專利名稱：：用于治療毛發(fā)脫落和良性前列腺增生的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種口服藥物組合物，其具有預(yù)防毛發(fā)脫落、脫毛、養(yǎng)發(fā)(hairtoning)和毛發(fā)生長(zhǎng)的作用，以及預(yù)防女性多毛癥和良性前列腺增生的作用，其中有效成分是2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸、或其藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、或溶劑合物。
背景技術(shù)：
：已提出有關(guān)毛發(fā)脫落原因的幾種理論，包括血液循環(huán)不良、雄激素過(guò)度作用、皮脂過(guò)度分泌、由于頭皮屑(dandruff)和其他細(xì)菌造成的頭皮功能降低、遺傳因素、衰老壓力(agingstress)等理論。然而，直到目前毛發(fā)脫落的原因還沒有闡明。而且，近來(lái)由于飲食習(xí)慣的改變、社會(huì)環(huán)境壓力增加等因素導(dǎo)致患毛發(fā)脫落的人群呈現(xiàn)增加趨勢(shì)，這類人群年齡更年輕化，并且毛發(fā)脫落的女性人群增加。在以上的毛發(fā)脫落原因中，最常見的與雄激素過(guò)度分泌直接相關(guān)的毛發(fā)脫落類型是雄激素源性脫發(fā)(androgenicalopecia)，通常稱為男性型脫發(fā)?；加行奂に卦葱悦摪l(fā)的男性表現(xiàn)現(xiàn)象為健康毛發(fā)逐漸變稀、短、脆弱并且易斷。這些現(xiàn)象稱為小型化(miniaturization)，在此期間毛囊變稀、不明顯、并且變成短而茸毛似的毛發(fā)，最后導(dǎo)致毛發(fā)脫落。因此，近來(lái)報(bào)道了許多通過(guò)抑制雄激素作用預(yù)防和治療毛發(fā)脫落的研究。男性型脫發(fā)是最常見的毛發(fā)脫落類型，其誘因如下由于雄激素之一睪酮被5α-還原酶轉(zhuǎn)化為活性雄激素二氫睪酮(DHT)，從而這種經(jīng)活化的二氫睪酮與雄激素受體結(jié)合使得毛囊細(xì)胞蛋白合成延遲、毛囊生長(zhǎng)期縮短、以及毛囊縮小。同樣，雄激素源性脫發(fā)發(fā)展期間皮脂可能過(guò)度生成，結(jié)果導(dǎo)致頭皮上可能出現(xiàn)毛發(fā)脫落并伴隨炎癥[DennisA.Holt等人，JMed.Chem.，33，943(1990)]。其間，與男性毛發(fā)脫落相比，女性毛發(fā)脫落具有更多不同的原因已為人們所知。但是事實(shí)上，由于遺傳對(duì)雄激素敏感而產(chǎn)生的男性型脫發(fā)占據(jù)了成年女性毛發(fā)脫落的50％。由于5α-還原酶作用過(guò)度生成二氫睪酮導(dǎo)致的男性型脫發(fā)的機(jī)制表明，通過(guò)應(yīng)用抑制5α-還原酶的抗雄激素活化作用或者與雄激素受體的組合、或通過(guò)使用雄激素的雌激素轉(zhuǎn)化加速作用，有效地預(yù)防和治療雄激素源性脫發(fā)是可能的。基于以上理論基礎(chǔ)所提出的治療藥物是美國(guó)Merck&Co.，Inc.生產(chǎn)和銷售的Propecia(其主要成分是非那雄胺(finasteride))。非那雄胺顯示了抑制雄激素睪酮轉(zhuǎn)化為高活性的雄激素二氫睪酮的機(jī)制。自1997年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為活性型毛發(fā)脫落(activetypehairloss)的治療劑起，它是世界市場(chǎng)上唯一的口服治療藥物(第4,377,584和4,760,071號(hào)美國(guó)專利、第10-0415858號(hào)韓國(guó)專利、第2003-0042504號(hào)韓國(guó)專利公開)。然而，Propecia的不利之處在于，其在給藥幾個(gè)月后才顯示其作用，存在副作用諸如性功能減退、陽(yáng)萎等，其僅被允許用于男性，而用于女性和兒童的安全性目前尚未確立，并且對(duì)于孕婦或育齡婦女嚴(yán)禁使用。進(jìn)一步地，治療和預(yù)防毛發(fā)脫落的最廣泛使用的制劑是米諾地爾(Minoxidil)(6-(1-哌啶基-2，4-嘧啶胺-3-氧化物)(第4,139,619號(hào)美國(guó)專利)，由PharmaciaSverigeAB開發(fā)，經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)為用于加速毛發(fā)再生的藥物。米諾地爾曾用于血管舒張(K+)通道開放劑，作為平滑肌血管擴(kuò)張劑用于高血壓的治療。但是由于其在使用過(guò)程中顯現(xiàn)出作為副作用的脫毛現(xiàn)象從而用作脫毛藥而變得更加著名。當(dāng)其外用于年輕人或油性發(fā)質(zhì)的人或頭部毛渦脫落的人時(shí)存在一定效果(20-30％)，但是在其他案例中，不僅無(wú)顯著性作用而且還有一些副作用的報(bào)道，諸如接觸性皮炎、口干、低血壓、暈眩等，并且因?yàn)槊刻毂仨毷┯枚啻味鴳?yīng)用麻煩。除上述外，還公開有含有高滲提取物的生發(fā)油(hairtonic)、毛發(fā)生長(zhǎng)劑、含有高滲提取物的毛發(fā)脫落預(yù)防劑、以及5α-還原酶的作用機(jī)制(第PYUNG7-267830、PYUNG7-277930、和PYUNG5-58851號(hào)日本專利公開，第10-0311199號(hào)韓國(guó)專利)。更進(jìn)一步地，由于二氫睪酮過(guò)量導(dǎo)致的疾病中，尤其是良性前列腺增生(BPH)顯示與50歲以上的男性的年齡成比例，并且引起由于按壓尿道導(dǎo)致排尿困難而導(dǎo)致的疼痛。這種疾病可通過(guò)增生的前列腺組織切除術(shù)的病因療法治療。然而，由于大多數(shù)患者年事已高而使手術(shù)的對(duì)象受到限制，并且存在術(shù)后副作用、復(fù)發(fā)等問(wèn)題，因此更加期望簡(jiǎn)單的藥物治療。5α-還原酶抑制劑已經(jīng)被認(rèn)為是良性前列腺增生的安全的病因療法藥物，因?yàn)槠淇赏ㄟ^(guò)減小增大的前列腺而治療排尿障礙(urinationimpairment)，但不具有在抗雄激素藥物中發(fā)現(xiàn)的任何副作用，這是由于其通過(guò)選擇性地抑制二氫睪酮的生成卻并不影響睪酮的雄激素作用而發(fā)揮其抗雄激素活性作用。因此，通過(guò)阻止該5α-還原酶作用而抑制組織中二氫睪酮的生成的化合物諸如非那雄胺(產(chǎn)品名Proscar，由MerckPharmaceuticalCompany生產(chǎn)和銷售)已上市且目前用作良性前列腺增生治療劑(第4,377,584和4,760,071號(hào)美國(guó)專利，第2003-22763、2000-0075651、和2004-0016559號(hào)韓國(guó)專利公開)。其間，有效成分是本發(fā)明的2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸(化學(xué)式是C21H25ClN2O3，分子量為388)及其藥物學(xué)可接受的鹽的藥物組合物已作為抗過(guò)敏劑、抗組胺劑、支氣管擴(kuò)張劑、和解痙劑上市，并且眾所周知是經(jīng)FDA批準(zhǔn)的無(wú)副作用和具有優(yōu)異安全性的產(chǎn)品。然而，直到目前為止還未曾報(bào)道其可用作可用于預(yù)防禿發(fā)和掉發(fā)、脫毛、養(yǎng)發(fā)、毛發(fā)生長(zhǎng)、以及治療女性多毛癥、良性前列腺增生等的活性成分，此為本發(fā)明的目的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸或其藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、或溶劑合物作為活性成分的藥物組合物可有效用于預(yù)防毛發(fā)脫落、脫毛、養(yǎng)發(fā)、毛發(fā)生長(zhǎng)，以及治療女性多毛癥和良性前列腺增生，并且完成了包含上述活性成分的本發(fā)明。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種組合物，其包含2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸或其藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、或溶劑合物作為活性成分，并且進(jìn)一步地，提供一種藥物組合物，其包含2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸或其藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、或溶劑合物，并且具有預(yù)防毛發(fā)脫落、抑制皮脂的過(guò)度生成的作用，期間使新發(fā)生成的脫毛作用，期間使薄弱毛發(fā)變?yōu)楹駢训酿B(yǎng)發(fā)作用，期間使年輕毛發(fā)健康生長(zhǎng)的毛發(fā)生長(zhǎng)作用，并且具有治療女性多毛癥和良性前列腺增生的優(yōu)異活性。本發(fā)明的另一目的是提供一種最易給藥的形式的口服給藥藥物組合物；其可用于預(yù)防毛發(fā)脫落、脫毛、養(yǎng)發(fā)和毛發(fā)生長(zhǎng)；并可用于治療良性前列腺增生。更詳細(xì)而言，本發(fā)明的特征在于一種口服給藥藥物組合物，其可用于預(yù)防毛發(fā)脫落、脫毛、養(yǎng)發(fā)、和毛發(fā)生長(zhǎng)，并且可用于女性多毛癥和良性前列腺增生的治療，其有效成分是如下化學(xué)式1所示的2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸、或其藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、或溶劑合物。本發(fā)明的組合物的有利之處在于它是非甾體組合物，并且不具有其它毛發(fā)脫落相關(guān)疾病的常規(guī)治療劑所具有的諸如性功能紊亂等副作用。化學(xué)式1盡管已經(jīng)公開如上化學(xué)式1所示的2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸及其藥物學(xué)可接受的鹽是用于抗過(guò)敏劑、抗組胺劑、支氣管擴(kuò)張劑、和解痙劑的有用材料，已證明它們的軀體(somatic)穩(wěn)定性，并被美國(guó)FDA批準(zhǔn)和上市，但是直到目前為止還未曾報(bào)道他們作為活性成分用于預(yù)防毛發(fā)脫落、有效脫毛、以及治療女性多毛癥和良性前列腺增生。含有本發(fā)明的具有抗雄激素活性作用的2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸或其藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、或溶劑合物作為有效成分的藥物組合物可用于毛發(fā)脫落的預(yù)防、并帶來(lái)脫毛作用、或使前列腺迅速恢復(fù)至原始狀態(tài)。在本發(fā)明中，用于預(yù)防禿發(fā)、毛發(fā)脫落，以及用于脫毛的藥物學(xué)可接受的組合物是指通過(guò)給藥用于預(yù)防禿發(fā)和毛發(fā)脫落的本發(fā)明組合物能夠預(yù)防毛發(fā)脫落和禿發(fā)的組合物。更具體而言，預(yù)防毛發(fā)脫落和禿發(fā)的作用是指預(yù)防毛發(fā)脫落、脫毛、促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)、養(yǎng)發(fā)、毛發(fā)生長(zhǎng)、柔和、和抑制皮脂過(guò)度生成的作用。本發(fā)明組合物所適用的毛發(fā)包括其中有毛根和毛囊的人體所有部位，諸如頭部的毛根和毛囊、頭發(fā)、內(nèi)外睫毛、胡須、腋毛、和陰毛。本發(fā)明中，用于治療良性前列腺增生的藥物組合物是指通過(guò)給藥用于治療由于二氫睪酮的過(guò)量引起的良性前列腺增生的本發(fā)明藥物組合物能夠治愈良性前列腺增生的組合物。更具體而言，這種治療良性前列腺增生的作用是指治愈增大的前列腺使其恢復(fù)原來(lái)大小。本發(fā)明藥物組合物的活性成分2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸包括其(+)-和(-)-光學(xué)異構(gòu)體和它們的外消旋物。同樣，2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸的藥物學(xué)可接受的鹽可以包括其有機(jī)和無(wú)機(jī)酸以及上述鹽化合物的溶劑化物或水合物。藥物學(xué)可接受的酸加成鹽包括由以下酸形成的化合物鹽酸、溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、苯乙酸、被取代的苯乙酸如甲氧基苯乙酸、氨基磺酸、磺胺酸、丁二酸、乙二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、芳基磺酸(例如，對(duì)-甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸)、水楊酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、扁桃酸、肉桂酸、被取代的肉桂酸、抗壞血酸、油酸、萘甲酸、羥基萘甲酸(例如，1-或3-羥基-2-萘甲酸)、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羥基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸、以及羥乙磺酸。更具體而言，2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸的二氯酸鹽和一氯酸鹽可以是上述的實(shí)例。根據(jù)本發(fā)明用于獲得治療作用的化學(xué)式1所示的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽的量可以根據(jù)化合物性質(zhì)、給藥方法、要治療的對(duì)象、和要治療的疾病自然地改變。然而，基于本發(fā)明的活性成分2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸以及其藥物學(xué)可接受的鹽，所述用量通常是成人每天1-2,000mg，優(yōu)選地，成人每天5-300mg，并且根據(jù)其劑型可以口服或局部給藥。對(duì)于本發(fā)明的藥物組合物的口服給藥而言，可以常規(guī)地制成已知的各種形式，即片劑、散劑、干糖漿(driedsyrup)、可咀嚼片劑(chewabletablet)、顆粒劑、咀嚼片劑(chewingtablet)、膠囊、軟膠囊、丸劑、飲劑(drink)、舌下片等。如果制成粉末的形式，優(yōu)選根據(jù)制劑類型合理地應(yīng)用其含量，如0.01-99.90重量％的有效成分或類似的量。不管本發(fā)明的藥物組合物制備成何種形式，如果2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸或其藥物學(xué)可接受的鹽的量超過(guò)最大總重量，則其很難維持其物理性質(zhì)；如果低于最小重量，通過(guò)活性成分預(yù)防毛發(fā)脫落和毛發(fā)改善的效果不會(huì)充分顯示。本發(fā)明的片劑可以以其有效量具有生物利用度的任意形式或方法向患者給藥，例如，通過(guò)口服途徑。將它們以何種形式或者方法適當(dāng)?shù)亟o藥，可以通過(guò)所要治愈的疾病狀態(tài)的特征、疾病階段、和其他相關(guān)情況選擇。并且，所述片劑可以含有一種或多種藥物學(xué)可接受的填充劑(載體)，其中這種填充劑的比例和性質(zhì)由所選片劑的溶解度和化學(xué)性質(zhì)、所選的給藥途徑和藥劑學(xué)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐決定。更詳細(xì)而言，本發(fā)明的組合物可包含治療有效量的上述活性成分作為主要成分，并包含一種或多種藥物學(xué)可接受的填充劑。填充劑可以是可發(fā)揮活性成分的載體或介質(zhì)作用的固體或半固體物質(zhì)，何種填充劑是適當(dāng)?shù)脑诒绢I(lǐng)域中已廣為人知。填充劑的選擇與預(yù)期的給藥形式相關(guān)。更具體而言，就片劑、散劑、可咀嚼片、顆粒劑、咀嚼片、膠囊、軟膠囊、丸劑、舌下片、或糖漿劑而言，它們的治療活性藥物成分可以與任意口服無(wú)毒性藥物學(xué)可接受的非活性填充劑如乳糖、淀粉等混合。任意地，本發(fā)明的藥片可以包含粘合劑如非晶態(tài)(non-crystalloid)纖維素、黃著膠或明膠；崩解劑如海藻酸；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂；助流劑如膠態(tài)二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精；著色劑或矯味劑如薄荷、水楊酸甲酯等。片劑形式也許是最有利的口服單位制劑，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀捉o藥。如果必要，片劑可以用蔗糖、蟲膠或其他腸溶包衣劑包衣，優(yōu)選地，每片或每膠囊含有約10-200mg有效成分。本發(fā)明的組合物作為抗過(guò)敏劑、抗組胺劑、支氣管擴(kuò)張劑、和解痙劑已經(jīng)在世界范圍內(nèi)證明其生物穩(wěn)定性，但是，直到目前為止還未曾報(bào)道其用于預(yù)防雄激素源性脫發(fā)中的毛發(fā)脫落、脫毛、養(yǎng)發(fā)、毛發(fā)生長(zhǎng)、和女性多毛癥，以及治療良性前列腺增生，而這些正是本發(fā)明的應(yīng)用。臨床試驗(yàn)結(jié)果和用動(dòng)物確定組合物直接作用的體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明的組合物的有益之處在于它具有預(yù)防毛發(fā)脫落、脫毛、養(yǎng)發(fā)、毛發(fā)生長(zhǎng)、和女性多毛癥，以及治療良性前列腺增生的優(yōu)異活性；它的安全性是可靠的因?yàn)樗捎玫幕钚猿煞忠驯蛔C明對(duì)人體無(wú)害；與可施用的制劑相比，由于給藥方式簡(jiǎn)單，如口服給藥，因此所述組合物非常易于使用；其使用非常方便，因?yàn)橐蝗找淮谓o藥即預(yù)期可獲得充分的療效；它含有非甾體活性物質(zhì)；并且不具有常規(guī)口服脫毛劑和前列腺增生治療劑所具有的諸如性功能障礙等副作用。進(jìn)一步地，本發(fā)明的組合物是經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期使用而未曾有副作用問(wèn)題報(bào)道的安全組合物，這意味著它符合迫切需要用于毛發(fā)脫落和前列腺相關(guān)疾病的治療劑的當(dāng)前趨勢(shì)。參照如下詳細(xì)說(shuō)明并結(jié)合附圖可加深對(duì)本發(fā)明的理解，從而對(duì)本發(fā)明的更完整的理解以及其所具有的許多益處將易于明白，其中圖1所示為為了測(cè)定其抗雄激素活性作用口服給藥本發(fā)明的組合物一周后閹割的雄性SD大鼠的前列腺平均重量變化圖；圖2所示為口服給藥本發(fā)明的組合物一周后閹割的雄性SD大鼠的平均體重變化圖；圖3所示為為了測(cè)定其抗雄激素活性作用口服給藥本發(fā)明的組合物兩周后正常的雄性SD大鼠的前列腺平均重量變化圖，；圖4所示為口服給藥本發(fā)明的組合物兩周后正常雄性SD大鼠的平均體重變化圖；以及圖5所示為本發(fā)明組合物給藥前及持續(xù)給藥本發(fā)明組合物六個(gè)月后的男性臨床試驗(yàn)照片。實(shí)施例通過(guò)以下實(shí)施例更加詳細(xì)地闡述本發(fā)明實(shí)施例1觀察對(duì)閹割的雄性SD大鼠的抗雄激素活性作用的體內(nèi)試驗(yàn)進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)以證實(shí)本發(fā)明化合物的活性成分2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸和其藥物學(xué)可接受的鹽發(fā)揮抗雄激素活性物質(zhì)的作用。使用非那雄胺作為參比組中的化合物，已知非那雄胺是睪酮5α-還原酶的抑制劑以及對(duì)預(yù)防雄激素源性脫發(fā)和良性前列腺增生顯示優(yōu)異作用的活性物質(zhì)。使四周齡的雄性SD大鼠適應(yīng)環(huán)境一周并將其閹割，分配到溶劑對(duì)照組、由激素刺激的前列腺增生誘導(dǎo)組、給藥本發(fā)明化合物2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸二鹽酸鹽以減小通過(guò)激素刺激誘導(dǎo)前列腺增生后的前列腺的試驗(yàn)組、以及給藥非那雄胺的參比組。以溶劑對(duì)照組前列腺的重量(23.3±1.5mg)作為對(duì)照組前列腺重量，從而與其它組的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，組合物給藥的詳細(xì)試驗(yàn)方法總結(jié)于下表1表1.用于觀察抗雄激素活性作用的閹割的雄性SD大鼠的給藥方法注1)TP指丙酸睪酮，DHTP指丙酸二氫睪酮。2)溶劑組僅給藥載體棉籽油。3)在前列腺增生誘導(dǎo)組中，將TP和DHTP分別溶于0.2mL棉籽油中并皮下注射以誘導(dǎo)激素刺激，同時(shí)以2mL的量口服給藥載體。4)同樣，在參比組和試驗(yàn)組中，將TP和DHTP分別溶于0.2mL棉籽油中并皮下給藥，同時(shí)將所述藥物溶于2mL棉籽油中口服給藥。5)為了確定各組的平均試驗(yàn)值的有效性，每組分配10只雄性SD大鼠。依照表1所示給藥方法連續(xù)口服給藥各種化合物一周，觀察時(shí)取出每組大鼠的前列腺，稱重。閹割的雄性SD大鼠的前列腺平均重量和平均體重的變化從試驗(yàn)結(jié)果中獲得，如表2和表3所示，基于表2和表3的結(jié)果如圖1和圖2所示。表2.閹割的雄性SD大鼠1周后前列腺平均重量的變化表3.閹割的雄性SD大鼠1周后平均體重的變化如圖1所示，前列腺增生誘導(dǎo)組中通過(guò)TP或DHTP激素刺激誘導(dǎo)前列腺增生顯著(63.6±3.2mg，58.4±2.0mg)，參比組和試驗(yàn)組顯示出相似的試驗(yàn)結(jié)果。在用TP誘導(dǎo)前列腺增大后，給藥非那雄胺的參比組或給藥含有2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸二鹽酸鹽的本發(fā)明藥物組合物的試驗(yàn)組的前列腺的平均重量顯示出與僅以載體給藥的溶劑對(duì)照組前列腺重量(23.3±1.5mg)幾乎相似的值(24.5±1.6mg，25.1±1.3mg)，這意味著前列腺增大的尺寸恢復(fù)到正常尺寸，有確切的治療效果。然而，即使向參比組給藥非那雄胺或向試驗(yàn)組給藥本發(fā)明組合物，以DHTP誘導(dǎo)后前列腺的重量(58.4±2.0mg)并沒有受上述給藥很大影響(53.1+1.4mg，52.2±1.1mg)。這些結(jié)果顯示，在給藥非那雄胺的參比組中或給藥本發(fā)明組合物的試驗(yàn)組中，通過(guò)TP誘導(dǎo)的前列腺增大的尺寸被減小到正常尺寸，而不影響通過(guò)DHTP誘導(dǎo)的前列腺增大的尺寸。同時(shí)顯示本發(fā)明的組合物與向參比組給藥的非那雄胺有相似的療效。以上結(jié)果提示，本發(fā)明的組合物具有抗雄激素活性物質(zhì)作用，并可能通過(guò)這種機(jī)制有效地用于治療雄激素源性毛發(fā)脫落或良性前列腺增生。實(shí)施例2觀察對(duì)正常雄性SD大鼠的抗雄激素作用的體內(nèi)試驗(yàn)(2)通過(guò)向正常的8周齡SD大鼠連續(xù)兩周口服給藥非那雄胺和有效成分是2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸二鹽酸鹽的本發(fā)明組合物進(jìn)行確定前列腺是否顯著減小的試驗(yàn)。與實(shí)施例1相同，將10只正常SD大鼠分配各組，向溶劑對(duì)照組僅給藥載體棉籽油，在相同條件下向參比組和試驗(yàn)組口服給藥非那雄胺和本發(fā)明的組合物。試驗(yàn)完成后，測(cè)得的從正常SD大鼠分離的前列腺的重量變化和正常SD大鼠的體重變化如表4和5所示，并繪制成為圖3和4。圖3顯示給藥非那雄胺的參比組和給藥本發(fā)明組合物的試驗(yàn)組的大鼠的前列腺重量顯著低于僅給藥載體的溶劑對(duì)照組大鼠的前列腺重量。這些結(jié)果，連同實(shí)施例1的結(jié)果，證明非那雄胺和本發(fā)明的組合物可用于治療雄激素源性毛發(fā)脫落，并且可用于治療良性前列腺增生。表4正常雄性SD大鼠給藥2周后前列腺平均重量的變化表5正常雄性SD大鼠給藥2周后平均體重的變化實(shí)施例3研究預(yù)防毛發(fā)脫落、養(yǎng)發(fā)和毛發(fā)生長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)(1)將100重量份的其活性成分是2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸二鹽酸鹽的藥物組合物、100重量份的β-環(huán)糊精、2重量份的甘草矯味劑、以及800重量份甘露醇加入旋轉(zhuǎn)混合機(jī)中，用水制粒，擠出。將如此獲得的擠出物質(zhì)在浮游空氣層(floatingairlayer)干燥。通過(guò)如此獲得的擠出物質(zhì)進(jìn)行預(yù)防毛發(fā)脫落的臨床試驗(yàn)，如表6和7中所示。臨床試驗(yàn)的對(duì)象基于35名20歲以上的患有毛發(fā)脫落癥狀健康成年男性和女性。對(duì)女性毛發(fā)脫落的治療效果也得以考察，因?yàn)榛加忻l(fā)脫落的女性加入總體樣本中(包括安慰劑對(duì)照組中的5名男性)。關(guān)于劑量，一日一次給予每日有效劑量10mL含有效成分2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸二鹽酸鹽的藥物組合物(包含10mg有效成分)。在本發(fā)明的藥物組合物給藥后，調(diào)查并評(píng)估每個(gè)個(gè)體毛發(fā)脫落進(jìn)展的程度和養(yǎng)發(fā)強(qiáng)度(strengthofhairtoning)的個(gè)人感覺及頭發(fā)厚度。在測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)中，高于90％表示毛發(fā)脫落實(shí)際上不發(fā)生并且可以感覺到頭發(fā)的強(qiáng)度和厚度顯著改善的程度；60％-80％表示毛發(fā)脫落的數(shù)量顯著減少并且養(yǎng)發(fā)的作用顯著的狀態(tài)；40％-60％表示毛發(fā)脫落的數(shù)量與常規(guī)毛發(fā)脫落相比減少50％以上的情況；20％-40％表示毛發(fā)脫落的數(shù)量與常規(guī)毛發(fā)脫落相比減少30％以上的情況；10％-20％表示毛發(fā)脫落的數(shù)量稍微減少而養(yǎng)發(fā)的作用未具體觀察到的情況；無(wú)效果表示幾乎沒有感覺到毛發(fā)脫落的減少和頭發(fā)韌性的改善的情況。如表6所示，關(guān)于預(yù)防毛發(fā)脫落的效果，在快速療效的案例(fastcase)中，給藥組合物7天后不再顯示毛發(fā)脫落，大約3周內(nèi)幾乎所有樣本的毛發(fā)脫落均得到預(yù)防。然而，在給藥安慰劑的對(duì)照組中未觀察到任何效果。表6臨床試驗(yàn)評(píng)估(1)-(初級(jí)樣本)如表7所示，在男性和女性中均觀察到預(yù)防毛發(fā)脫落的明顯效果。然而，在給藥安慰劑的對(duì)照組中未觀察到任何效果，表明本發(fā)明的組合物治療毛發(fā)脫落相關(guān)疾病的療效非常優(yōu)異。表7臨床試驗(yàn)評(píng)估(2)-(初級(jí)樣本)實(shí)施例4研究預(yù)防毛發(fā)脫落、養(yǎng)發(fā)和毛發(fā)生長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)(2)將100重量份的2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸二鹽酸鹽、50重量份抗壞血酸、50重量份玉米淀粉、50重量份乳糖、50重量份粗纖維素、2重量份硬脂酸鎂、2重量份香料和700重量份甘露醇加入攪拌器，并將混合物以常規(guī)方法制成粉末。通過(guò)用旋轉(zhuǎn)打片機(jī)將粉末打片制備直徑5mm每片重110mg的片劑(包含10mg活性成分)。通過(guò)一日一次向20名所選的20歲以上的健康成年男性樣本給藥如此制備的片劑，以調(diào)查預(yù)防毛發(fā)脫落的作用(包括安慰劑對(duì)照組的5名男性)。表8臨床試驗(yàn)評(píng)估(3)-(第二級(jí)樣本)表9臨床試驗(yàn)評(píng)估(4)-(第二級(jí)樣本)如表8和9所示，顯示在所有15人中在三周內(nèi)預(yù)防毛發(fā)脫落的效果優(yōu)異，但是給予剩下的安慰劑的對(duì)照組未顯示任何效果。就新生發(fā)而言，發(fā)現(xiàn)它們的顏色和厚度比以往的舊發(fā)更強(qiáng)。并且在給藥本發(fā)明組合物的15人中沒有一人訴說(shuō)有諸如性功能減退等副作用。實(shí)施例5研究預(yù)防毛發(fā)脫落、養(yǎng)發(fā)和毛發(fā)生長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)(3)將100重量份的2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸二鹽酸鹽、50重量份的抗壞血酸、50重量份的玉米淀粉、50重量份的乳糖、50重量份的粗纖維素、2重量份的硬脂酸鎂、2重量份的香料和700重量份的甘露醇加入攪拌器，將混合物以常規(guī)方法制成粉末。通過(guò)用旋轉(zhuǎn)打片機(jī)將粉末打片制備成直徑5mm每片重110mg的片劑(包含10mg活性成分)。通過(guò)一日三次向5名所選20歲以上的健康成年男性樣本給藥如此制備的片劑(30mg＝3×10mg)，調(diào)查預(yù)防毛發(fā)脫落的作用。表10臨床試驗(yàn)評(píng)估(5)-(第三級(jí)樣本)表11臨床試驗(yàn)評(píng)估(6)-(第三級(jí)樣本)如表10和11所示，調(diào)查的結(jié)果顯示所有5人中在一周內(nèi)預(yù)防毛發(fā)脫落的效果優(yōu)異，與給藥10mg有效成分的組相比改善顯著。以新生發(fā)而言，發(fā)現(xiàn)它們的顏色和厚度比以往的舊頭發(fā)更強(qiáng)。實(shí)施例6研究脫毛作用的臨床試驗(yàn)將100重量份的2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸二鹽酸鹽、50重量份的抗壞血酸、50重量份的玉米淀粉、50重量份的乳糖、50重量份的粗纖維素、2重量份的硬脂酸鎂、2重量份的香料和700重量份的甘露醇加入攪拌器，將混合物以常規(guī)方法制成粉末。通過(guò)用旋轉(zhuǎn)打片機(jī)將粉末打片制備成直徑5mm每片重110mg的片劑(包含10mg活性成分)。通過(guò)一日一次給藥如此制備的片劑研究脫毛的作用。圖5顯示本發(fā)明起效前的毛發(fā)狀態(tài)，圖6顯示測(cè)量給藥本發(fā)明組合物6個(gè)月后脫毛的效果的數(shù)據(jù)。如照片所示，用裸眼即可見證本發(fā)明組合物所具有的可觀的脫毛作用。工業(yè)應(yīng)用性本發(fā)明的組合物作為抗過(guò)敏劑、抗組胺劑、支氣管擴(kuò)張劑、和解痙劑已經(jīng)在世界范圍內(nèi)證明其生物穩(wěn)定性，但是，直到目前為止還未曾報(bào)道其用于預(yù)防雄激素源性脫發(fā)中的毛發(fā)脫落、脫毛、養(yǎng)發(fā)、毛發(fā)生長(zhǎng)、和女性多毛癥，以及治療良性前列腺增生，而這些正是本發(fā)明的應(yīng)用。臨床試驗(yàn)結(jié)果和用動(dòng)物確定組合物直接作用的體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明的組合物的有益之處在于它具有預(yù)防毛發(fā)脫落、脫毛、養(yǎng)發(fā)、毛發(fā)生長(zhǎng)、和女性多毛癥，以及治療良性前列腺增生的優(yōu)異活性；它的安全性是可靠的因?yàn)樗捎玫幕钚猿煞忠驯蛔C明對(duì)人體無(wú)害；與可施用的制劑相比，由于給藥方式簡(jiǎn)單，如口服給藥，因此所述組合物非常易于使用；其使用非常方便，因?yàn)橐蝗找淮谓o藥即預(yù)期可獲得充分的療效；它含有非甾體活性物質(zhì)；并且不具有常規(guī)口服脫毛劑和前列腺增生治療劑所具有的諸如性功能障礙等副作用。進(jìn)一步地，本發(fā)明的組合物是經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期使用而未曾有副作用問(wèn)題報(bào)道的安全組合物，這意味著它符合迫切需要用于毛發(fā)脫落和前列腺相關(guān)疾病的治療劑的當(dāng)前趨勢(shì)。對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的是，不同的修飾和變化可被用于所公開的產(chǎn)品而不脫離本發(fā)明的范圍和精神。考慮到此處所公開的發(fā)明的說(shuō)明書以及實(shí)施，本發(fā)明的其它具體實(shí)施方案對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員將是顯而易見的。說(shuō)明書和實(shí)施例僅應(yīng)被認(rèn)為是示例性的，本發(fā)明的真實(shí)范圍和精神通過(guò)以下權(quán)利要求闡明。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，其用于預(yù)防毛發(fā)脫落；具有脫毛、養(yǎng)發(fā)和毛發(fā)生長(zhǎng)作用；并且用于治療女性多毛癥和良性前列腺增生，其包含活性成分2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸、或其藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、或溶劑合物。2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述活性成分是2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸的外消旋物或光學(xué)異構(gòu)體。3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述活性成分是2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸二鹽酸鹽。4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述組合物是用于口服給藥或局部給藥。5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述組合物是以以下形式存在片劑、散劑、干糖漿、可咀嚼片劑、顆粒劑、咀嚼片劑、膠囊、軟膠囊、丸劑、飲劑和舌下片。6.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中基于有效成分的量，所述組合物以1-2000mg/天的劑量口服給藥一日1-3次。7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中基于有效成分的量，所述組合物以5-300mg/天的劑量口服給藥一日1-3次。全文摘要本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其用于預(yù)防毛發(fā)脫落；具有脫毛、養(yǎng)發(fā)和毛發(fā)生長(zhǎng)作用；并且用于治療女性多毛癥和良性前列腺增生。本發(fā)明的組合物是非甾體類，其有利之處在于不具有相關(guān)疾病的常規(guī)口服治療劑所具有的諸如性功能障礙等副作用。文檔編號(hào)A61Q7/00GK1942165SQ200580011391公開日2007年4月4日申請(qǐng)日期2005年4月13日優(yōu)先權(quán)日2004年4月14日發(fā)明者李垠周申請(qǐng)人:李垠周