專利名稱:生長激素促分泌劑的制備方法和中間體的制作方法
技術領域:
本發(fā)明涉及式I化合物的制備方法
其中R1、R2和Pt定義如下,可將此類化合物用于制備下式II所示的某些生長激素促分泌劑。本發(fā)明還涉及所述生長激素促分泌劑的制備方法。
其中R1和R2定義如下的式II化合物是有效的生長激素促分泌劑。這些化合物及其制劑業(yè)已公開在美國臨時專利申請60/050,764中。
本發(fā)明涉及式VII的化合物,
其中Pt是氨基保護基。
一個優(yōu)選的式VII化合物是其中Pt為Boc的化合物。
本發(fā)明還涉及一種制備式III化合物的方法(稱作方法A)
其中Pt為氨基保護基;R2是氫、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1;各個情況中的A1獨立地選自(C5-C7)環(huán)烯基,苯基,部分飽和、全飽和或全不飽和的任選含有1-4個雜原子的4-8元環(huán),所述雜原子獨立地選自氧、硫和氮;和,由部分飽和、全不飽和或全飽和的任選含有1-4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的5或6元環(huán)與任選含有1-4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、全飽和或全不飽和的5或6元環(huán)稠和而成的雙環(huán)體系。
各個情況中的A1獨立地任選在其一個環(huán)上,或若A1為雙環(huán)體系時任選在其兩個環(huán)上,被至多3個取代基任選取代,各個取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、芐基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、
苯基烷氧基、鹵代苯基、亞甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-S(O)2N(X6)(X6)、-N(X6)S(O)2-苯基、-N(X6)S(O)2X6、-CONX11X12、-S(O)2NX11X12、-NX6S(O)2X12、-NX6CONX11X12、-NX6S(O)2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基和四唑基,條件是若A1被亞甲二氧基任選地取代,其只可被一個亞甲二氧基取代;其中X11為氫或任選取代的(C1-C6)烷基;定義X11中所述的任選取代的(C1-C6)烷基是指獨立地被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5個鹵素、1-3個羥基、1-3個(C1-C10)烷酰氧基或1-3個(C1-C6)烷氧基任選取代;X12是氫、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基,條件是當X12不是氫時,X12任選地被1-3個獨立選自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代;或X11和X12共同形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-;L1是C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2);各個情況中的X6獨立地為氫、任選取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵代烷基、任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)鹵代環(huán)烷基,其中定義X6時所述的任選取代的(C1-C6)烷基以及任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基是被(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、羧酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基任選獨立地單-或雙-取代;或當一個原子上帶有兩個X6并且兩個X6獨立地為(C1-C6)烷基,兩個(C1-C6)烷基可任選地與該兩個X6所連的原子結合在一起形成4-至9-元環(huán),該環(huán)任選地含有氧、硫或NX7作為環(huán)的成員;各個情況中的r獨立地為1、2或3;該方法包括,在約0℃-約80℃的溫度下,將式IV化合物與預先形成的異氰酸酯或與羰基等價物(carbonyl equivalent)和R2NH2在反應惰性溶劑中反應約1小時-約72小時
其中R3為(C1-C4)烷基并且Pt定義如上,其中R2定義如上。
一個優(yōu)選的方法A(稱作方法B)包括,其中R2為氫、(C1-C8)烷基或-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基;R2定義中所述的烷基和環(huán)烷基可被1、2或3個氟任選地取代,并且Pt是叔-丁氧基羰基,的制備方法。
一個優(yōu)選的方法B(稱作方法C)包括,將其中所述的式IV化合物與選自碳酰二咪唑、光氣、三光氣和雙光氣的羰基等價物反應。
一個優(yōu)選的方法C(稱作方法D)包括,其中所述羰基等價物是碳酰二咪唑并且所述反應惰性溶劑是二氯甲烷。
一個優(yōu)選的方法D(稱作方法E)包括,其中R2是甲基、乙基或2,2,2,-三氟乙基的制備方法。
一個較優(yōu)選的方法E是其中R2是甲基的制備方法。
另一個較優(yōu)選的方法E是其中R2是乙基的制備方法。
又一個較優(yōu)選的方法E是其中R2是2,2,2-三氟乙基的制備方法。
本發(fā)明還涉及一個式I化合物的制備方法(稱作方法F),
其中
R1是-(CH2)qN(X6)C(O)X6,-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1,-(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)1-A1,-(CH2)qN(X6)S(O)2X6,-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1,-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6),-(CH2)qC(O)N(X6)(X6),-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1,-(CH2)qC(O)OX6,-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1,-(CH2)qOX6,-(CH2)qOC(O)X6,-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1,-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1,-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6),-(CH2)qC(O)X6,-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1,-(CH2)qN(X6)C(O)OX6,-(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6),-(CH2)qS(O)mX6,-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1,-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-A1、-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)環(huán)烷基;其中,R1定義中所述的烷基和環(huán)烷基可任選地被(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基或1、2或3個氟取代;Y1是O、S(O)m、-C(O)NX6、-CH=CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)、-C(O)NX6、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-;q為1、2、3或4;t為0、1、2或3;R1定義中所述的(CH2)q和(CH2)t獨立地被羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基,1、2或3個氟、1或2個(C1-C4)烷基任選地取代;和R2是氫、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1;其中R1定義中所述的烷基和環(huán)烷基任選地被羥基、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1、-C(O)(X6)、CF3、CN或1、2或3個獨立選擇的鹵素取代;各個情況中的A1獨立地選自(C5-C7)環(huán)烯基,苯基,部分飽和、全飽和或全不飽和的任選含有1-4個雜原子的4-8元環(huán),所述雜原子獨立地選自氧、硫和氮;和,由部分飽和、全不飽和或全飽和的任選含有1-4個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元環(huán)與任選含有1-4個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的部分飽和、全飽和或全不飽和的5或6元環(huán)稠和而成的雙環(huán)體系;各個情況中的A1獨立地任選在其一個環(huán)上,或若A1為雙環(huán)體系時任選在其兩個環(huán)上,被至多3個取代基任選取代,各個取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、芐基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、鹵代苯基、亞甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-S(O)2N(X6)(X6)、-N(X6)S(O)2-苯基、-N(X6)S(O)2X6、-CONX11X12、-S(O)2NX11X12、-NX6S(O)2X12、-NX6CONX11X12、-NX6S(O)2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基和四唑基,條件是若A1被亞甲二氧基任選地取代,其只可被一個亞甲二氧基取代;其中X11為氫或任選取代的(C1-C6)烷基;定義X11中所述的任選取代的(C1-C6)烷基是指獨立地被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5個鹵素、1-3個羥基、1-3個(C1-C10)烷酰氧基或1-3個(C1-C6)烷氧基任選取代;X12是氫、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基,條件是當X12不是氫時,X12任選地被1-3個獨立選自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代;或X11和X12共同形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-;L1是C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2);各個情況中的X6獨立地為氫、任選取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵代烷基、任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)鹵代的環(huán)烷基,其中定義X6時所述的任選取代的(C1-C6)烷基以及任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基是被(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、羧酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基任選獨立地單-或雙-取代;或當一個原子上帶有兩個X6時,兩個X6均獨立地為(C1-C6)烷基,兩個(C1-C6)烷基可任選地與該兩個X6所連的原子結合在一起形成4-至9-元環(huán),該環(huán)任選地含有氧、硫或NX7作為環(huán)的成員;各個情況中的r獨立地為1、2或3;各個情況中的X2獨立地為氫、任選取代的(C1-C6)烷基或任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基,其中,X2定義中所述的任選取代的(C1-C6)烷基或任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1-5個鹵素或1-3個OX3任選取代;各個情況中的X3獨立地為氫或(C1-C6)烷基;X7為氫或任選地被羥基取代的(C1-C6)烷基;各個情況中的m獨立地為0、1或2;條件是當X6和X12與C(O)或S(O)2以C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6或S(O)2X12的形式相連時不能為氫;和Pt為氨基保護基;該方法包括,在適當堿的存在下和反應惰性溶劑中,將式III的化合
其中Pt和R2定義如上,與式R1-Z的烷基化試劑反應,其中R1定義如上并且Z為離去基團。
一個優(yōu)選的方法F(稱作方法G)包括,其中R1是-(CH2)q-A1或(C1-C7)烷基;和R2是氫、(C1-C8)烷基或-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基;其中R2定義中所述的烷基和環(huán)烷基可任選地被1、2或3個氟取代并且其中Pt為叔-丁氧基羰基的制備方法。
一個優(yōu)選的方法G(稱作方法H)包括的方法中,所述烷基化試劑中的Z是對-甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或鹵素;所述堿是雙(三甲基硅烷基)氨基化堿金屬鹽或堿性醇鹽;和,所述反應惰性溶劑是N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、異丙醚、MTBE或其混合物。
一個優(yōu)選的方法H(稱作方法I)包括,其中R1為-CH2-A1,Z為Cl、Br或I,R2為氫或任選地被1、2或3個氟取代的(C1-C3)烷基,的制備方法。
一個優(yōu)選的方法I(稱作方法J)包括,其中A1為被1-3個取代基任選取代的苯基、吡啶基或噻唑基,各個取代基獨立地選自F、Cl、CH3、OCF2H、OCF3和CF3;和R2為甲基、乙基或2,2,2-三氟乙基,的制備方法。
一個較優(yōu)選的方法J是,其中R1為吡啶-2-基甲基或芐基,其中所述芐基被至多2個氟、氯或三氟甲基任選地取代;和R2是甲基,的制備方法。
另一個較優(yōu)選的方法J是,其中R1為吡啶-2-基甲基或芐基,其中所述芐基至多被2個氟、氯或三氟甲基任選地取代;和R2是乙基,的制備方法。
又一個較優(yōu)選的方法J是,其中R1為吡啶-2-基甲基或芐基,其中所述芐基被至多2個氟、氯或三氟甲基任選地取代;和R2是2,2,2-三氟乙基,的制備方法。
本發(fā)明還涉及一種式V化合物的制備方法(稱作方法K)
其中
R1是-(CH2)qN(X6)C(O)X6,-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1,(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1,-(CH2)qN(X6)S(O)2X6,-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1,-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6),-(CH2)qC(O)N(X6)(X6),-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1,-(CH2)qC(O)OX6,-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1,-(CH2)qOX6,-(CH2)qOC(O)X6,-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1,-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1,-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6),-(CH2)qC(O)X6,-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1,-(CH2)qN(X6)C(O)OX6,-(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6),-(CH2)qS(O)mX6,-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1,-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-A1、-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)環(huán)烷基;其中,R1定義中所述的烷基和環(huán)烷基可任選地被(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基或1、2或3個氟取代;Y1是O、S(O)m、-C(O)NX6、-CH=CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)、-C(O)NX6-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-;q為1、2、3或4;t為0、1、2或3;R1定義中所述的(CH2)q和(CH2)t獨立地被羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基,1、2或3個氟、1或2個(C1-C4)烷基任選地取代;和R2是氫、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1;其中R1定義中所述的烷基和環(huán)烷基任選地被羥基、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1、-C(O)(X6)、CF3、CN或1、2或3個獨立選擇的鹵素取代;各個情況中的A1獨立地選自(C5-C7)環(huán)烯基,苯基,部分飽和、全飽和或全不飽和的任選含有1-4個雜原子的4-8元環(huán),所述雜原子獨立地選自氧、硫和氮;和,由部分飽和、全不飽和或全飽和的任選含有1-4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的5或6元環(huán)與任選含有1-4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、全飽和或全不飽和的5或6元環(huán)稠和而成的雙環(huán)體系;各個情況中的A1獨立地任選在其一個環(huán)上,或若A1為雙環(huán)體系時任選在其兩個環(huán)上,被至多3個取代基任選取代,各個取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、芐基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、鹵代苯基、亞甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-S(O)2N(X6)(X6)、-N(X6)S(O)2-苯基、-N(X6)S(O)2X6、-CONX11X12、-S(O)2NX11X12、-NX6S(O)2X12、-NX6CONX11X12、-NX6S(O)2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基和四唑基,條件是若A1被亞甲二氧基任選地取代,其只可被一個亞甲二氧基取代;其中X11為氫或任選取代的(C1-C6)烷基;定義X11中所述的任選取代的(C1-C6)烷基是指獨立地被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5個鹵素、1-3個羥基、1-3個(C1-C10)烷酰氧基或1-3個(C1-C6)烷氧基任選取代;X12是氫、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基,條件是當X12不是氫時,X12任選地被1-3個獨立選自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代;或X11和X12共同形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-;L1是C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2);各個情況中的X6獨立地為氫、任選取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵代烷基、任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)鹵代環(huán)烷基,其中定義X6時所述的任選取代的(C1-C6)烷基以及任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基是被(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、羧酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基任選獨立地單-或雙-取代;或當一個原子上帶有兩個X6時,兩個X6均獨立地為(C1-C6)烷基,兩個(C1-C6)烷基可任選地與該兩個X6所連的原子結合在一起形成4-至9-元環(huán),該環(huán)任選地含有氧、硫或NX7作為環(huán)的成員;各個情況中的r獨立地為1、2或3;各個情況中的X2獨立地為氫、任選取代的(C1-C6)烷基或任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基,其中,X2定義中所述的任選取代的(C1-C6)烷基或任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1-5個鹵素或1-3個OX3任選取代;各個情況中的X3獨立地為氫或(C1-C6)烷基;X7為氫或任選地被羥基取代的(C1-C6)烷基;各個情況中的m獨立地為0、1或2;條件是當X6和X12與C(O)或S(O)2以C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6或S(O)2X12的形式相連時不能為氫;該方法包括,在反應惰性溶劑的存在下將式I化合物與酸反應
其中Pt為氨基保護基并且R1和R2定義如上。
一個優(yōu)選的方法K(稱作方法L)包括,其中R1是-(CH2)q-A1或(C1-C7)烷基;和R2是氫、(C1-C8)烷基或-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基;其中R2定義中所述的烷基和環(huán)烷基可任選地被1、2或3個氟取代并且其中Pt為叔-丁氧基羰基,的制備方法。
一個優(yōu)選的方法L(稱作方法M)包括,其中所述酸是甲磺酸,并且所述反應惰性溶劑是二氯甲烷,的制備方法。
一個優(yōu)選的方法M(稱作方法N)包括,其中R1是-CH2-A1;和R2是氫或任選地被1、2或3個氟取代的(C1-C3)烷基,的制備方法。
一個優(yōu)選的方法N(稱作方法O)包括,其中R1是-CH2-A1,其中A1是可以被1-3個取代基任選取代的苯基、吡啶基或噻唑基,各個取代基獨立地選自F、Cl、CH3、OCF2H、OCF3和CF3;和R2是甲基、乙基或2,2,2-三氟乙基,的制備方法。
一個較優(yōu)選的方法O包括,其中R1為吡啶-2-基甲基或芐基,其中所述芐基被至多2個氟、氯或三氟甲基任選取代,并且更優(yōu)選該芐基被至多兩個氟取代;和R2是甲基,的制備方法。更優(yōu)選此方法中R1為芐基和R2為甲基,或其中R1為吡啶-2-基甲基和R2為甲基。
一個較優(yōu)選的方法O包括,其中R1為吡啶-2-基甲基或芐基,其中所述芐基被至多2個氟、氯或三氟甲基任選取代;和R2是乙基,的制備方法。更優(yōu)選此方法中R1為芐基和R2為乙基,或其中R1為吡啶-2-基甲基和R2為乙基。
一個較優(yōu)選的方法O包括,其中R1為吡啶-2-基甲基或芐基,其中所述芐基被至多2個氟、氯或三氟甲基任選取代,和R2是2,2,2-三氟乙基,的制備方法。更優(yōu)選此方法中R1為芐基和R2為三氟乙基,或其中R1為吡啶-2-基甲基和R2為三氟乙基。
本發(fā)明還涉及一種式XIII化合物的制備方法(稱作方法P),
該方法包括(a)將哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-(C1-C4)烷基酯與羰基等價物和2,2,2-三氟乙胺在反應惰性溶劑中反應,生成式XIV的化合物,
(b)將上式XIV的化合物與2-吡啶甲基-Z1在堿的存在下和反應惰性溶劑中反應,其中Z1為鹵素、甲磺酰氧基或對-甲苯磺酰氧基,生成式XV化合物,
和(c)將式XV的化合物與酸在反應惰性溶劑存在的條件下反應。
一個優(yōu)選的制備方法P(稱作方法Q)包括,其中步驟(a)所述羰基等價物為N,N’-碳酰二咪唑、光氣、雙光氣或三光氣,并且所述反應惰性溶劑是二氯甲烷;在步驟(b)中,所述烷基化試劑是2-吡啶甲基氯,所述堿是雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉、氨基化鈉、氨基化鉀、(C1-C4)烷醇鈉或(C1-C4)烷醇鉀,并且所述反應惰性溶劑是四氫呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的混合物;和,在步驟(c)中,所述酸是甲磺酸,并且所述反應惰性溶劑是二氯甲烷。
一個優(yōu)選的方法Q是,其中,在步驟(a)中所述羰基等價物是N,N’-碳酰二咪唑;和在步驟(b)中,所述堿是雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀。
本發(fā)明還涉及一種式VI化合物的制備方法(稱作方法R)
包括(a)將式IV化合物
其中Pt是氨基保護基并且R3是(C1-C4)烷基,與羰基等價物和CF3CH2NH2在反應惰性溶劑中反應,生成式VII的化合物
其中Pt如上述定義;(b)將所述式VII化合物與2-吡啶甲基-Z1在堿的存在下和反應惰性溶劑中、于約-78℃-約25℃的溫度下反應約1小時-約24小時,其中Z1是鹵素、甲磺酰氧基或對-甲苯磺酰氧基,生成式VIII的化合物,
其中Pt如上述定義;(c)將所述式VIII的化合物與適當的酸在反應惰性溶劑中、于約-30℃-約25℃的溫度下反應約1小時-約10小時,生成式IX的化合物,
(d)在反應惰性溶劑中,用D-酒石酸將式IX的化合物拆分,生成式X化合物的D-酒石酸鹽,
(e)將所述式X化合物的D-酒石酸鹽與式XI的化合物、肽偶聯劑和堿在反應惰性溶劑中反應,
其中Boc是叔-丁氧基羰基,生成式XII的化合物,
和(f)將式XII的化合物在標準的脫叔-丁氧羰基條件下反應,生成式VI的化合物,
一個優(yōu)選的方法R(稱作方法S)是這樣的方法,其中在步驟(a)中,所述羰基等價物是N,N’-碳酰二咪唑、光氣、雙光氣或三光氣;在步驟(b)中,所述堿是雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉、氨基化鈉、氨基化鉀、(C1-C4)烷醇鈉或(C1-C4)烷醇鉀,和在步驟(e)中,所述肽偶聯劑是EEDQ、EDC、DCC或1-丙烷膦酸環(huán)狀酸酐;
一個優(yōu)選的方法S(稱作方法T)是這樣的方法,其中在步驟(a)中,所述羰基等價物是N,N’-碳酰二咪唑,并且所述反應惰性溶劑是二氯甲烷;在步驟(b)中,所述堿是雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉,并且所述反應惰性溶劑是N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氫呋喃或其混合物;在步驟(c)中,所述酸是甲磺酸,并且所述反應惰性溶劑是二氯甲烷;在步驟(d)中,所述反應惰性溶劑是丙酮和水的混合物;在步驟(e)中,所述肽偶聯劑是1-丙烷膦酸環(huán)狀酸酐,所述堿是三乙胺,并且所述反應惰性溶劑是乙酸乙酯;和在步驟(f)中,所述標準的脫叔丁氧羰基條件包括在甲醇中使用鹽酸。
本發(fā)明具體涉及了制備2-氨基-N-{1(R)-芐氧基甲基-2-[1,3-二氧代-8a(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-六氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-丙酰胺的方法T。
按照以下方式可以很容易地制得本發(fā)明的式I中間體。下文中還詳細描述了制備如式I、II和VI的化合物的方法。
在本發(fā)明說明書和權利要求書中公開的結構式中,下列術語具有以下含義,除非另有說明所述烷基包括那些鏈長為直鏈或支鏈構型的可以任選含有一個或多個雙鍵或叁鍵的烷基。這種烷基的例子是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、烯丙基、乙炔基、丙烯基、丁間二烯基、己烯基和類似基團。
當C0-烷基出現在定義中時,它表示單一共價鍵。
如上所述的烷氧基包括那些鏈長為直鏈或支鏈構型的可以任選含有一個或多個雙鍵或叁鍵的烷氧基。這種烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基、烯丙氧基、2-丙炔基氧基、異丁烯氧基、己烯氧基等。
術語“鹵素”或“鹵代”包括鹵素原子氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
術語“鹵代烷基”包括如上所述的被一個或多個上述鹵素原子取代的烷基。
術語“鹵代環(huán)烷基”是指包括被一個或多個上述鹵素原子取代的環(huán)烷基。
術語“芳基”是指包括苯基、萘基、含有1-4個雜原子的芳香性5元環(huán)、含有1-4個雜原子的芳香性6元環(huán)以及含有1-4個雜原子的稠合的5元和/或6元雙環(huán),所述雜原子為氮、硫或氧。這種芳香性雜環(huán)的例子是吡啶、噻吩、呋喃、苯并噻吩、四唑、吲哚、N-甲基吲哚、二氫吲哚、N-甲酰基吲哚、苯并咪唑、噻唑、嘧啶和噻二唑。
術語“羰基等價物”是指含有兩個直接與羰基部分相連的離去基團的化合物。當羰基等價物與兩個親核性試劑反應時,所述親核性試劑置換掉兩個離去基團,從而在兩個親核性試劑之間插入一個羰基。優(yōu)選的羰基等價物包括碳酰二咪唑、光氣、雙光氣和三光氣。更優(yōu)選的羰基等價物是碳酰二咪唑。
術語“預形成的異氰酸酯”是指可用作試劑并且與就地形成的異氰酸酯相反的異氰酸酯。預形成的異氰酸酯的例子是異氰酸甲酯。
在本說明書中,下列縮寫具有如下含義Boc 叔-丁氧基羰基CBZ 芐氧基羰基CDI N,N’-羰基二咪唑DCC 二環(huán)己基碳二亞胺DMF N,N-二甲基甲酰胺EEDQ 2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EtOAc 乙酸乙酯
FMOC 9-芴基甲氧基羰基Hex己烷HPLC 高壓液體色譜Hz 赫茲KHMDS 雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀MHz兆赫茲MS 質譜MTBE 叔-丁基甲基醚NMR核磁共振PPAA 1-丙烷膦酸環(huán)狀酸酐THF四氫呋喃上述定義的某些術語可以在此處的不同結構式中不止出現一次。在各個情況中,這些術語將彼此獨立地定義。常規(guī)合成本發(fā)明的制備方法易于按照如下合成路線完成。
合成路線1
按照合成路線1,可以從其中R3為(C1-C4)烷基的式1-1所示的哌嗪-2-甲酸酯制備得到其中Pt為氨基保護基并且R2定義如上的式III化合物。例如,在所屬領域技術人員熟知的標準條件下用適當的氨基保護基保護哌嗪-2-甲酸乙酯,得到其中R3是乙基的式IV化合物,將所得化合物與預先形成的異氰酸酯或與式R2-NH2所示胺和羰基等價物(例如碳酰二咪唑、光氣、雙光氣或三光氣)反應得到式III的化合物。
在合成路線1中,任何所屬肽化學領域技術人員已知的氨基保護基均可被用于保護哌嗪環(huán)的4位。在這些保護基中,Boc因其對后繼的反應條件穩(wěn)定而特別適合采用。例如,可以按照該領域專業(yè)人員已知的方法用Boc保護哌嗪-2-甲酸乙酯4位上的氨基。例如,在堿如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、二異丙基乙基胺、氫氧化鉀或氫氧化鈉的存在下,將哌嗪-2-甲酸乙酯與二碳酸二叔丁酯反應。該反應是在約0℃-約80℃的溫度下反應約1小時-約24小時。優(yōu)選在0℃下和二氯甲烷中對胺進行保護。
在適當叔胺的存在下和反應惰性溶劑中,將式IV的化合物與式R2-NH2所示胺及羰基等價物在約0℃-約80℃的溫度下反應約1小時-約72小時。適用的反應惰性溶劑是二氯甲烷。適用的羰基等價物包括碳酰二咪唑、光氣、雙光氣和三光氣。更優(yōu)選碳酰二咪唑。適當的叔胺包括三乙胺和二異丙基乙基胺。更優(yōu)選三乙胺。式IV的化合物也可以在反應惰性溶劑中和約室溫-約60℃的溫度下與異氰酸酯如異氰酸甲酯反應。適用的溶劑是回流的丙酮。合成路線2
按照合成路線2,中間體式I化合物可以從式III化合物制得。例如,在適當的堿的存在下將式III化合物與式R1-Z所示烷基化試劑反應得到式I化合物,其中R1定義如上并且Z為適當的離去基團。適用的離去基團包括甲磺酰氧基、對-甲苯磺酰氧基和鹵素。在一個更優(yōu)選的合成路線中,R1-Z是2-吡啶甲基氯。適用的堿包括堿性氨基化物和堿性(C1-C4)烷醇類化合物,例如乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀或雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀。烷基化反應可以在反應惰性溶劑如N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙醚、甲苯等中反應。該反應在約-78℃-約25℃下進行約1小時-約24小時。當烷基化試劑含有環(huán)氮原子如2-吡啶甲基氯時,優(yōu)選采用烷基化試劑的游離堿形式。
烷基化作用完全后,通過進行所屬領域已知的脫保護方法脫去式I化合物中的氨基保護基(Pt)。例如,當Pt是CBZ時,通過催化氫化脫除CBZ基。在氫化混合物中可以加入酸,如鹽酸或三氟乙酸,以確保反應完全。在脫除CBZ中優(yōu)選選用鈀類催化劑。
此外,當Pt是優(yōu)選保護基Boc時,專業(yè)人員可以用酸處理式I化合物以影響脫保護作用。適用于這種脫保護作用的酸適宜包括三氟乙酸、甲磺酸和稀鹽酸。在對所述Boc-保護的胺脫保護時,更優(yōu)選在極性溶劑如甲醇、乙醇和二氯甲烷中和約-30℃-約25℃的溫度下,用甲磺酸處理式III化合物約1小時-約24小時。
由此制備的式V化合物是外消旋形式。可以按照下述合成路線3對式V化合物進行光學拆分得到式X化合物。合成路線3
按照合成路線3,通過用D-酒石酸在適當的混合溶劑體系中處理式V化合物可以將式V化合物拆分成其分離的如式X所示的旋光對映體,所述混合溶劑體系含有極性有機溶劑和水(例如酮類化合物/水,如丙酮/水,或醇/水,如甲醇/水)。分離非對映異構體的方法是所屬領域技術人員已知的。合成路線4
按照合成路線4,式X化合物與式XIV化合物縮合生成式XV化合物。該縮合反應是在適當的肽偶聯劑(如EEDQ、EDC、DCC或PPAA)和堿(例如三乙胺或二異丙基乙基胺)的存在下、在反應惰性溶劑中和約-55℃-約0℃的溫度下進行約半小時-約8小時。優(yōu)選的反應惰性溶劑包括乙酸乙酯、四氫呋喃和二氯甲烷。更優(yōu)選乙酸乙酯。PPAA是較適宜的肽偶聯劑。較優(yōu)選的堿是三乙胺。通常,式XIV化合物上的保護基(P)是Boc,其脫除方法可以采用上述方法或該領域專業(yè)人員已知的其它方法,例如在《有機合成中的保護基》,Greene&Wuts.編輯(JohnWiley&Sons,紐約,1981)中公開的方法。
可以在此縮合反應中采用式X化合物的游離堿。式X化合物的游離堿形式是通過用氫氧化銨或碳酸氫鈉水溶液處理式X化合物形成的。合成路線5
如合成路線5所示,通過在適當的溶劑(如DMF或THF)中,將式5-1的氨基酸(其中Pt是適當的離去基團)用堿(如碳酸鉀或氫化鈉)處理并進而用甲磺酸芐酯、對甲苯磺酸芐酯或芐基鹵化物如溴化芐)處理可以得到中間體式5-2的醚。胺脫保護后由5-2轉化為5-3。合成路線6
如合成路線6所示,中間體式6-2是通過在偶聯劑如EDC的存在下和惰性溶劑如二氯甲烷中用羥基琥珀酰胺處理式6-1的酸來制得。在約室溫下和溶劑如DMF中,用式5-3的氨基酸在堿(如二異丙基乙基胺或三乙胺)的存在下處理6-2,生成式XI的化合物。
按照所屬領域專業(yè)人員熟知的方法可合成哌嗪-2-甲酸(C1-C4)烷基酯,例如按照《合成》,1992,1065-1066中描述的方法制備。譬如,通過已知方法將2,3-二溴丙酸乙酯和N,N’-二芐基亞乙二胺偶合制得哌嗪-2-甲酸乙酯。該反應一般是在堿如三乙胺的存在下、于反應惰性溶劑中和約25℃-約100℃的溫度下進行約1小時-約24小時,優(yōu)選在氮氣下反應。特別適用于該反應的溶劑是甲苯。通過氫化可以脫除N-芐基得到哌嗪-2-甲酸烷基酯。
而且,哌嗪-2-甲酸(C1-C4)烷基酯可以通過將哌嗪-2-甲酸在適當的酸性催化劑(如硫酸、鹽酸或對-甲苯磺酸)的存在下用乙醇酯化,得到哌嗪-2-甲酸乙酯(例如M.D.Armstrong等人,美國化學學會會志,776049-6051;(1955))。
如結構式中的楔形鍵所示,按照本發(fā)明所述方法制備的式II化合物均至少含有兩個不對稱中心。分子中還可以含有其它不對稱中心,這取決于分子上多種取代基的性質。每個這樣的不對稱中心將產生兩個旋光異構體,并且這意味著式II代表的化合物包括所有這些旋光異構體,它們可以是部分純化的已分離單一旋光異構體、其外消旋混合物或非對映異構體的混合物。
按照本發(fā)明方法制備的式II和式VI化合物一般是以其可藥用酸加成鹽的形式分離出來,例如衍生自無機酸和有機酸的鹽。所述酸的例子是鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、馬來酸、琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、丙二酸、甲磺酸等。此外,某些含有酸性官能團如羧基的化合物可以以其無機鹽的形式分離,其中的抗衡離子選自鈉、鉀、鋰、鈣、鎂等,以及有機堿。
取約1當量的式II化合物并且令其與約1當量成鹽所需的相應的酸接觸,可以形成可藥用鹽。按照常規(guī)的已知方法將所得鹽處理并分離。
根據國際專利申請PCT/IB98/00873中公開的,由本發(fā)明所述方法制備的式II所示的生長激素促分泌劑是適合在體外用于了解生長激素的分泌如何調節(jié)在腦垂體水平的獨特工具。因此式II的化合物適用于下列用途并且可以給藥。此外,式II化合物的劑量決定如下。
被保護氨基酸衍生物中許多是可購得的,其中的氨基保護基例如是Boc、CBZ、FMOC、芐基或乙氧基羰基。其它被保護氨基酸衍生物可以按照所屬領域技術人員熟知的方法制備。一些取代的哌嗪類化合物和哌啶類化合物可以市購,并且文獻中還公開了許多其它的哌嗪類化合物和4-取代的哌啶類化合物。多種雜環(huán)被取代的哌啶類化合物和哌嗪類化合物可以按照文獻公開的方法利用衍生的雜環(huán)中間體制得。此外,此類化合物的雜環(huán)可以通過標準方式衍生,例如該領域專業(yè)人員熟知的用CDI偶合、氫化芳香性雜環(huán)等。
本發(fā)明的許多反應涉及了含有氨基保護基(Pt)的化合物,所述氨基保護基可以是任何適于保護的已知基團。芐氧基羰基可以通過許多方法脫除,其中包括用氫在鈀或鉑催化劑下、于質子溶劑(如甲醇)中催化氫化。優(yōu)選的催化劑是碳載氫氧化鈀或碳載鈀??刹捎?-1000psi的氫氣壓力;優(yōu)選該壓力為10-70psi。而且,可以通過轉移氫化脫除芐氧基羰基。
在可有可無的助溶劑(如二氯甲烷或甲醇)存在下和約-30℃-約70℃,優(yōu)選約-5℃-約35℃的溫度下,用強酸如三氟乙酸、甲磺酸或鹽酸脫去Boc保護基。
胺上的芐基可通過多種方法脫去,其中包括用氫在鈀催化劑下、于質子溶劑(如甲醇)中催化氫化??刹捎?-1000psi的氫氣壓力;優(yōu)選該壓力為10-70psi。在《有機合成中的保護基》,John Wiley&Sons,NewYork,1981,常規(guī)方法A(用濃鹽酸脫去Boc-保護的胺上的Boc保護基)中詳細描述了這些和其它保護基的引入和脫除方法將Boc保護的胺溶解在最小體積的乙醇中,并且將所得溶液冷卻至約0℃,加入濃鹽酸(一般約1-4ml/mmol Boc保護的胺),將反應混合物升至室溫并且攪拌約1小時-約2.5小時(或用薄層層析判斷起始原料完全消失成為極性更高的產物所需的時間)。將所得溶液或懸浮液濃縮并將殘余物與補加的乙醇共蒸發(fā)若干次,得到鹽酸胺,該產物可以不用純化,或根據具體需要純化。實施例1步驟11,4-二芐基哌嗪-2-甲酸乙酯在氮氣和40℃的條件下,向攪拌中的2,3-二溴丙酸乙酯(142.7g,0.549mol)在無水甲苯(2000mL)中的溶液內加入N,N’-二芐基乙二胺(132g,0.549mol),再加入三乙胺(110.8g,1.098mol)(立刻形成大量白色沉淀,因此必須充分攪拌)。在80℃下將混合物加熱過夜,冷卻并過濾。隨后用水洗滌濾液,用硫酸鎂干燥,并減壓濃縮。將殘余的油用于下一步反應而不需要進一步純化(GC-MS顯示在6.79處有一個峰),或用柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷1∶4)。粗產物的重量169.6g(91%)。
任何存在于產物中的雜質可以在下面的步驟中通過?;?。步驟2哌嗪-2-甲酸乙酯方法A將1,4-二芐基哌嗪-2-甲酸乙酯(步驟1制得,33.8g,0.1mol)溶解在乙醇(500ml)中,在室溫和50psi的條件下,用10%碳載鈀(10g)在10當量乙酸(60g)的存在下氫化過夜。將混合物經硅藻土Celite墊過濾除去催化劑。用乙醇洗滌催化劑。將濾液/洗滌液合并和濃縮得到黃色漿液。向黃色漿液中加入50ml乙酸乙酯和50ml己烷。在室溫下將懸浮液攪拌1小時,并且通過過濾收集生成的白色固體,得到24g(88%)本標題化合物。
方法B在氮氣下,向攪拌中的1,4-二芐基哌嗪-2-甲酸乙酯(步驟1制得,6.929g,20.5mmol)在無水甲醇(120ml)中的溶液內加入10%碳載鈀(6.0g)和無水甲酸銨(10.25g,162.5mmol)。將所得混合物在氮氣下回流3小時。將該混合物經硅藻土Celite墊過濾除去催化劑。用甲醇洗滌催化劑。將濾液濃縮得到黃色漿液。向黃色漿液中加入3ml乙酸,該乙酸存在于20ml乙酸乙酯/20ml己烷中。將攪拌后沉淀出的白色固體通過過濾收集,得到4.85g(86%)本標題化合物。步驟3哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯在0℃和充分攪拌的條件下,向溶于二氯甲烷(250ml)中的二碳酸二叔丁酯(40.72g,0.186mol)溶液內緩慢加入哌嗪-2-甲酸乙酯(按照步驟2的方法制備,48.69g,0.178mol)和三乙胺(89.74g,0.889mol)在二氯甲烷(600ml)中的混合物。將混合物攪拌過夜。隨后用水洗滌反應混合物,硫酸鎂干燥并濃縮,得到43.22g粗產物(94%)。該產物可用于下步反應而無需純化。步驟41,3-二氧代-2-(2,2,2-三氟-乙基)-六氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯將三乙胺(47.60g,0.47mol)加入到N,N’-碳酰二咪唑(65.38g,0.403mol)和鹽酸2,2,2-三氟乙胺(63.75g,0.47mol)在二氯甲烷(800ml)中的懸浮液內。將混合物攪拌兩天。向該溶液中加入溶于在二氯甲烷(350ml)中的哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(按照步驟3制得,43.22g,0.168mol),并且將所得溶液在室溫下攪拌2天。用250ml水稀釋該溶液并用二氯甲烷(3×350ml)提取。通過在己烷中?;峒儺a物,得到57.80g(100%)本標題化合物。步驟51,3-二氧代-8a-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯在火焰干燥的玻璃器皿中,將1,3-二氧代-2-(2,2,2-三氟-乙基)-六氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(按照步驟4制備,10.11g,30mmol)溶解在150ml DMF/30ml THF中并且冷卻至-78℃。滴加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀(KHMDS,0.5M的溶液,90ml,45mmol)并且在-78℃下攪拌1小時。在另一玻璃器皿中,將2-吡啶甲基氯鹽酸化物(14.76g,90mmol)與飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)反應,用二氯甲烷(3×150ml)提取,用硫酸鎂干燥、蒸發(fā)并加入50ml用一些分子篩處理的無水THF。將所得2-吡啶甲基氯游離堿的溶液用注射器加入到-78℃的反應混合物中,并且升至室溫過夜。蒸發(fā)甲苯和THF,將所得的DMF溶液用150ml水/150ml IPE分離。向該溶液中加入1,4-二氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷(7.3g,65mmol)和碳酸鉀(12g,90mmol),并且將溶液攪拌1小時以除去過量的2-吡啶甲基氯。分離有機溶劑,通過蒸發(fā)得到11.45g(89%)基本上純凈的本標題化合物。步驟68a-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,3-二酮向溶于二氯甲烷(20ml)中的1,3-二氧代-8a-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-六氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(按照步驟5制備,1.89g,4.4mmol)溶液中加入甲磺酸(2.14g,22mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。在該溶液中加入三乙胺(2.45g,24.2mmol)。依次用100ml的水和鹽水洗滌有機層并用硫酸鎂干燥并濃縮,得到1.4g黃色油狀的本標題化合物(97%)。在己烷中?;蚶鋮s后油狀物固化。步驟78a(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,3-二酮向溶于丙酮(2120ml)和水(212ml)中的8a-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,3-二酮(按照步驟6制備,106g,0.325mol)溶液中加入D-酒石酸(48.46g,0.325mol)。生成白色沉淀并且將其粒化3小時。通過抽濾收集固體并用丙酮洗滌。將含有溶劑的固體置于丙酮(1000ml)中并在56℃下攪拌過夜。第二天上午抽濾出固體并干燥,得到56g手性的本標題化合物的D-酒石酸鹽(收率理論值的73%)。手性HPLC顯示其光學純度為98∶2。
在乙酸乙酯中與飽和碳酸氫鈉一起攪拌可從酒石酸鹽得到游離堿,收率96%。步驟8(1-(1-(R)-芐氧基甲基-2-(1,3-二氧代-8a(S)-吡啶-2-基甲基-2(2,2,2-三氟-乙基)-六氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-2-氧代-乙基氨基甲?;?-1-甲基-乙基-氨基甲酸叔丁酯在0℃下,向溶于乙酸乙酯中的步驟7的標題化合物(10.0g,30.5mmol)和制備2的標題化合物(13.9g,36.6mmol)的溶液中加入三乙胺(17ml,122mmol),隨后緩慢加入50%1-丙烷膦酸環(huán)狀酸酐(18.1mL,30.5mmol)的乙酸乙酯溶液,并且使反應升至室溫。反應約15小時后,用乙酸乙酯從飽和碳酸氫鈉水溶液提取反應液,將合并的有機層用水和鹽水洗滌,干燥(硫酸鎂),真空濃縮,通過硅膠色譜、用含有0%-1%-5%甲醇的氯仿作為洗脫劑純化產物,得到無色泡沫狀的本標題化合物(19.5g,92%)。步驟92-氨基-N-(1(R)-芐氧基甲基-2-(1,3-二氧代-8a(S)-吡啶-2-基甲基-2(2,2,2-三氟-乙基)-六氫-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-基)-2-氧代-乙基)-2-甲基-丙酰胺鹽酸鹽按照常規(guī)方法A將步驟8中的標題化合物(17.5g,25.3mmol)脫保護,得到無色固體。產物用乙醚研制得到本標題化合物(13.6g,90%)+APcl MS(M+H)+591。
制備12-叔-丁氧基羰基-氨基-2-甲基-丙酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯在氮氣氛和室溫下,將溶于無水二氯甲烷(1.4L)中的N-羥基琥珀酰亞胺(112g,0.973mol)、N-叔-丁氧基羰基-α-甲基丙氨酸(197g,0.969mol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺(186g,0.970mol)的溶液攪拌約18小時。將反應混合物分別用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌三次,隨后用鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機層,過濾并真空濃縮,得到白色固體的制備1的標題化合物(256g,88%)PBMS(M+18)+318;1HNMR=250MHz(CDCl3)δ4.91(NH,brs,1H),2.84(-CO(CH2)2CO-,s,4H),1.67(Me,s,6H),1.48(BOC,s,9H)。
制備23-芐氧基-2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酸在室溫下,向溶于水/二噁烷(250/1000ml)中的D-O-芐基絲氨酸(106g,0.532mol)和制備1的標題化合物(160g,0.532mmol)的溶液中緩慢加入三乙胺(223g,1.60mol)。將反應加熱至約50℃并且在氮氣氛下攪拌約15小時。隨后真空除去溶劑,加入乙酸乙酯,用10%的鹽酸水溶液將攪拌的混合物酸化為pH2-3。用硫酸鈉干燥有機層,過濾并真空濃縮,得到制備2的標題化合物(200g,99%)-APcl MS(M-1)-379;1H NMR=300MHz(甲醇-d4)δ7.69(NH,d,1H),7.32(Ph,m,5H),4.60(CHCO2H,m,1H),4.51(CH2Ph,s,2H),3.81(CH2OBz,m,2H),1.41(Me,s,6H),1.40(BOC,s,9H)。
權利要求
1.式VII的化合物,
其中Pt為氨基保護基。
2.權利要求1所述的化合物,其中Pt為Boc。
3.一種式III化合物的制備方法,
其中Pt為氨基保護基;R2是氫、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1;各個情況中的A1獨立地選自(C5-C7)環(huán)烯基,苯基,部分飽和、全飽和或全不飽和的任選含有1-4個雜原子的4-8元環(huán),所述雜原子獨立地選自氧、硫和氮;和,由部分飽和、全不飽和或全飽和的任選含有1-4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的5或6元環(huán)與任選含有1-4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、全飽和或全不飽和的5或6元環(huán)稠和而成的雙環(huán)體系。各個情況中的A1獨立地任選在其一個環(huán)上,或若A1為雙環(huán)體系時任選在其兩個環(huán)上,被至多3個取代基任選取代,各個取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、芐基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、鹵代苯基、亞甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-S(O)2N(X6)(X6)、-N(X6)S(O)2-苯基、-N(X6)S(O)2X6、-CONX11X12、-S(O)2NX11X12、-NX6S(O)2X12、-NX6CONX11X12、-NX6S(O)2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基和四唑基,條件是若A1被亞甲二氧基任選地取代,其只可被一個亞甲二氧基取代;其中X11為氫或任選取代的(C1-C6)烷基;定義X11中所述的任選取代的(C1-C6)烷基是指獨立地被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5個鹵素、1-3個羥基、1-3個(C1-C10)烷酰氧基或1-3個(C1-C6)烷氧基任選取代;X12是氫、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基,條件是當X12不是氫時,X12任選地被1-3個獨立選自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代;或X11和X12共同形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-;L1是C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2);各個情況中的X6獨立地為氫、任選取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵代烷基、任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)鹵代環(huán)烷基,其中定義X6時所述的任選取代的(C1-C6)烷基以及任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基是被(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、羧酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基任選獨立地單-或雙-取代;或當一個原子上帶有兩個X6并且兩個X6均獨立地為(C1-C6)烷基,兩個(C1-C6)烷基可任選地與該兩個X6所連的原子結合在一起形成4-至9-元環(huán),該環(huán)任選地含有氧、硫或NX7作為環(huán)的成員;各個情況中的r獨立地為1、2或3;該方法包括,在約0℃-約80℃的溫度下,將式IV化合物與預先形成的異氰酸酯或與羰基等價物和R2NH2在反應惰性溶劑中反應約1小時-約72小時
其中R3為(C1-C4)烷基并且Pt定義如上,其中R2定義如上。
4.權利要求3所述的方法,其中R2為氫、(C1-C8)烷基或-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基;R2定義中所述的烷基和環(huán)烷基可被1、2或3個氟任選地取代,并且Pt是叔-丁氧基羰基。
5.權利要求4所述的方法,其中所述式VI化合物是與羰基等價物反應,所述羰基等價物選自碳酰二咪唑、光氣、三光氣和雙光氣。
6.權利要求5所述的方法,其中所述羰基等價物是碳酰二咪唑,并且所述反應惰性溶劑是二氯甲烷。
7.權利要求6所述的方法,其中R2為甲基、乙基或2,2,2-三氟乙基。
8.權利要求7所述的方法,其中R2為甲基。
9.權利要求7所述的方法,其中R2為乙基。
10.權利要求所述的7,其中R2為2,2,2-三氟乙基。
11.一種制備式I化合物的方法,
其中R1為-(CH2)qN(X6)C(O)X6,-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1,-(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)1-A1,-(CH2)qN(X6)S(O)2X6,-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1,-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6),-(CH2)qC(O)N(X6)(X5),-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1,-(CH2)qC(O)OX6,-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1,-(CH2)qOX6,-(CH2)qOC(O)X6,-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1,-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1,-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6),-(CH2)qC(O)X6,-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1,-(CH2)qN(X6)C(O)OX6,-(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6),-(CH2)qS(O)mX6,-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1,-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-A1、-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)環(huán)烷基;其中,R1定義中所述的烷基和環(huán)烷基可任選地被(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基或1、2或3個氟取代;Y1是O、S(O)m、-C(O)NX6、-CH=CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)、-C(O)NX6、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-;q為1、2、3或4;t為0、1、2或3;R1定義中所述的(CH2)q和(CH2)t獨立地被羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基,1、2或3個氟、1或2個(C1-C4)烷基任選地取代;和R2是氫、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1;其中R1定義中所述的烷基和環(huán)烷基任選地被羥基、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1、-C(O)(X6)、CF3、CN或1、2或3個獨立選擇的鹵素取代;各個情況中的A1獨立地選自(C5-C7)環(huán)烯基,苯基,部分飽和、全飽和或全不飽和的任選含有1-4個雜原子的4-8元環(huán),所述雜原子獨立地選自氧、硫和氮;和,由部分飽和、全不飽和或全飽和的任選含有1-4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的5或6元環(huán)與任選含有1-4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、全飽和或全不飽和的5或6元環(huán)稠和而成的雙環(huán)體系;各個情況中的A1獨立地任選在其一個環(huán)上,或若A1為雙環(huán)體系時任選在其兩個環(huán)上,被至多3個取代基任選取代,各個取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、芐基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、鹵代苯基、亞甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-S(O)2N(X6)(X6)、-N(X6)S(O)2-苯基、-N(X6)S(O)2X6、-CONX11X12、-S(O)2NX11X12、-NX6S(O)2X12、-NX6CONX11X12、-NX6S(O)2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基和四唑基,條件是若A1被亞甲二氧基任選地取代,其只可被一個亞甲二氧基取代;其中X11為氫或任選取代的(C1-C6)烷基;定義X11中所述的任選取代的(C1-C6)烷基是指獨立地被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5個鹵素、1-3個羥基、1-3個(C1-C10)烷酰氧基或1-3個(C1-C6)烷氧基任選取代;X12是氫、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基,條件是當X12不是氫時,X12任選地被1-3個獨立選自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代;或X11和X12共同形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-;L1是C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2);各個情況中的X6獨立地為氫、任選取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵代烷基、任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)鹵代的環(huán)烷基,其中定義X6時所述的任選取代的(C1-C6)烷基以及任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基是被(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、羧酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基任選獨立地單-或雙-取代;或當一個原子上帶有兩個X6時,兩個X6均獨立地為(C1-C6)烷基,兩個(C1-C6)烷基可任選地與該兩個X6所連的原子結合在一起形成4-至9-元環(huán),該環(huán)任選地含有氧、硫或NX7作為環(huán)的成員;各個情況中的r獨立地為1、2或3;各個情況中的X2獨立地為氫、任選取代的(C1-C6)烷基或任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基,其中,X2定義中所述的任選取代的(C1-C6)烷基或任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1-5個鹵素或1-3個OX3任選取代;各個情況中的X3獨立地為氫或(C1-C6)烷基;X7為氫或任選地被羥基取代的(C1-C6)烷基;各個情況中的m獨立地為0、1或2;條件是當X6和X12與C(O)或S(O)2以C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6或S(O)2X12的形式相連時不能為氫;和Pt為氨基保護基;該方法包括,在適當堿的存在下和反應惰性溶劑中,將式III的化合物
其中Pt和R2定義如上,與式R1-Z的烷基化試劑反應,其中R1定義如上并且Z為離去基團。
12.權利要求11所述的方法,其中R1是-(CH2)q-A1或(C1-C7)烷基;和R2是氫、(C1-C8)烷基或-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基;其中R2定義中所述的烷基和環(huán)烷基可任選地被1、2或3個氟取代并且其中Pt為叔-丁氧基羰基。
13.權利要求12所述的方法,其中所述烷基化試劑中的Z是對-甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或鹵素;所述堿是雙(三甲基甲硅烷基)氨基化堿金屬鹽或堿性醇鹽;和,所述反應惰性溶劑是N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、異丙醚、MTBE或其混合物。
14.權利要求13所述的方法,其中R1為-CH2-A1,Z為Cl、Br或I,R2為氫或任選地被1、2或3個氟取代的(C1-C3)烷基。
15.權利要求14所述的方法,其中A1為被1-3個取代基任選取代的苯基、吡啶基或噻唑基,各個取代基獨立地選自F、Cl、CH3、OCF2H、OCF3和CF3;和R2為甲基、乙基或2,2,2-三氟乙基。
16.權利要求15所述的方法,其中R1為吡啶-2-基甲基或芐基,其中所述芐基被至多2個氟、氯或三氟甲基任選地取代;和R2是甲基。
17.權利要求15所述的方法,其中R1為吡啶-2-基甲基或芐基,其中所述芐基至多被2個氟、氯或三氟甲基任選地取代;和R2是乙基。
18.權利要求15所述的方法,其中R1為吡啶-2-基甲基或芐基,其中所述芐基被至多2個氟、氯或三氟甲基任選地取代;和R2是2,2,2-三氟乙基。
19.一種制備式V化合物的方法,
其中R1是-(CH2)qN(X6)C(O)X6,-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1,-(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1,-(CH2)qN(X6)S(O)2X6,-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1,-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6),-(CH2)qC(O)N(X6)(X6),-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1,-(CH2)qC(O)OX6,-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1,-(CH2)qOX6,-(CH2)qOC(O)X6,-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1,-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1,-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6),-(CH2)qC(O)X6,-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1,-(CH2)qN(X5)C(O)OX6,-(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6),-(CH2)qS(O)mX6,-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1,-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-A1、-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)環(huán)烷基;其中,R1定義中所述的烷基和環(huán)烷基可任選地被(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基或1、2或3個氟取代;Y1是O、S(O)m、-C(O)NX6、-CH=CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)、-C(O)NX6、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-;q為1、2、3或4;t為O、1、2或3;R1定義中所述的(CH2)q和(CH2)t獨立地被羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基11、2或3個氟、1或2個(C1-C4)烷基任選地取代;和R2是氫、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1;其中R1定義中所述的烷基和環(huán)烷基任選地被羥基、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1、-C(O)(X6)、CF3、CN或1、2或3個獨立選擇的鹵素取代;各個情況中的A1獨立地選自(C5-C7)環(huán)烯基,苯基,部分飽和、全飽和或全不飽和的任選含有1-4個雜原子的4-8元環(huán),所述雜原子獨立地選自氧、硫和氮;和,由部分飽和、全不飽和或全飽和的任選含有1-4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的5或6元環(huán)與任選含有1-4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、全飽和或全不飽和的5或6元環(huán)稠和而成的雙環(huán)體系;各個情況中的A1獨立地任選在其一個環(huán)上,或若A1為雙環(huán)體系時任選在其兩個環(huán)上,被至多3個取代基任選取代,各個取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、芐基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、鹵代苯基、亞甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-S(O)2N(X6)(X6)、-N(X6)S(O)2-苯基、-N(X6)S(O)2X6、-CONX11X12、-S(O)2NX11X12、-NX6S(O)2X12、 -NX6CONX11X12、-NX6S(O)2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基和四唑基,條件是若A1被亞甲二氧基任選地取代,其只可被一個亞甲二氧基取代;其中X11為氫或任選取代的(C1-C6)烷基;定義X11中所述的任選取代的(C1-C6)烷基是指獨立地被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5個鹵素、1-3個羥基、1-3個(C1-C10)烷酰氧基或1-3個(C1-C6)烷氧基任選取代;X12是氫、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基,條件是當X12不是氫時,X12任選地被1-3個獨立選自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代;或X11和X12共同形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-;L1是C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2);各個情況中的X6獨立地為氫、任選取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵代烷基、任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)鹵代環(huán)烷基,其中定義X6時所述的任選取代的(C1-C6)烷基以及任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基是被(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、羧酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基任選獨立地單-或雙-取代;或當一個原子上帶有兩個X6時,兩個X6均獨立地為(C1-C6)烷基,兩個(C1-C6)烷基可任選地與該兩個X6所連的原子結合在一起形成4-至9-元環(huán),該環(huán)任選地含有氧、硫或NX7作為環(huán)的成員;各個情況中的r獨立地為1、2或3;各個情況中的X2獨立地為氫、任選取代的(C1-C6)烷基或任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基,其中,X2定義中所述的任選取代的(C1-C6)烷基或任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1-5個鹵素或1-3個OX3任選取代;各個情況中的X3獨立地為氫或(C1-C6)烷基;X7為氫或任選地被羥基取代的(C1-C6)烷基;各個情況中的m獨立地為0、1或2;條件是當X6和X12與C(O)或S(O)2以C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6或S(O)2X12的形式相連時不能為氫;該方法包括,在反應惰性溶劑的存在下將式I化合物與酸反應
其中Pt為氨基保護基并且R1和R2定義如上。
20.權利要求19所述的方法,其中R1是-(CH2)q-A1或(C1-C7)烷基;和R2是氫、(C1-C8)烷基或-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基;其中R2定義中所述的烷基和環(huán)烷基可任選地被1、2或3個氟取代并且其中Pt為叔-丁氧基羰基。
21.權利要求20所述的方法,其中所述酸是甲磺酸并且所述反應惰性溶劑是二氯甲烷。
22.權利要求21所述的方法,其中R1為-CH2-A1;和R2為氫或任選地被1、2或3個氟取代的(C1-C3)烷基。
23.權利要求22所述的方法,其中R1為-CH2-A1,其中A1是被1-3個取代基任選取代的苯基、吡啶基或噻唑基,各個取代基獨立地選自F、Cl、CH3、OCF2H、OCF3和CF3;和R2為甲基、乙基或2,2,2-三氟乙基。
24.權利要求23所述的方法,其中R1為吡啶-2-甲基或芐基,其中所述芐基被至多2個氟、氯或三氟甲基任選地取代;和R2是甲基。
25.權利要求24所述的方法,其中所述芐基至多被2個氟任選地取代。
26.權利要求25所述的方法,其中R1是芐基。
27.權利要求25所述的方法,其中R1是吡啶-2-基甲基。
28.權利要求23所述的方法,其中R1為吡啶-2-基甲基或芐基,其中所述芐基被至多2個氟、氯或三氟甲基任選地取代;和R2是乙基。
29.權利要求28所述的方法,其中R1是芐基。
30.權利要求28所述的方法,其中R1是吡啶-2-基甲基。
31.權利要求23所述的方法,其中R1為吡啶-2-基甲基或芐基,其中所述芐基被至多2個氟、氯或三氟甲基任選地取代;和R2是2,2,2-三氟乙基。
32.權利要求31所述的方法,其中R1是芐基。
33.權利要求31所述的方法,其中R1是吡啶-2-基甲基。
34.一種制備式XIII化合物的方法,
該方法包括(a)將哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-(C1-C4)烷基酯與羰基等價物和2,2,2-三氟乙胺在反應惰性溶劑中反應,生成式XIV的化合物,
(b)將上式XIV的化合物與2-吡啶甲基-Z1在堿的存在下和反應惰性溶劑中反應,其中Z1為鹵素、甲磺酰氧基或對-甲苯磺酰氧基,生成式XV化合物,
;和(c)將式XV的化合物與酸在反應惰性溶劑存在的條件下反應。
35.權利要求34所述的方法,其中步驟(a)所述的羰基等價物為N,N’-碳酰二咪唑、光氣、雙光氣或三光氣,并且所述反應惰性溶劑是二氯甲烷;在步驟(b)中,所述烷基化試劑是2-吡啶甲基氯,所述堿是雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉、氨基化鈉、氨基化鉀、(C1-C4)烷醇鈉或(C1-C4)烷醇鉀,并且所述反應惰性溶劑是四氫呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的混合物;和,在步驟(c)中,所述酸是甲磺酸,并且所述反應惰性溶劑是二氯甲烷。
36.權利要求35所述的方法,其中在步驟(a)中所述的羰基等價物是N,N’-碳酰二咪唑;和在步驟(b)中,所述堿是雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀。
37.一種制備式VI化合物的方法
包括(a)將式IV化合物
其中Pt是氨基保護基并且R3是(C1-C4)烷基,與羰基等價物和CF3CH2NH2在反應惰性溶劑中反應,生成式VII的化合物
其中Pt如上述定義;(b)將所述式VII化合物與2-吡啶甲基-Z1在堿的存在下和反應惰性溶劑中、于約-78℃-約25℃的溫度下反應約1小時-約24小時,其中Z1是鹵素、甲磺酰氧基或對-甲苯磺酰氧基,生成式VIII的化合物,
其中Pt如上述定義;(c)將所述式VIII的化合物與適當的酸在反應惰性溶劑中、于約-30℃-約25℃的溫度下反應約1小時-約10小時,生成式IX的化合物,
(d)在反應惰性溶劑中,用D-酒石酸將式IX的化合物拆分,生成式X化合物的D-酒石酸鹽,
(e)將所述式X化合物的D-酒石酸鹽與式XI的化合物、肽偶聯劑和堿在反應惰性溶劑中反應,
其中Boc是叔-丁氧基羰基,生成式XII的化合物,
;和(f)將式XII的化合物在標準的脫叔-丁氧羰基條件下反應,生成式VI的化合物,
38.權利要求37所述的方法,其中在步驟(a)中,所述羰基等價物是N,N’-碳酰二咪唑、光氣、雙光氣或三光氣;在步驟(b)中,所述堿是雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉、氨基化鈉、氨基化鉀、(C1-C4)烷醇鈉或(C1-C4)烷醇鉀,和在步驟(e)中,所述肽偶聯劑是EEDQ、EDC、DCC或1-丙烷膦酸環(huán)狀酸酐;
39.權利要求38所述的方法,其中在步驟(a)中,所述羰基等價物是N,N’-碳酰二咪唑,并且所述反應惰性溶劑是二氯甲烷;在步驟(b)中,所述堿是雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉,并且所述反應惰性溶劑是N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氫呋喃或其混合物;在步驟(c)中,所述酸是甲磺酸,并且所述反應惰性溶劑是二氯甲烷;在步驟(d)中,所述反應惰性溶劑是丙酮和水的混合物;在步驟(e)中,所述肽偶聯劑是1-丙烷膦酸環(huán)狀酸酐,所述堿是三乙胺,并且所述反應惰性溶劑是乙酸乙酯;和在步驟(f)中,所述標準的脫叔丁氧羰基條件包括在甲醇中使用鹽酸。
40.權利要求39所述的方法,其中制備的產物是2-氨基-N-{1(R)-芐氧基甲基-2-[1,3-二氧代-8a(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-六氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物的制備方法,其中R
文檔編號A61P5/06GK1255498SQ9912448
公開日2000年6月7日 申請日期1999年11月23日 優(yōu)先權日1998年11月23日
發(fā)明者C·K-F·楚, D·A·格里菲茨 申請人:輝瑞產品公司