專利名稱：：用于治療頭皮脂溢性皮炎的丙酸氯倍他索洗發(fā)劑的制作方法用于治療頭皮脂溢性皮炎的丙酸氯倍他索洗發(fā)劑
背景技術(shù)：
：脂溢性皮炎(SD)是一種皮膚的常見炎癥，一般發(fā)生在面部、頭皮和胸部。參見GuptaAK等，J.EurAcadDermatolVenereol2004;18(1):13-26;和KligmanAM等，J.CosmeticChemists1976;27:111-39。該疾病的癥狀包括hyperseborrhae、皮屑、紅斑和瘙癢。在一些患者中，也涉及彎曲區(qū)域。酵母鱗斑霉，包括糠秕鱗斑霉(Affl/fl^sez/fl/"r/w。，以前稱為卵圓形糠秕孢子菌(尸/Wnw^orM附ova/e)，在SD病理生理學(xué)中的確切作用(一種異常的宿主應(yīng)答和一種對毒素的炎癥應(yīng)答)仍不清楚。參見BergbrantIM等，ActaDermVenereol1989;69:332-335;和ParryME,SharpeGR.脂溢性皮炎并非由酵母鱗斑霉改變的免疫應(yīng)答引起(Br丄Dermatol1998;139:254-63)。已知皮質(zhì)甾類化合物極好的效力和抗炎能力，已經(jīng)使用其治療SD多年。然而，由于安全的考慮，其越來越多的被抗真菌藥例如酮康唑取代。另外，一些研究證明，當(dāng)一天一次給藥時，在整體癥狀的減輕上酮康唑是至少與1%氫化可的松乳青一樣有效的。參見PeterRU等，BrJ.Dermatol1995;132:441-5;和StratigosJD等，J.Am.Acad.Dermatol1988;19:850-3。在WO99/65456中已經(jīng)描述了用于治療牛皮褲的含氯倍他索洗發(fā)劑。因此，需要研發(fā)一種使用皮質(zhì)甾類化合物治療SD的有效和安全的方法。發(fā)明概述本發(fā)明的特征是通過在患有脂溢性皮炎的人個體頭皮上施用一種皮質(zhì)齒類化合物，丙酸氯倍他索，來有效和安全地治療脂溢性皮炎。特別的，在患有脂溢性皮炎的個體中，與使用2%酮康唑泡沫，和含有無活性的安慰劑相比較，本發(fā)明方法是有效和安全的。因此，本發(fā)明直接使用有效量的皮質(zhì)甾類化合物制備洗發(fā)劑，用于治療頭皮的脂溢性皮炎。優(yōu)選，皮質(zhì)甾類化合物是丙酸氯倍他索。本發(fā)明還涉及一種用于治療脂溢性皮炎患者的方案，包括以下步a)將含有效量皮質(zhì)甾類化合物的洗發(fā)劑施加到人頭皮上；和b)在施加洗發(fā)劑至少2.5分鐘和至多15分鐘后，在預(yù)定的時間內(nèi)沖洗頭皮以除去洗發(fā)劑。皮質(zhì)甾類化合物可選自二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍氯米松、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、布德+>、丙酸氯倍他索，特別是，17-丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、地奈德、脫氧米松、地塞米松、二乙酸二氟拉松、戊酸二氟米松、氟氫縮;^、醋酸氟甲叉龍、氟可龍、fluocortinebutyl、氟輕松醋酸酯、氟輕松、氟氯奈德、pyvalate氟米松、鹽酸feudiline、flumetholone、哈西奈德、氫化可的松、醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、戊酸氫4匕可的松、醋酸曱強龍、糠酸莫米松、甲潑尼龍、潑尼松龍、曲安奈德，特別是倍他米松鹽和丙酸氯倍他索。施用洗發(fā)劑后至沖洗頭皮除去洗發(fā)劑前這一階段的時間，優(yōu)選約2.5分鐘、五分鐘、十分鐘或15分鐘。丙酸氯倍他索的濃度優(yōu)選為洗發(fā)劑量的0.02%至1%，且更優(yōu)選約0.05%。洗發(fā)劑還可以含有至少一種表面活性劑和/或醇。洗發(fā)劑可優(yōu)選含有至少一種以下化合物醇、椰油基甜菜堿(coco-betaine)、聚氧乙烯十二烷基醚硫酸鈉(SodiumLaurethSulfate)、polyquatemium和檸檬酸或其鹽。實施例1-Clobex洗發(fā)劑在患有頭皮脂溢性皮炎的個體上的效力評價研究設(shè)計Multicentre隨才幾法、investigator-blind、賦形劑和活性物對照、平行群組研究?；颊叩倪x擇年齡為18至70歲男性或女性個體，患有頭皮SD，其定義為具有至少為2的總嚴(yán)重得分(TSS、紅斑總數(shù)、疏松和粘著的脫屑)；使用局部或全身抗SD治療的個體，將遵守治療的明確沖洗時段。治療患者隨機使用任意一種0.05%丙酸氯倍他索洗發(fā)劑施用2.5或5或10分鐘(min);或丙酸氯倍他索賦形劑IO分鐘；或嗣康唑，2%泡沫5分鐘。要求所有的患者在指定應(yīng)用時間后沖洗治療物。產(chǎn)品每周用兩次，使用4周。特別是，本研究使用的0.05°/。丙酸氯倍他索洗發(fā)劑具有表2所述的配方。效力評價每一調(diào)查評估的得分包括在頭皮每一區(qū)域的脫屑(疏松和粘著)和紅斑。用0至3的七點刻度評價每一調(diào)查所出現(xiàn)的體征，允許半個點；計算每一病癥整個頭皮的TSS和平均得分；其他的標(biāo)準(zhǔn)是瘙癢，根據(jù)患者100mm模擬脫屑和整體改善對每一調(diào)查進(jìn)行評估，通過調(diào)查人根據(jù)基準(zhǔn)以7點刻度(由-l:比基準(zhǔn)差，至5:清楚)對每一調(diào)查進(jìn)行評估。安全評價通過基于有害結(jié)果的報告評估總的安全性。結(jié)果患者研究總共55名個體(ll名為一個治療群)進(jìn)行隨機研究；四名個體退出研究一名是丙酸氯倍他索IO分鐘組，l名在氯倍他索5分鐘組，均是給藥原因，2名在氯倍他索賦形劑組(1名是患者要求和另一名因為缺乏效力)；54.5%為男性，45.5%為女性。男性和女性個體比率在每一治療組中是相似的，除了在氯倍他索10分鐘組中，其含有多于80%的男性；所有的治療組按種組和年齡比較(表l)。效力對于活性治療組(分別在10分鐘、5分鐘、2.5分鐘給丙酸氯倍他索0.7、0.6、0.8、0.7和酮康唑)和氯倍他索賦形劑組(2.6)之間的平均TSS,在終點有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(所有的p<0.02)。在終點TSS從基準(zhǔn)的平均百分變化，施用氯倍他索2.5分鐘為75.6%,施用氯倍他索5分鐘為82.3%,和酮康唑達(dá)到76.9%和賦形劑為17.4%(圖l)。統(tǒng)計學(xué)顯著差異的p值不超過0.001。對于丙酸氯倍他索5分鐘(0.1;p=0.024)和酮康唑(0.1;p==0.027)，賦形劑(0.7)和活性治療物之間的平均紅斑數(shù)的差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。對于丙酸氯倍他索10分鐘(0.3;p=0.027)，賦形劑(1.0)疏松脫屑具有統(tǒng)計學(xué)顯著差異。顯著性的趨勢可在氯倍他索5分鐘(0.4;p-o.osi)觀察到。重要的是指出，在該標(biāo)準(zhǔn)中酮康唑和賦形劑之間沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異。對丙酸氯倍他索5分鐘(0.1;p=0.047)，可以顯示賦形劑(0.9)粘著脫屑的統(tǒng)計學(xué)顯著差異。在終點，在所有治療組中，瘙癢的平均數(shù)(用mm表達(dá))從基準(zhǔn)減少。對于丙酸氯倍他索5分鐘達(dá)到4.8的得分，賦形劑數(shù)(34)和活性治療物數(shù)之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著性，圖2。在酮康唑和賦形劑之間發(fā)現(xiàn)沒有統(tǒng)計學(xué)差異。在終點，具有至少標(biāo)記的整體提高的個體百分?jǐn)?shù)，在活性治療組中(在丙酸氯倍他索10、5和2.5分鐘組分別是63.7%、81.9%、45.5%，和在酮康唑組是72.8%)比在丙酸氯倍他索賦形劑組(27.3%)高，圖3。在氯倍他索IO分鐘治療的個體中獲得45.5%的SD清除率，該百分?jǐn)?shù)比用其他活性治療物和賦形劑高(酮康唑和賦形劑為9.1%,丙酸氯倍他索賦形劑5和2.5分鐘為18.2%)。氯倍他索賦形劑和4種活性治療物之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著性(p值<0.05)。因此，盡管研究提出，鱗斑霉屬是致病細(xì)菌且殺真菌藥治療是最合適的治療方法，本發(fā)明提供了一種安全和有效的治療頭皮脂溢性皮炎的方法，包括施用包含丙酸氯倍他索的洗發(fā)劑短時間接觸頭皮。實施例2-評估0.05%丙酸氯倍他索洗發(fā)劑眼刺激可能性和壓迫HPA軸可能性該研究單中心進(jìn)行，隨機，調(diào)查人-潛藏，包括牛皮癬和頭皮脂溢性皮炎個體的4個平行組竟?fàn)幷邔φ?。本實驗的目的是評估0.05%丙酸氯倍他索洗發(fā)劑眼刺激可能性和壓迫HPA軸可能性。在4周內(nèi)，牛皮癬個體必須一天一次用0.05%的氯倍他索洗發(fā)劑或用Dermoval/Temovate凝膠治療其頭皮。頭皮脂溢性皮炎的個體必須一周兩次用0.05%的氯倍他索洗發(fā)劑或一天兩次用Dermoval/Temovate凝膠治療其頭皮。建議每位個體在每次調(diào)查(4周中的每一周)中進(jìn)行以下測試，眼睛檢查、HPA軸功能、局部和總體安全性。首先，眼科檢查、眼內(nèi)壓測定、眼睛主觀癥狀的檢查，例如燒灼感、遠(yuǎn)近視力的檢查。之后，他們進(jìn)行血清氬化可的松水平取樣并建議其進(jìn)行Cosyntropin(二十四肽促皮質(zhì))刺激試驗。也記錄皮膚的安全性(使用B-掃描超聲皮膚萎縮和毛細(xì)血管擴張)和有害的結(jié)果。也通過常規(guī)實驗室試驗和氯倍他索血漿水平、皮膚安全性和在最后研究的DSS評定全身安全性。年齡為18至56歲的52名個體加入到研究中且4名個體中止(即，一名因為本身要求和三名因為不相關(guān)產(chǎn)品的有害結(jié)果中止)。鑒于眼科檢查，在角膜和結(jié)膜癥狀以及眼內(nèi)壓的裂隙燈檢查中沒有發(fā)現(xiàn)變化。在頭皮脂溢性皮炎組或在頭皮牛皮癬組，使用0力5%丙酸氯倍他索洗發(fā)劑的個體沒有一個遭受HPA軸壓迫。對在兩種疾病組中施用Dermoval/Temovate凝膠的個體，進(jìn)行相同的觀測。然而，在研究中少數(shù)個體呈現(xiàn)至少一次，或刺激前氬化可的松水平低于10jig/dl或刺激后增加的氫化可的松水平低于8jig/dl。由于兩種情況沒有同時出現(xiàn)，他們中沒人認(rèn)為是表現(xiàn)出HPA軸壓迫?？紤]到評估的笫二個標(biāo)準(zhǔn)，所有個體的眼睛主觀測定不顯示任何燒灼感或刺痛感反應(yīng)。所測產(chǎn)品的皮膚安全性檢查都很好。在任一進(jìn)行該研究的個體中，沒有觀察到視力上的臨床相關(guān)變化，和可疑的對視力有影響的治療。因此，在研究中，0.05%丙酸氯倍他索洗發(fā)劑和Dermoval/Temovate凝膠對所有個體的眼睛耐受性是極好的。在分析的任一45名個體血清樣品中，沒有發(fā)現(xiàn)可探測的n-丙酸氯倍他索。從研究的基準(zhǔn)至最后，包括在該研究中的所有個體在實驗室試驗評價(即，血液學(xué)、血液化學(xué)和尿液分析)中沒有發(fā)現(xiàn)臨床顯著變化。在研究條件下，對患有頭皮脂溢性皮炎或頭皮牛皮癬的任一個體，0.05%丙酸氯倍他索沒有顯示任何眼刺激的可能或壓迫HPA軸功能的能力。在研究中，整個眼睛、皮膚和耐受性表現(xiàn)良好。在研究期間，沒有HPA軸壓迫、毛細(xì)血管擴張或皮膚萎縮的案例報告。實施例3釋放—滲透評估研究本研究的目的是，在相同的施用條件下(局部施用16小時后)，對比17-丙酸氯倍他索Clobex洗發(fā)劑與0.05%(w/w)17-丙酸氯倍他索的商業(yè)制劑(TemovateScalpApplication)的體外游離滲透性。皮膚保持在靜態(tài)擴散細(xì)胞中。在非閉塞的狀態(tài)下向人類皮膚上施用制劑。制劑測試含有17-丙酸氯倍他索的兩種制劑是A:含有0.05%(w/w)17-丙酸氯倍他索的Clobex洗發(fā)劑B:含有0.05%(w/w)17-丙酸氯倍他索的TemovateScalpApplication.使用來自不同女性供體的六種皮膚樣品，以比較兩種制劑(兩種洗發(fā)劑的施用時間)，每種制劑中含有共計12個細(xì)胞。目標(biāo)劑量為10mg的制劑(5微克17-丙酸氯倍他索)使用于每細(xì)胞1112的皮膚表面。關(guān)于Clobex洗發(fā)劑，評定17-丙酸氯倍他索的經(jīng)皮透入，局部施用15分鐘后用自來水(施用的常規(guī)狀態(tài))沖洗或不沖洗皮膚表面。皮膚樣品保持在靜態(tài)擴散細(xì)胞中16小時。在非閉塞的狀態(tài)下向人類皮膚上施用制劑。根據(jù)設(shè)計進(jìn)行的施用方案包括實驗效果(其與皮膚來源有關(guān))、細(xì)胞(其與皮膚厚度有關(guān))和制劑。使用HPLC-APLC-MS方法測定17-丙酸氯倍他索的濃度。用量限制為每mL樣品中有5ng的17-丙酸氯倍他索。結(jié)果在相同的施用條件下(局部施用16小時后)，Clobex洗發(fā)劑與0.05%(w/w)商業(yè)制劑(TemovateScalpApplication)的體外比較，實驗結(jié)果顯示在施用16小時后，總的皮膚透性(表皮和真皮)從0.32=M).05ng(7%的應(yīng)用劑量，TemovateScalpapplication)至0.81丄0.25(ig變化(19%的應(yīng)用劑量Clobex洗發(fā)劑)。在此指出/顯示的每一專利、專利申請、出版物和文獻(xiàn)文章/報告，在此引入作為參考。然而，根據(jù)多種特定的和優(yōu)選的實施方案描述本發(fā)明，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可意識到，多種修飾、取代、省略和改變將不超出本發(fā)明的本質(zhì)。因此，意味著本發(fā)明的范圍僅通過以下權(quán)利要求范圍限制，包括其等效物。表l:基準(zhǔn)特征<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表2配方IDNo.662，066<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>i配方識別編碼號662,066是一種GALDERMA實驗室研究編碼。在本申請的其他文獻(xiàn)和部分中出現(xiàn)的該配方識別編碼，i人為是配方的主要識別編碼。權(quán)利要求1.一種用于治療脂溢性皮炎個體的方法，所述方法包括以下步驟a)將含有效量皮質(zhì)甾類化合物的洗發(fā)劑施加到人頭皮上；和b)在施加洗發(fā)劑至少2.5分鐘和至多15分鐘后，在預(yù)定的時間內(nèi)沖洗頭皮以除去洗發(fā)劑。2.—種用于治療患有脂溢性皮炎的人的方法，所述方法包括以下步驟a)將含有效量丙酸氯倍他索的洗發(fā)劑施加到人頭皮上；和b)在施加洗發(fā)劑至少2.5分鐘和至多15分鐘后，在預(yù)定的時間內(nèi)沖洗頭皮以除去洗發(fā)劑。3.如權(quán)力要求2所定義的方法，其中丙酸氯倍他索的濃度是洗發(fā)劑的約0.05%。4.如權(quán)力要求1或2所定義的方法，其中洗發(fā)劑還包含至少一種表面活性劑。5.如權(quán)力要求4所定義的方法，其中洗發(fā)劑還包含醇。6.如權(quán)力要求1或2所定義的方法，其中洗發(fā)劑還含有至少一種選自醇、椰油基甜菜堿、聚氧乙烯十二烷基醚硫酸鈉、polyquatemium和檸檬酸或其鹽的化合物。7.如權(quán)力要求1或2所定義的方法，其中當(dāng)在頭皮施用洗發(fā)劑約2.5分鐘后沖洗頭皮。8.如權(quán)力要求1或2所定義的方法，其中當(dāng)在頭皮施用洗發(fā)劑約五分鐘后沖洗頭皮。9.如權(quán)力要求1或2所定義的方法，其中當(dāng)在頭皮施用洗發(fā)劑約十分鐘后沖洗頭皮。10.如權(quán)力要求1或2所定義的方法，其中當(dāng)在頭皮施用洗發(fā)劑約十五分鐘后沖洗頭皮，頭皮是干的或濕的。11.一種有效量皮質(zhì)甾類化合物在制備用于治療頭皮脂溢性皮炎的洗發(fā)劑中的用途。12.權(quán)利要求11所定義的用途，其中皮質(zhì)甾類化合物是丙酸氯倍他索。13.權(quán)利要求11或12所定義的用途，其中洗發(fā)劑為以下配方(以w/w表示)-丙酸氯倍他索0.05%-酒精(乙醇95-96%)10.0%—椰油基甜菜堿(30°/。)6.0%-聚氧乙烯十二烷基醚硫酸鈉(70%)17.0%-Polyquatemium-102.0%-二水合物檸檬酸鈉2.6%-一水合檸檬酸0.24%-純凈水62.11%。全文摘要通過在患有脂溢性皮炎的人個體頭皮上，局部施用皮質(zhì)甾類化合物洗發(fā)劑，特別是丙酸氯倍他索洗發(fā)劑，來有效/安全地治療脂溢性皮炎。文檔編號A61Q5/00GK101102745SQ200580042360公開日2008年1月9日申請日期2005年12月8日優(yōu)先權(quán)日2004年12月8日發(fā)明者C·洛謝,F·比斯圖爾,P·索托申請人:蓋爾德瑪公司