，許多這些化合物的反復(fù)應(yīng)用對皮膚有生理上的損害。另一方面，當(dāng)微生物種群經(jīng)常有規(guī)律地遭遇特定的抗微生物化合物，微生物通過發(fā)展可以排出那些化合物的化學(xué)泵逐漸進(jìn)化，因此，大大地減少作為抗微生物物質(zhì)的化合物的有效性。
某些金屬已經(jīng)顯示出具有抗菌的性質(zhì)。含汞的溶液，如硫柳汞和mercurachrome的酊劑，在二十世紀(jì)作為抗菌劑廣泛地使用。然而，研究表明這些抗菌劑的使用導(dǎo)致汞通過皮膚的吸收，綜合研究顯示攝取甚至少量的汞導(dǎo)致孩子的精神發(fā)育遲緩，促進(jìn)他們的發(fā)育停止。供替代抗菌化合物的研究已經(jīng)廣泛開展，這種抗菌化合物不會損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不會傷害皮膚和粘膜。
銀是一種天然存在的金屬，當(dāng)局部使用時，已經(jīng)顯示出對眾多種類致病的細(xì)菌、真菌、霉菌、寄生蟲、和病毒是致死的，然而對人類身體是相對無害的。從公元前700到100年期間腓尼基人的記載顯示，在長期的旅程和航海時，銀容器用于保存醋、水和純酒。同樣知道，早期的美國移民者和拓荒者，將銅、金和銀幣使用于醫(yī)療和水凈化的目的。早在19世紀(jì)年末期，銀作為殺菌劑使用已得到證明。在過去的一世紀(jì)，特別是過去的二十年，銀已經(jīng)開始被廣泛認(rèn)為是一種有效的殺菌劑和殺寄生蟲劑。由于這種應(yīng)用，銀一般用于以下形式，硝酸銀、氧化銀、或銀化合物的膠態(tài)懸浮液。例如，硝酸銀滴劑常規(guī)置于新生兒的眼睛，目的是保護(hù)新生兒的眼睛——當(dāng)他們通過產(chǎn)道時可能已被感染。膠態(tài)銀，為銀元素或是氧化銀微粒，懸浮在礦物油或水基質(zhì)中，通過內(nèi)部的攝取和局部的應(yīng)用，正推廣于各種醫(yī)藥目的。它推廣用于治療乳腺炎和治療粘膜的感染。
沒有征兆表明微生物已經(jīng)或可能發(fā)展一種對銀的抵抗力，因為它是從外部阻斷呼吸，而不是干擾有機(jī)體的內(nèi)部代謝。
最近十年，廣泛的研究已證明螯合銀是一種有效的抗菌劑。抗微生物作用據(jù)報道是通過阻斷微生物的呼吸發(fā)生。螯合銀不同于膠態(tài)銀。螯合意味著是在溶液中，而膠態(tài)意味著是在混懸液中。在膠態(tài)混懸液中，微小的銀粒子是懸浮或漂浮在水性溶液中，不是均勻地分散在整個的液體中。當(dāng)一種金屬離子與雙齒的配體形成雜環(huán)時，螯合溶液形成。雙齒配體的實例是碳酸鹽和草酸鹽離子以及乙二胺。作為一般的規(guī)則，五或六元環(huán)是有利的。因為螯合銀離子被化學(xué)結(jié)合到非金屬離子，它們是均勻分散在整個溶液的。螯合銀離子均勻分散在整個溶液中極大增強(qiáng)它們在整個過程中的抗菌作用和效力。
授予James W.Van Leuven的三個美國專利包括一種液體抗菌劑，其銀離子與聚果膠酸鈉螯合。Van Leuven的美國專利No.4,184,974公開了一種液體清潔劑、潤滑劑和局部殺生物的物質(zhì)，含有月桂基二乙醇酰胺、丙二醇、甘油、聚果膠酸鈉、一種水溶的去污劑、銀離子、和足量堿以維持pH在7.2-7.8的范圍、和蒸餾水。美國專利No.4,267,168是公布的’974專利的繼續(xù)申請，公開了一種治療人的外部組織的方法，該方法使用美國專利No.4,184,974公開的液體清潔劑、潤滑劑和局部殺生物劑。美國專利No.4,289,758是公布的’168專利的繼續(xù)申請，公開了一種液體殺生物的物質(zhì)，含有大約100-400ppm聚果膠酸鈉、大約13-250ppm銀離子、大約4-8％甘油、足量的堿以維持pH7.2-7.8的范圍、和蒸餾水。
對于Van Leuven專利的溶液，一個已知的缺點是，螯合銀離子缺乏長期的穩(wěn)定性。這種穩(wěn)定性顯然是由于聚果膠酸酯分子的逐漸分解或是逐漸形成額外的化合物所致，所述化合物其對銀離子比聚果膠酸酯分子有更大的親和力。這種分解在極度冷或熱和光的存在下加速。越熱或攝入的光的能量越強(qiáng)，分解越快。
發(fā)明概述一種液體抗菌劑和清潔劑，具有改良的長期穩(wěn)定性，包括至少以下主要成分去離子水，銀離子，聚果膠酸酯，和乙二胺四乙酸(EDTA)。溶液的長期穩(wěn)定性增加和抗菌作用延長是由強(qiáng)化銀離子的螯合鍵提供的。目前優(yōu)選的清潔劑實施例也包括甘油、1，2-丙二醇(也就是丙二醇)，和至少一種選自以下任一族的表面活性劑，其選自烷基硫酸鹽、磺酸鹽、烷醇酰胺、甜菜堿、氧化胺、肌氨酸鹽和磺基琥珀酸鹽。本技術(shù)優(yōu)選的實施例事實上已經(jīng)制備和銷售，包括以下重量比的成分大約70-80％去離子水，2.5-5.5％TEA十二烷基苯磺酸鹽；1.5-3.25％月桂酰胺DEA；5.5-11.5％甘油；3.0-5.5％丙二醇；0.005-0.015％聚果膠酸鈉和0.005-0.015％EDTA；0.01-0.03％銀離子；和足以達(dá)到pH值在7.2-7.8的范圍的一種緩沖化合物。
發(fā)明詳述一種液體抗菌劑和清潔劑，具有改良的長期穩(wěn)定性，包括至少以下主要成分去離子水，銀離子，聚果膠酸酯，和乙二胺四乙酸(EDTA)。EDTA添加到制劑中提高了螯合鍵的強(qiáng)度，由此增加它的長期穩(wěn)定性。
目前本技術(shù)優(yōu)選的實施例也包括甘油、1，2-丙二醇(也就是丙二醇)，和至少一種選自以下任一族的表面活性劑，其選自烷基硫酸鹽、磺酸鹽、烷醇酰胺、甜菜堿、氧化胺、肌氨酸鹽和磺基琥珀酸鹽。本技術(shù)優(yōu)選的實施例事實上已經(jīng)制備和銷售，包括以下重量比的成分大約70-80％的去離子水，2.5-5.5％TEA十二烷基苯磺酸鹽；1.5-3.25％月桂酰胺DEA；5.5-11.5％甘油；3.0-5.5％丙二醇；0.005-0.015％聚果膠酸鈉和0.005-0.015％EDTA；0.01-0.03％銀離子；和足以使pH值達(dá)到7.2-7.8范圍內(nèi)的緩沖化合物。當(dāng)pH小于7.0，聚果膠酸酯會膠凝。一定數(shù)量的強(qiáng)堿-弱酸類型的緩沖化合物可以用于該組合物，只要它們可以與其它存在的原料相容。因為氫氧化銨十分適合與聚果膠酸鈉、EDTA、和硝酸銀的組合物使用，它可以作為緩沖化合物使用并占組合物總重的大約0.03％。
聚果膠酸鈉可以商購，或可以通過用碳酸鈉處理果膠以便溶解它來制備。聚果膠酸酯迅速地與堿土金屬離子如鈣和鎂螯合。
為了提供水性環(huán)境，其有益于銀離子與EDTA或聚果膠酸酯螯合復(fù)合物的形成，首先配制一種含有硝酸銀和氨水(以氫氧化銨的形式)的溶液，然后將EDTA和/或聚果膠酸酯加入到該溶液中。許多復(fù)合離子和中性分子已知共存于有硝酸銀和氨水混合物在內(nèi)的平衡狀態(tài)。由于EDTA和聚果膠酸酯比銨和氫氧離子對銀離子更具有親和力，通過預(yù)先將氨加到硝酸銀中，可促進(jìn)與前兩種化合物形成螯合復(fù)合物。以下的化學(xué)計量是螯合過程中一般的應(yīng)用配方。A和B部分分別制備，然后混合到一起形成螯合銀溶液。
A部分硝酸銀30-60克去離子水 2升氫氧化銨(何種濃度？) 200毫升
B部分乙二胺四乙酸(EDTA)聚果膠酸鈉 19.5克甘油200毫升去離子水5升由猶他州的Provo的LaSal實驗室制作原料安全數(shù)據(jù)表指出根據(jù)本發(fā)明制備的螯合銀制劑，符合OSHA危害接觸標(biāo)準(zhǔn)，29 CFR1910.1200，不含有危險成分。同樣確定，從攝食的觀點看，制劑幾乎沒有毒性，大鼠急性口服LD50水平大約為5克每公斤體重。同時也確定該制劑沒有原發(fā)的皮膚刺激，和只有對小動物眼睛輕微到中等的刺激。
雖然本發(fā)明的銀制劑可能通常對脊椎動物無害，但它們具有顯著的抗菌性質(zhì)。為了研究本發(fā)明螯合銀制劑的抗菌有效性，試驗已由LaSal實驗室進(jìn)行。一個典型的試驗在2003年8月20進(jìn)行，對一種普通的傳染性細(xì)菌使用以下的方法確定根據(jù)本發(fā)明制備螯合銀溶液的有效性。
1.測試有機(jī)體。
測試混懸液是這樣制備的，取5ml培養(yǎng)物，該培養(yǎng)物是在ToddHewitt肉湯中生長的金黃色葡萄球菌ATCC#6538，置于50ml圓錐形聚丙烯離心管中在37℃、和250PRM下震動20小時。該培養(yǎng)物由離心法成團(tuán)，用5ml無菌18MΩ水洗滌，再次離心，然后再混懸于有1ml無菌水的最后容器中。
2.中和劑。
用以下成分配置一種中和溶液吐溫80--10.0％，卵磷脂--1.7％，胰蛋白胨--1.0％，硫代硫酸鈉--0.6％，酵母提取物--0.5％，NaCl--0.5％，半胱氨酸--0.04％，和Tamol--6.0％。該溶液用高壓滅菌法滅菌。
3.混懸液測試步驟。
3.1將9.9ml等份的螯合銀溶液置于無菌的20mm×150mm的管中。該管平衡于20℃水浴中。
2.2該管用100μl的測試生物混懸液接種，計零。以強(qiáng)力混合該管以得到均勻的混懸液。
3.3經(jīng)過精確的三分鐘后，1ml生物/螯合銀溶液被移至9ml中和劑中。兩分鐘后，中和的混懸液在生理鹽水(PPS)中連續(xù)稀釋至1∶10。
3.4用膜濾法測定在每個稀釋管中的活生物體的數(shù)量。從選定的稀釋管中取1ml等份用平皿培養(yǎng)雙份。該膜用大約100mnl的無菌PPS洗滌，然后移至Trypticase Soy Agar培養(yǎng)皿中。該培養(yǎng)皿在37℃下孵育21小時。
3.5計數(shù)在每個過濾器上的菌群數(shù)量，然后計算對數(shù)減少值和死亡值百分比。
4.對照。
4.1待測混懸液的滴度是用膜濾法測定選定的測試生物體混懸液的1∶10PSS稀釋液進(jìn)行的。
4.2中和劑對照這樣測定，加1ml消毒劑到9ml中和劑，然后以100μl的1∶1×104稀釋的測試混懸液接種該管。該管靜置20分鐘，然后稀釋至1∶10和1∶100。從這三管取1ml等份用膜濾法測定兩次。
4.3在測試中使用的每個溶液的無菌對照，由過濾1ml樣品完成，一式兩分，取100ml等份過濾用于PSS對照。
5.結(jié)果5.1效價稀釋 10-710-810-9菌落形成單位的數(shù)量(CFU)TNC 96 6TNC 96 9(TNC＝總數(shù)不計)5.2混懸液測試葡萄球菌/螯合銀稀釋混懸液10-110-210-33分鐘后每個培養(yǎng)皿的CFU 108 150117 9 05.3中和劑對照3分鐘后每個培養(yǎng)皿的CFU 未稀釋 10-110-2TNC TNC 128TNC TNC 1125.4無菌對照雙份測定每個溶液產(chǎn)生以下CFU計數(shù)PSS水 中和劑 螯合銀溶液0 0 000 0 006.結(jié)果滴定結(jié)果顯示，活葡萄球菌濃度為每毫升原始混懸液中有9.60×109有機(jī)體。用該混懸液接種9.9ml螯合銀產(chǎn)生每毫升測定管中有9.60×107有機(jī)體的初始濃度。
根據(jù)這些過程的結(jié)果，允許使用以下公式計算對數(shù)減少(LR)值LR＝-Log(S/So)，其中S＝經(jīng)過三分鐘后的活有機(jī)體濃度；和So＝計零時活有機(jī)體的初始濃度。
PK＝(1-(S/So))×100。
使用這些公式，計算出LR值為4.93，PK值為99.9988?？傊香y溶液在三分鐘內(nèi)產(chǎn)生幾乎5-log的金黃色葡萄球菌減少值。這等于或大于目前使用的許多其它局部抗菌劑的抗菌活性。
雖然本發(fā)明已經(jīng)公開了作為具有特別成分的配方，每種描述有特別的濃度范圍，本領(lǐng)域技術(shù)人員的改變或調(diào)整顯然沒有超出如以下權(quán)利要求的本發(fā)明的范圍和精神。
權(quán)利要求
1.一種液體抗菌劑，含有水；銀離子；聚果膠酸酯；和乙二胺四乙酸(EDTA)。
2.權(quán)利要求1的液體抗菌劑，其中進(jìn)一步含有至少一種表面活性劑，其選自烷基硫酸鹽、磺酸鹽、烷醇酰胺、甜菜堿、氧化胺、肌氨酸鹽和磺基琥珀酸鹽。
3.權(quán)利要求1的液體抗菌劑，其中進(jìn)一步含有甘油。
4.權(quán)利要求1的液體抗菌劑，其中進(jìn)一步含有1，2-丙二醇(也就是丙二醇)。
5.權(quán)利要求1的液體抗菌劑，其中進(jìn)一步含有足量的堿以使溶液的pH值達(dá)到7.2-7.8的范圍。
6.一種具有增強(qiáng)的長期穩(wěn)定性的液體抗菌劑和清潔劑，含有大約70-80％重量的水；至少一種表面活性劑化合物，占大約4.0-8.75％重量；大約5.5-11.5％重量的甘油；大約3.0-5.5％重量的1，2-丙二醇；大約0.005-0.015％重量的聚果膠酸鈉；和大約0.005-0.015％重量的EDTA；大約0.01-0.03％重量的銀離子；和足量的堿以使pH值達(dá)到7.2-7.8的范圍。
7.權(quán)利要求6的抗菌劑和清潔劑，其中所述至少一種表面活性劑選自烷基硫酸鹽、磺酸鹽、烷醇酰胺、甜菜堿、氧化胺、肌氨酸鹽和磺基琥珀酸鹽。
8.權(quán)利要求6的抗菌劑和清潔劑，其中所述至少一種表面活性劑含有大約2.5-5.5％重量的TEA十二烷基苯磺酸鹽和1.5-3.25％重量的月桂酰胺DEA。
9.一種具有增強(qiáng)的長期穩(wěn)定性的液體抗菌劑和清潔劑，含有水，銀離子、聚果膠酸酯和乙二胺四乙酸(EDTA)；其中銀離子與聚果膠酸酯和EDTA兩者鰲合。
10.權(quán)利要求9的液體抗菌劑和清潔劑，其中進(jìn)一步含有至少一種表面活性劑，其選自烷基硫酸鹽、磺酸鹽、烷醇酰胺、甜菜堿、氧化胺、肌氨酸鹽和磺基琥珀酸鹽。
11.權(quán)利要求9的液體抗菌劑和清潔劑，其中進(jìn)一步含有甘油。
12.權(quán)利要求9的液體抗菌劑和清潔劑，其中進(jìn)一步含有1，2-丙二醇(也就是丙二醇)。
13.權(quán)利要求9的液體抗菌劑和清潔劑，其中進(jìn)一步含有足量的堿以使溶液的pH值達(dá)到7.2-7.8的范圍。
14.一種制備液體抗菌劑的方法，包括以下步驟混合水、銀離子和氨水以形成銀銨復(fù)合溶液；混合乙二胺四乙酸(EDTA)、聚果膠酸鈉、甘油和水以形成鰲合溶液；混合銀銨復(fù)合溶液與鰲合溶液以形成鰲合銀溶液。
15.權(quán)利要求14的方法，其中進(jìn)一步包括將至少一種表面活性劑化合物添加到鰲合銀溶液的步驟。
16.權(quán)利要求14的方法，其中進(jìn)一步包括將1，2-丙二醇添加到鰲合銀溶液的步驟。
17.權(quán)利要求14的方法，其中進(jìn)一步包括將至少一種表面活性劑添加到鰲合銀溶液的步驟，所述的至少一種表面活性劑選自烷基硫酸鹽、磺酸鹽、烷醇酰胺、甜菜堿、氧化胺、肌氨酸鹽和磺基琥珀酸鹽。
18.權(quán)利要求14的方法，其中進(jìn)一步包括將至少一種表面活性劑TEA十二烷基苯磺酸鹽和月桂酰胺DEA添加到鰲合溶液的步驟。
19.權(quán)利要求14的方法，其中進(jìn)一步包括將一種緩沖化合物添加到鰲合銀溶液的步驟，其量足以將鰲合銀溶液的pH值調(diào)整為大約7.2-7.8。
20.權(quán)利要求14的方法，其中進(jìn)一步包括將氫氧化銨添加到鰲合銀溶液的步驟，其量將鰲合銀溶液的pH值調(diào)整到大約7.2-7.8。
全文摘要
一種具有提高的長期穩(wěn)定性的液體抗菌劑和清潔劑，包括至少以下主要成分去離子水、銀離子、聚果膠酸酯和乙二胺四乙酸(EDTA)。目前本技術(shù)優(yōu)選實例也包括甘油，1，2－丙二醇(也就是丙二醇)；至少一種表面活性劑，其任選自烷基硫酸鹽、磺酸鹽、烷醇酰胺、甜菜堿、氧化胺、肌氨酸鹽、和磺基琥珀酸酯；和一種緩沖化合物，其足以使pH值達(dá)到7.2到7.8范圍。
文檔編號C11D3/02GK1688322SQ03824562
公開日2005年10月26日 申請日期2003年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月25日
發(fā)明者埃德溫·奧德爾·邁納, 克雷格·諾曼·伊托格 申請人:埃德溫·奧德爾·邁納, 克雷格·諾曼·伊托格