專利名稱：用作生長激素促分泌劑的新酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在人或動物中具有生長激素釋放活性的合成肽模擬物(peptidomimetics)，及其在治療由于生長激素不足所致的人疾病中的應(yīng)用，或者在提高動物生長速度和程度方面的應(yīng)用，或者在提高動物奶或羊毛產(chǎn)量方面的應(yīng)用，或者在治療動物疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
由垂體分泌的生長激素刺激身體所有能夠生長的組織的生長。此外，已知生長激素對身體代謝過程有下述基本作用1)提高身體細(xì)胞中蛋白合成的速度；2)降低身體細(xì)胞中碳水化合物利用的速度；3)提高脂肪酸的活動和脂肪酸生成能量的利用。
據(jù)證明人工控制生長激素水平具有顯著的治療用途。據(jù)表明補(bǔ)充人生長激素能有效地治療人體中生長激素不足及其相關(guān)疾病狀態(tài)，例如身材矮小(Robinson和Clark.，生長激素基本和臨床方面，Isaksspn，Binder，Hall和Hokfelt eds.，Amsterdam，p109-127(1987)。
除了本申請外，還有研究揭示了生長激素的新的顯著特征，這進(jìn)一步提高了控制生長激素水平的重要性。例如，最近的臨床研究表明，補(bǔ)充生長激素可用于抵抗人類衰老疾病。還有人表明提高動物生長激素水平可增加瘦肉型肌肉。該近來觀察的一個應(yīng)用是，可以提高動物的瘦肉產(chǎn)量或使動物變大和/或強(qiáng)壯。然而，作為與重組生長激素一起，它們的臨床和/或動物應(yīng)用由于高成本和缺乏口服效力而受限制(Low，L.C.K..，Neuroendocrinology，1991，53(Suppl)，37-40Thomer，M.O.，Acta Pediatr 1993，388(Suppl)，2-7)。
從垂體器官釋放生長激素受另一種蛋白的嚴(yán)格控制，這種蛋白在本領(lǐng)域內(nèi)也直接或間接稱為促生長因子(somatomedin)、生長激素釋放因子(GRF)、生長激素釋放激素(GHRH)、生長釋放激素(GRH)和神經(jīng)遞質(zhì)。生長激素釋放可被生長激素釋放激素刺激，并被促生長素抑制素抑制。在這兩種情況下，生長激素都是從丘腦下部釋放的，并且其作用主要是經(jīng)由位于垂體中的特異性受體介導(dǎo)的。因此，為了恢復(fù)至正常血清生長激素水平，有人考慮開發(fā)合成的生長激素釋放劑和使用經(jīng)由通過腦中建立的代謝神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)來刺激生長激素釋放而起作用的藥物來代替高度昂貴且缺乏口服效力的生長激素替代治療(Pharm.Rev.，46，1-33(1994))。
甚至在1982年發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性釋放因子GHRH(Guillemin，R.等人，Science，1982，218585-587)之前，Bowers與其合作者已經(jīng)報道了一系列源自Leu和Met腦啡肽(從垂體特異性15釋放生長激素)的肽(Bowers，C.Y.等人，Molecular Endocrinology.Maclntyne I(Ed.)Elsevier/North Holland Biomedical Press，Amsterdam 1977，287-292)。后來發(fā)現(xiàn)，這些生長激素釋放肽(GHRPs)經(jīng)由GHRH的不同信號傳導(dǎo)途徑直接作用于垂體。GHRPs與GHRH在垂體協(xié)同作用以釋放生長激素。已經(jīng)鑒定出了GHRPs的丘腦下部結(jié)合位點，這些位點在體內(nèi)通過釋放內(nèi)源性GHRH而部分引起其生長激素釋放(Codd，E.E.等人，Neuropharmacology，1989，28，1139-1144；Howard，D.H.等人，Science，1996，273，974-976)。Momany和Bowers使用分子模型技術(shù)發(fā)現(xiàn)了生長激素釋放六肽GHRP-6，該肽是人體內(nèi)效力非常強(qiáng)的特異性生長激素促分泌劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了效力更強(qiáng)的GHRP-6類似物并作了臨床評價(Laron，A.Drugs，1995，50，595-601)。雖然GHRP-6是比重組生長激素或生長激素釋放激素小很多的肽，但是其在人中仍然具有低的口服生物利用度(0.3％)。然而，通過GHRP-6已表明，具有較低成本和口服生物利用度可能優(yōu)點的較小分子可以代替使用重組生長激素的皮下給藥治療(DeVita，R.J.等人，Drugs of the Future，1996，21(3)，273-281)。His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2GHRP-6Ala-His-D-β-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2GHRP-1D-Ala-D-β-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2GHRP-2(KP-102)His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2Hexarelin最近幾年，人們已經(jīng)作了很多努力來開發(fā)這一系列該類化合物的非肽類似物。稱為生長激素促分泌劑的這類化合物應(yīng)當(dāng)是口服可生物利用的，能引起生長激素的生成或釋放，并與生長激素釋放激素協(xié)同作用。
代表性生長激素促分泌劑公開在下述文獻(xiàn)中USP3,239,345；USP 4,036,979；USP 4,411,890；USP 4,851,408；USP 4,880,777；USP5,206,235；USP 5,283,241；USP 5,284,841；USP 5,310,737；USP 5,317,017；USP5,374,721；USP 5,430,144；USP 5,434,261；USP 5,536,716；USP 5,545,735；USP5,559,128；USP 5,576,301；USP 5,583,130；USP 5,492,916；USP 5,492,920；USP5,494,919；USP 5,578,593；USP 5,622,973；USP 5,652,235；USP 5,663,171；USP5,672,596；USP 5,721,250；USP 5,723,616；USP 5,726,307；USP 5,726,319；USP5,731,317；USP 5,767,085；USP 5,767,118；USP 5,767,124；USP 5,773,441；USP5,777,112；USP 5,783,582；USP 5,798,337；USP 5,804,578；EP 144,230；EP 513,974；WO 9407486；WO 9408583；WO 9411012；WO 9413696；WO 9503290；WO 9509633；WO 9512598；WO 9513069；WO 9614666；WO 9516692；WO 9516675；WO 9517422；WO 9517423；WO 9534311；WO 9602530；WO 9605195；WO 9613265；WO 9615148；WO 9622997；WO 9624580；WO 9624587；WO 9635713；WO 9638471；WO 9700894；WO 9706803；WO 9706809；WO 9707117；WO 9711697；WO 9715191；WO 9722620；WO 9723508；WO 9724369；WO 9734604；WO 9736873；WO 9736878；WO 9740023；WO 9740071；WO 9741878；WO 9741879；WO 9803473；WO 9810653；WO 9816527；WO 9818815；WO 9825622；WO 9825897；WO 9846569；WO 9851687；WO 9858947；WO 9858948；WO 9858950；WO 9909991；和Science，260，1640-1643(1993)，所有這些文獻(xiàn)均全文引入本發(fā)明以作參考。
授權(quán)于1993年4月27日的USP 5,206,235描述了其代表化合物是下述結(jié)構(gòu)(L-692，429)的一系列苯并內(nèi)酰胺化合物。據(jù)證明這些化合物具有提高人體內(nèi)生長激素分泌水平的臨床活性(B.J.Gertz.，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，77，1393-1397(1993))。
第二代生長激素促分泌劑描述在WO 94/13696(MK0677)、WO96/15148(G-7220)中。這些化合物的代表化合物是下述結(jié)構(gòu)。 據(jù)報道，這些化合物當(dāng)中有很多能更有效地促進(jìn)人體內(nèi)的內(nèi)源性生長激素釋放，然而，它們?nèi)匀痪哂锌诜锢枚?、特異性和安全性方面的問題。
下述專利公開了與本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上類似的化合物，但是沒有描述它們促進(jìn)生長激素釋放的作用WO9204371、WO9222569、WO9420126、WO9500536、WO9530687、WO9507291、WO9618643、WO9831704、WO9912572、EP443132、EP684257。
發(fā)明簡述本發(fā)明的目的是提供能促進(jìn)哺乳動物中內(nèi)源性生長激素釋放的新生長激素促分泌劑。本發(fā)明的另一目的是提供當(dāng)與生長激素釋放激素聯(lián)合使用時能協(xié)同增加生長激素分泌的促分泌劑。本發(fā)明還有一個目的是提供比現(xiàn)有技術(shù)中的生長激素促分泌劑，尤其是″GHRP-6″、″GHRP-1″、″GHRP-2(KP-102)″、″L-692，429″、″L-692，585″、″MK-0677″和″G-7220更有效力的生長激素促分泌劑。本發(fā)明的再一個目的是提供能特異性引起生長激素釋放，但是不引起其它生長激素，尤其是LH、FSH、TSH、ACTH、催乳激素、加壓素、催產(chǎn)素、胰島素、和皮質(zhì)醇顯著釋放的生長激素促分泌劑。本發(fā)明的這些和其它目的可從下述說明書中清楚地看出。
先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)和先導(dǎo)最優(yōu)化的策略本發(fā)明的目的是使用計算機(jī)輔助藥物設(shè)計和發(fā)現(xiàn)的方法來提供一類新的非肽基生長激素促分泌劑。下述計算策略產(chǎn)生了用于先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)中3D數(shù)據(jù)庫檢索的3D藥效基團(tuán)，并提供了用于先導(dǎo)最優(yōu)化中片段性質(zhì)精制的位點依賴性定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(QSAR)，結(jié)果開發(fā)了新的有效的生長激素促分泌劑。在本發(fā)明中，所述計算策略經(jīng)由3個階段執(zhí)行(a)概念階段-產(chǎn)生3D藥效基團(tuán)并使其生效(b)發(fā)現(xiàn)階段-數(shù)據(jù)庫檢索和化合物修飾(c)優(yōu)化階段-開發(fā)用于精制的QSAR(1)概念階段-開發(fā)藥效基團(tuán)生長激素釋放肽(GHRPs)和非肽基衍生物的結(jié)構(gòu)組分對于其生長激素釋放效力很重要。因此該合理設(shè)計中的關(guān)鍵步驟是從具有已知活性、類似作用機(jī)制、和類似體內(nèi)特性的大量化合物當(dāng)中開發(fā)出代表著活性必需的官能團(tuán)三維排列的3D藥效基團(tuán)。在本發(fā)明中選擇用于產(chǎn)生藥效基團(tuán)的7種強(qiáng)效肽包括″GHRP-6″、″[D-Lys6]GHRP-6″、″KP-102(GHRP-2)″及其4種肽基類似物。選擇用于開發(fā)藥效基團(tuán)的非肽基類似物包括″L-692，429″、″L-692，585″、″MK-0677″、和″L-164，080″。此外，使用一種沒有活性的肽″[Val3]GHRP-6″、和一種沒有活性的非肽″L-692，428″作為對照。
使用高溫(900°K)和低溫(300°K)分子動力學(xué)重復(fù)循環(huán)策略和分子結(jié)構(gòu)能量最小化來產(chǎn)生每一這些化合物的構(gòu)象。Chew，C.等人詳細(xì)描述了該策略(Mol.Pharm.，1991，39，502)。計算是用Quanta/CHARMm 4.0(Molecular Simulation，Inc.USA)進(jìn)行的。對于其中撓性分子例如肽與受體結(jié)合的形式的檢索是具挑戰(zhàn)性的工作，這是因為存在許多低能構(gòu)象，并且它們可在平衡中共存。當(dāng)包括幾類不同強(qiáng)撓性分子，并且目標(biāo)是確定出作為受體識別或活化決定性因素的各部分的共有幾何排列時，這種復(fù)雜程度會大大增加，因為在分析中應(yīng)當(dāng)包括每一分子的所有低能構(gòu)象。因此，為了確定3D藥效基團(tuán)，人們開發(fā)出了一個新的計算機(jī)程序-DistComp來進(jìn)行不同化合物中分子構(gòu)象的系統(tǒng)且自動比較(Huang，P.等人，J.Computer-Aided Molecular Design.，1997，11，21-28)。DistComp提供了用于確定一組給定分子中所選部分的共有空間排列的方法?，F(xiàn)有技術(shù)中沒有任何關(guān)于活性構(gòu)象的假定是必需的。還需要剛性模板。然而，該方法的核心是選擇假定對于識別或活化是非常重要的共有官能部分組合。然后通過該程序評定這些候選識別或活化位點的有效性對于所選的每一組假定識別或活化部分，該程序系統(tǒng)確定它們當(dāng)中的任何共有3D關(guān)系是否存在于活性類似物、但是在非活性類似物中不存在。滿足該需求的每組提出的化學(xué)部分和所確定的共有空間排列構(gòu)成了候選的3D藥效基團(tuán)。
使用程序DistComp，成功地開發(fā)出了所有7種肽和2種非肽(″L-692，429″、″L-692，585″)所共有的稱為″藥效基團(tuán)I″的集合模型。然后使用在Genentech開發(fā)的兩種強(qiáng)效生長激素促分泌劑″G-7220″、″G-7134″驗證該″藥效基團(tuán)I″，結(jié)果表明這兩種化合物與該藥效基團(tuán)擬合得很好。當(dāng)Merck報道″MK-0677″和″L-164，080″是有效的生長激素促分泌劑時，開發(fā)了稱為″藥效基團(tuán)II″的另一集合模型?！逅幮Щ鶊F(tuán)II″是所有這7種肽和2種非肽″MK-0677″與″L-164，080″所共有的。藥效基團(tuán)I和II具有一些共有特征，但是在兩個組成方面不同。
(2)發(fā)現(xiàn)階段-數(shù)據(jù)庫檢索和化合物修飾成功地開發(fā)出3D藥效基團(tuán)給設(shè)計和發(fā)現(xiàn)本發(fā)明新的生長激素促分泌劑提供了合理框架。使用這些3D藥效基團(tuán)，對包括MDDR、Chapman&Hall Database of Organic Compounds、Maybridge、CAS30K、和NCI Database在內(nèi)的多個數(shù)據(jù)庫進(jìn)行3D數(shù)據(jù)庫檢索。使用3D剛性和撓性檢索方法。剛性檢索靜態(tài)比較貯存在具有藥效基團(tuán)的化合物的數(shù)據(jù)庫中的3D結(jié)構(gòu)，而撓性檢索考慮分子撓性。然后使用結(jié)構(gòu)和化學(xué)信息篩選和修飾從數(shù)據(jù)庫檢索獲得的化合物，重點是結(jié)構(gòu)單元(scaffold)新穎性、構(gòu)象剛性、最小額外組件，以及化學(xué)方面例如排除是聚合物、籠形包合物、分子絡(luò)合物、金屬絡(luò)合物、毒物、或肽的化合物。
化合物修飾主要是針對具有新結(jié)構(gòu)單元的化合物進(jìn)行。然后對已經(jīng)修飾過的得自數(shù)據(jù)庫檢索的化合物或者得自撓性檢索的化合物進(jìn)行計算機(jī)模型研究，以確定它們與藥效基團(tuán)I或II符合的程度。然后選擇經(jīng)發(fā)現(xiàn)與藥效基團(tuán)一致并易于合成的候選化合物以合成以及進(jìn)行藥理試驗。使用這些策略，已經(jīng)成功地設(shè)計和發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的初始先導(dǎo)化合物。
(3)優(yōu)化階段-開發(fā)用于精制的QSAR該階段的目標(biāo)是提高初始先導(dǎo)化合物的活性，一般從微摩爾級提高到毫微摩爾級。實驗者的目標(biāo)是集中在獲得用于SAR研究的各種先導(dǎo)化合物的類似物上，計算努力是集中于具體表現(xiàn)在工作程序中的開發(fā)位點依賴性QSAR(定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系)操作上，以精制先導(dǎo)化合物。創(chuàng)新方法除了改進(jìn)化合物之外，還是通過依據(jù)官能團(tuán)的三維排列/定位使化合物與藥效基團(tuán)更一致。
進(jìn)行初步研究來證實在生長激素釋放肽的總體分子性質(zhì)與其活性之間沒有顯著相互關(guān)系。很明顯，生長激素分泌活性不能簡單地通過這些分子參數(shù)來描繪。對于這一點可能的解釋是，可通過對于藥物-受體相互作用不重要的分子區(qū)域來顯著調(diào)節(jié)分子的整體描述參數(shù)。正如我們已經(jīng)在很多情況中所實驗的那樣，復(fù)雜的藥物相互作用不能通過分子的整體描述參數(shù)來簡單地描述。
因此，開發(fā)新的位點依賴性QSAR方法來特異性確定包含3D藥效基團(tuán)的每一藥效基團(tuán)位點的功能。使用這些位點特異性特征的補(bǔ)充要求作為附加標(biāo)準(zhǔn)來在3D藥效基團(tuán)基礎(chǔ)上優(yōu)化和精制新化合物。該項工作難度最大的方面是確定和計算每一藥效基團(tuán)位點的相關(guān)性質(zhì)(即位點依賴性特征)，而不是整個分子的性質(zhì)。這些特征可用于回歸分析來確定調(diào)控活性的特征。對于可以對每一位點進(jìn)行計算的特征庫中，有如下因素1)區(qū)域凈原子電荷；2)極化度；3)溶劑化自由能；4)范得華體積；5)疏水性；6)質(zhì)子給予能力；7)質(zhì)子接受能力；8)分子撓性。
使用該位點依賴性QSAR操作的先決條件是確定包含已確定的3D藥效基團(tuán)的藥效基團(tuán)位點或片段。分子中的藥效基團(tuán)位點定義為由作為3D藥效基團(tuán)中組分的藥效基團(tuán)原子(核)和分子中其直接相鄰原子以及封端原子構(gòu)成的片段。用包括″GHRP-6″、″[D-Lys6]GHRP-6″、″G-7134″、″KP-102″及其4種肽基類似物的8種肽進(jìn)行了位點依賴性QSAR研究。結(jié)果清楚地表明了這些分子中的一些嵌段性質(zhì)、特別是疏水性與其生長激素分泌活性之間的相關(guān)性。這些結(jié)果給修飾特異性藥效基團(tuán)位點以提高活性提供了有用的指導(dǎo)。
(4)總結(jié)本發(fā)明使用了計算策略對少數(shù)已知肽和非肽類似物進(jìn)行廣泛構(gòu)象研究和Distcomp分析，結(jié)果成功地開發(fā)了用于激活生長激素促分泌劑激動劑的3D藥效基團(tuán)。這些3D激活藥效基團(tuán)已經(jīng)給設(shè)計和發(fā)現(xiàn)本發(fā)明新的非肽基生長激素促分泌劑提供了必需的現(xiàn)實基礎(chǔ)。通過使用3D藥效基團(tuán)進(jìn)行數(shù)據(jù)庫檢索和化合物篩選及修飾策略，已發(fā)現(xiàn)了初始先導(dǎo)化合物。用于片段活性精制開發(fā)的位點依賴性QSAR給先導(dǎo)優(yōu)化提供了指導(dǎo)。這些三步驟-藥效基團(tuán)開發(fā)、先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化-共同開發(fā)出了在本發(fā)明中描述的新的強(qiáng)效生長激素促分泌劑。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式I所代表的新化合物及其可藥用鹽 其中R1是取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的氨基，X是-CO-或-SO2-，Y是 其中n為0-4的整數(shù)，R4是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基，R5和R6獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基，或者R5和R6或R4和R5一起形成取代或未取代的C2-7亞烷基，R2是氫、或取代或未取代的烷基，R3是取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基，D是取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷氧基、或取代或未取代的烷硫基，*代表不對稱中心。
在式I中，R1優(yōu)選為可以被取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、和/或羥基取代的C1-11烷基；可以被取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、和/或羥基取代的C3-6環(huán)烷基；可以被取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基和/或羥基取代的C1-11烷氧基；可以被取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基和/或羥基取代的芳基；或可以被取代或未取代的烷基、和/或取代或未取代的芳基取代的氨基。
在式I中，R1更優(yōu)選為可以被環(huán)烷基、烷氧基、芳基烷氧基、芳基和/或鹵代芳基取代的C1-11烷基；可以被烷基取代的C3-6環(huán)烷基；可以被芳基取代的C1-5烷氧基；可以被烷基、烷氧基或/和鹵素取代的芳基；或二(C1-6烷基)氨基。
優(yōu)選的R1的實例包括
在式Y(jié)中，R4優(yōu)選為氫、可以被芳基取代的C1-6烷基、C1-6環(huán)烷基、或芳基。
優(yōu)選的Y的實例包括 在式I中，R4和R5優(yōu)選一起形成-(CH2)m-，其中m是0-4的整數(shù)。
在式I中，m+n優(yōu)選為3或4。
優(yōu)選的Y的實例包括 在式I中，R5和R6優(yōu)選一起形成亞烷基。
優(yōu)選的Y的實例包括 在式I中，R2優(yōu)選為氫、 在式I中，R3優(yōu)選為C1-10烷基、烷氧基C1-5烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基C1-5烷基、雜環(huán)并芳基C1-5烷基、芳基、或雜環(huán)并芳基，所述基團(tuán)可以被鹵素、羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、硝基、氰基、氨基、和/或取代的氨基取代，其中所述芳基是單環(huán)或二環(huán)。
在式I中，更優(yōu)選的R3的實例包括 在式I中，D優(yōu)選為 其中E是-O-、-S-、或-N(R9)-，其中R9是氫、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的環(huán)烷基，R7是氫、或C1-5烷基，R8是氫、取代或未取代的C1-8酰基、脒基、C1-6烷氧基羰基、或 其中R20是氫、或C1-5烷基；R21是氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳氧基、或芳基烷氧基，所述基團(tuán)可被鹵素、羥基、C1-6烷基、烷氧基、硝基、氨基、取代的氨基、氰基、羰基、C1-6烷基羰基取代，或R7和R9一起形成亞烷基，或R7和R8一起形成亞烷基或雜芳環(huán)，M是 其中x、y和z獨(dú)立地為0-4的整數(shù)，R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為氫、鹵素、[取代或未取代的烷基]、-OR14、-SR14、-NR14R15、-NHC(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-OC(O)OR14、或-C(O)NR14R15，或者與R7或R8一起形成亞烷基或雜芳環(huán)，R14和R15獨(dú)立地為氫、或[取代或未取代的烷基]，或R14與R7或R9一起形成亞烷基，R10和R12、或R11和R13一起形成亞烷基、或雜芳環(huán)；R10和R11、或R12和R13與每一取代基上的碳原子一起形成羰基、硫代羰基、或亞胺。
在式I中，更優(yōu)選的R21的實例包括 在式D中，R9是氫、C1-5烷基、或[可以被羥基或氨基取代的C3-8環(huán)烷基]，R7和R8獨(dú)立地為氫、[取代或未取代的C1-5烷基]、C1-8?；?、或C1-6烷氧基羰基，R7和R8、或R7和R9一起形成亞烷基，R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為氫、鹵素、取代或未取代的C1-5烷基、-OR14、-SR14、-NR14R15、-NHC(O)R14、-C(O)OR14、或-OC(O)OR14，R10與R7或R9一起形成亞烷基，R14和R15獨(dú)立地為氫或C1-5烷基，R14與R7或R9一起形成亞烷基。
在式D中，R8優(yōu)選為 其中R16和R17獨(dú)立地為氫、或C1-6烷基，R18是氫、或[取代或未取代的C1-6烷基]、或[取代或未取代的氨基烷基羰基]。
優(yōu)選的D的實例包括 優(yōu)選的通式化合物的實例包括N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基-丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(2，2-二甲基戊酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基-丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-甲基氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基-丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[(2-苯甲?；被?2-甲基)丙酰基氨基]-3-萘-2-基-丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[(2-苯磺酰基氨基-2-甲基)丙?；被鵠-3-萘-2-基-丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[(2-芐基羰基氨基-2-甲基)丙?；鵠-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[2-(3-氯-3-甲基丁?；被?-2-甲基丙酰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(3，3-二甲基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(2-丙基戊?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-環(huán)己基羰基吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-環(huán)己基乙?；量┩?2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(4-叔丁基環(huán)己基羰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(苯甲酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(4-氟苯甲?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(R)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(異丁氧基羰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-乙酰氧基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(4-氟苯甲?；?哌啶-4-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[2-(2-乙基丁?；被?-2-甲基丙?；被鵠-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[2-(4-氟苯甲?；被?-2-甲基丙?；被鵠-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-(1-苯甲?；被?環(huán)己基羰基氨基-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[3-(N-乙酰基-N-苯基氨基)丙?；被鵠-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基丙基)-2(R)-[4-(N-甲磺?；?N-苯基氨基)丁?；被鵠-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基丙基)-2(R)-[4-(N-苯基-N-對甲苯磺?；被?丁?；被鵠-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[4-(N-環(huán)庚基-N-甲磺酰基氨基)丁?；被鵠-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[3-(N-環(huán)庚基-N-甲磺?；被?-2-甲基丙?；被鵠-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[3-(N-環(huán)己基-N-甲磺酰基氨基)-2-甲基丙?；被鵠-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[3-(N-環(huán)己基-N-乙氧基羰基氨基)-2-甲基丙?；被鵠-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(異丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(N，N-二乙基氨基羰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-甲基氨基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-羥基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(4-甲基-2-異丁基戊?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(2，2-二甲基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2(R)-芐氧基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[2-(2-氨基-2-甲基丙?；被?乙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基戊?；?吡咯烷-2-(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[2-(2-氨基丙?；被?乙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2-(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-(5，6，7，8-四氫)萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2(R)-羥基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(4-甲基-2-異丁基戊?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2(R)-羥基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基戊?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2(R)-羥基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[2-苯甲?；被?2-甲基丙?；被鵠-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-甲基-N-(3-氨基乙基)-2(R)-[1-(2，2-二甲基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2(R)-芐氧基丙基氨基)丙基]-2(R)-1[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-芐基氨基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2(R)-芐氧基丙基氨基)-2(R或S)-羥基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2(R)-芐氧基丙基氨基)-2(S或R)-羥基丙基]-2(R)-[-(2-乙基丁?；?-吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-苯乙基氨基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-苯氧基乙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2(R)-甲氧基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-氨基-2-甲氧基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2(R)-甲氧基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2(R)-甲氧基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲氧基乙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2(R)-芐氧基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-氨基丙基]-2(R)-[2-苯甲酰基氨基-2-甲基丙?；被鵠-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲氧基乙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2，2-二甲基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-環(huán)己基甲基氨基-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-芐基氨基-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-氯芐基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-四氫呋喃基甲基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-環(huán)丙基甲基氨基-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-糠基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-噻吩甲基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(4-氯芐基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-吡啶基甲基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺二鹽酸鹽，N-[3-(2-噻唑基甲基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-氟芐基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(N-甲基-2-吡咯基甲基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-氟芐基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(3-吡啶基甲基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺二鹽酸鹽，N-[3-(2-芐氧基-2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2，2-二甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(環(huán)戊基羰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2，2-二甲基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)乙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)丁基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-四氫呋喃基甲基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(3，3-二甲基-2-氧代戊?；驶?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-乙基丁基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)-4(R)-羥基吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?-4(R)-羥基吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(2-異丙基-3-甲基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(3-溴芐基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(4-甲氧基芐基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[2-氨基乙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰基)-4(R)-羥基吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙?；?-4(R)-羥基吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(2-乙氧基-2-甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-乙氧基-2-甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)丁基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙?；?-4(R)-羥基吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2-乙氧基-2-甲基丙酰基)-吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-噻吩甲基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(4-硝基芐基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(3-羥基芐基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-氨基-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(環(huán)戊基羰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-乙基丁基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-羥基-2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(4-羥基芐基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丁?；驶?吡咯烷2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[2-(2-羥基乙基氨基)乙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?-4(S)-氟吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2(S)-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2(R)-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?-吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2，2-二甲基丙基氨基)-2(S)-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2，2-二甲基丙基氨基)-2(R)-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?-吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[2-氨基乙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，和N-[3-(2-乙基丁基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽。
本發(fā)明化合物都具有至少一個如結(jié)構(gòu)式I中星號所示的不對稱中心。根據(jù)分子上各取代基的性質(zhì)，分子上可存在另外的不對稱中心。 由于存在這些手性中心，本發(fā)明化合物可以作為外消旋體、對映體混合物、單獨(dú)的對映體、以及非對映體和非對映體混合物存在。每個這樣的不對稱中心將產(chǎn)生兩個旋光異構(gòu)體，并且所有這樣的旋光異構(gòu)體，例如分離的純或部分純化的旋光異構(gòu)體或其外消旋混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
術(shù)語″R″和″S″在本文中是作為有機(jī)化學(xué)中的常用術(shù)語使用的，并且是指手性中心的特定構(gòu)型。術(shù)語″R″(rectus)(右旋)是指當(dāng)沿著朝向最低優(yōu)先基團(tuán)的鍵望去時，具有基團(tuán)優(yōu)先(從最高級到第二個最低級)順時針方向關(guān)系的手性中心的構(gòu)型。術(shù)語″S″(sinister)(左旋)是指當(dāng)沿著朝著最低級優(yōu)先基團(tuán)的鍵觀看時具有基團(tuán)優(yōu)先(從最高級到第二個最低級)逆時針方向關(guān)系的手性中心的構(gòu)型?；鶊F(tuán)優(yōu)先是基于其原子數(shù)目(按原子數(shù)目減少的次序)。
對于由式I中星號所代表的不對稱中心，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其中R3在式Ia結(jié)構(gòu)平面的下面的化合物具有更強(qiáng)活性，因此與其中R3在該結(jié)構(gòu)平面上面的化合物相比，其是更優(yōu)選的。
本發(fā)明包括式I化合物的可藥用鹽。本發(fā)明化合物可具有足夠酸性、足夠堿性、或既具有酸性官能團(tuán)又具有堿性官能團(tuán)，因此可以與任意數(shù)目的有機(jī)或無機(jī)酸、和有機(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)，以生成可藥用鹽。本文所用術(shù)語″可藥用鹽″是指對活的生物體基本上沒有毒性的上述式I化合物的鹽。
可藥用鹽一般包括通過將本發(fā)明化合物與可藥用無機(jī)或有機(jī)酸或者有機(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)而制得的那些鹽。這樣的鹽是酸加成鹽和堿加成鹽。
本發(fā)明化合物一般是以其可藥用酸加成鹽，例如使用無機(jī)和有機(jī)酸所獲得的鹽的形式分離出來。這樣的無機(jī)酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等。這樣的有機(jī)酸的實例包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、馬來酸、琥珀酸、順丁烯二酸、草酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。優(yōu)選的可藥用酸加成鹽是用無機(jī)酸例如鹽酸和氫溴酸形成的鹽，和用有機(jī)酸例如甲磺酸、三氟乙酸和馬來酸形成的鹽。
本發(fā)明化合物還通常是以其可藥用堿加成鹽，例如使用無機(jī)和有機(jī)堿所獲得的鹽的形式分離出來?？捎糜谥苽浔景l(fā)明鹽的這樣的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈣等。鈉鹽和鉀鹽是特別優(yōu)選的。
應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，形成任意本發(fā)明鹽一部分的特定抗衡離子通常并不重要，只要該鹽作為整體是可藥用的，并且只要抗衡離子不使鹽整體具有不良性質(zhì)即可。
本發(fā)明還包括式I化合物的可藥用溶劑化物。大多數(shù)式I化合物可以與溶劑例如水、甲醇、乙醇、和乙腈結(jié)合形成可藥用溶劑化物例如相應(yīng)的水合物、甲醇合物、乙醇合物、以及乙腈合物。
在整個本申請中，使用具有下述含義的下述縮寫B(tài)oc叔丁氧基羰基Bop苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽CBZ芐氧基羰基DCC二環(huán)己基碳化二亞胺DMFN，N-二甲基甲酰胺DEAD偶氮二甲酸二乙酯EDC1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽FAB-MASFAB質(zhì)譜Fmoc9-芴基甲氧基羰基HOBt1-羥基苯并三唑MHz兆赫NMMN-甲基嗎啉Pht鄰苯二甲?；鵑MR核磁共振Nal萘基丙氨酸TFA三氟乙酸本發(fā)明式I化合物(R1、R2、R3、X、Y、或D如上所定義)的制備可依據(jù)順序或集中合成途徑進(jìn)行。 下述合成方案1-12中呈現(xiàn)了以順序或集中方式制備式I化合物的詳細(xì)合成方法。
式I化合物是由中間體例如1(R1、X或Y如上所定義)制備的。 一般中間體3(R1、R2、R3、X、或Y如上所定義)可如合成方案1所示合成得到。在有些情況下，酯衍生物2(R2和R3如上所定義，R19是C1-5烷基)可商購獲得，或者是通過本領(lǐng)域眾所周知的許多方法制得的。中間體1與酯衍生物2的偶聯(lián)是在或不在催化劑例如HOBt存在下，在惰性溶劑例如二氯甲烷或DMF中，使用酸活化劑例如EDC、DCC、和BOP，通過標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)反應(yīng)條件進(jìn)行的。
進(jìn)行該反應(yīng)和純化所得反應(yīng)產(chǎn)物所需的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。純化操作包括結(jié)晶、和/或色譜法。 合成方案1可通過在合成方案2中描述的多種本領(lǐng)域已知方法將一般中間體3轉(zhuǎn)化成中間體酸4；例如可在質(zhì)子溶劑例如含水甲醇、乙醇、二氧雜環(huán)己烷中用氫氧化鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鋰將甲酯和乙酯水解。此外，芐基酯的除去可通過多種還原方法來實現(xiàn)，包括在質(zhì)子溶劑例如甲醇中，在鈀催化劑存在下氫化。可在2-乙基己酸存在下，在多種溶劑包括乙酸乙酯和二氯甲烷中使用四(三苯基膦)鈀催化劑將烯丙基酯裂解。叔丁酯可在不同溶劑包括二氧雜環(huán)己烷和二氯甲烷中使用酸例如氯化氫或TFA來除去。 合成方案2二氨基衍生物5、6、7(R7、R8或R9如上所定義，Z是保護(hù)基)可商購獲得，或者可通過常規(guī)方法合成。式Ia化合物和中間體8、9是依據(jù)下述合成方案3合成的。羧酸4與胺5、6或7的偶聯(lián)是在或不在例如HOBt存在下，在溶劑例如二氯甲烷或DMF中，使用酸活化劑例如EDC、DCC、和Bop進(jìn)行的。純化所得反應(yīng)產(chǎn)物的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。純化操作包括結(jié)晶、和/或使用載體例如硅膠的色譜法。 合成方案3式I化合物和中間體8、9的制備也可以依據(jù)在合成方案4、5、6、7、8、9、10、11或12中描繪的集中合成途徑來進(jìn)行。在有些情況下，保護(hù)的氨基酸衍生物10可商購獲得，其中保護(hù)Z1是例如Boc或CBZ或Fmoc基團(tuán)。其它保護(hù)的氨基酸衍生物10可通過文獻(xiàn)中眾所周知的許多方法制得。中間體11、12、或13是通過將保護(hù)的氨基酸衍生物10與二氨基衍生物5、6、或7偶聯(lián)而制得的。 合成方案4可如合成方案5所示，通過除去保護(hù)基Z1(CBZ、Boc、Fmoc、甲?；?來將11、12、或13轉(zhuǎn)化成中間體14、15、或16。CBZ和Boc在這類合成中廣泛使用，并且其除去條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例如，可通過多種本領(lǐng)域已知方法除去CBZ基團(tuán)；例如在貴金屬或其氧化物例如以活性炭為載體的鈀存在下，在質(zhì)子溶劑例如乙醇中用氫氣進(jìn)行催化氫化。當(dāng)由于存在其它潛在反應(yīng)性官能團(tuán)而禁忌使用氫化催化時，CBZ基團(tuán)還可以通過用溴化氫的乙酸溶液處理、或通過用TFA與二甲硫醚的混合物處理來除去。Boc保護(hù)基的除去在是溶劑例如乙酸乙酯或二氧雜環(huán)己烷或二氯甲烷或甲醇中使用強(qiáng)酸例如TFA或鹽酸或氯化氫氣體進(jìn)行的。Fmoc基團(tuán)的除去是用有機(jī)堿例如二甲基胺或哌嗪進(jìn)行的。甲?；某ナ窃谌軇├缢蚣状贾杏盟崂琨}酸或肼-乙酸進(jìn)行的。除去其它可存在保護(hù)基所需的條件可參見Green，T.和Wuts，P.G.M.，Protective Group in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，Inc.，New York，NY1991。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，Z與Z1不同，并且在Z1的除去條件下是穩(wěn)定的。例如，當(dāng)Z1是CBZ或Fmoc時，Boc作為L是優(yōu)選的。 合成方案5在本發(fā)明中，式Ia化合物和中間體8、9是如合成方案6所示合成的。使用上述條件將羧酸1與胺14、15或16偶聯(lián)。 合成方案6
可按照合成方案7描繪的方法將中間體8、9轉(zhuǎn)化成式Ib、Ic化合物。保護(hù)基Z的除去可在不同條件下進(jìn)行。鄰苯二甲?；拿摫Ｗo(hù)可在溶劑例如甲醇、乙醇、或二氧雜環(huán)己烷中用肼進(jìn)行。 合成方案7在本發(fā)明中，式Id化合物和中間體19是如合成方案8所示合成的。使用上述條件將酰胺Ib與羧酸17或18偶聯(lián)。 合成方案8可按照合成方案9描繪的方法將中間體19轉(zhuǎn)化成式Id化合物。保護(hù)基Z的除去可通過上述各種條件來進(jìn)行。 合成方案9如合成方案10所示，在溶劑例如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙酸、DMF或水中，用過氧化物例如過苯甲酸、間氯過苯甲酸、過乙酸、單過氧苯二甲酸、過三氟乙酸、或過氧化氫將烯烴20氧化，生成環(huán)氧化物21，環(huán)氧化物21是制備式Ie化合物的重要中間體。 合成方案10如合成方案11所示，在溶劑例如二氯甲烷、氯仿、苯、乙醚、甲醇、乙醇中將胺22加成到環(huán)氧化物21上，獲得式Ie中間體。純化所得反應(yīng)產(chǎn)物的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。純化操作包括結(jié)晶、和/或使用載體例如硅膠的色譜法。 合成方案11在本發(fā)明中，也如合成方案12所示合成式If化合物。還原烷基化可這樣進(jìn)行首先通過在常規(guī)條件下，例如在惰性溶劑(例如甲醇、乙醇、DMF)中在脫氫試劑存在下將式Ie化合物(R1、R2、R3、R8、R9、X或Y如上所定義)與含羰基的化合物23(R20和R2如上所定義)反應(yīng)來制得亞銨鹽(iminium)中間體，然后用還原劑(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼烷、鈉、鈉汞齊、鋅-乙酸)將其還原，或通過在Pd/C存在下用氫氣將其氫化，或通過使用鉛、銅、鉑作為電極的電氣化學(xué)還原將其還原。 合成方案12式I生長激素釋放化合物可在體外用作獨(dú)特工具來弄清楚生長激素分泌是如何在垂體水平上被調(diào)控的。這包括在據(jù)信或已知影響生長激素分泌的許多因素例如年齡、性別、營養(yǎng)因素、葡萄糖、氨基酸、脂肪酸、以及禁食和非禁食狀態(tài)的評定中使用。此外，本發(fā)明化合物可用于評價其它激素是如何調(diào)節(jié)生長激素釋放活性的。例如，已經(jīng)確定，生長抑素抑制生長激素釋放，而且生長激素釋放因子(GRF)刺激生長激素釋放。有重要價值、并且需要研究其對生長激素釋放的影響的其它激素包括性腺激素，例如睪酮、雌二醇和孕酮；腎上腺激素，例如皮質(zhì)醇和其它類皮質(zhì)激素、腎上腺素和降腎上腺素；胰腺和胃腸激素，例如胰島素、胰升糖素、胃泌素、促胰液素；作用于血管的肽，例如鈴蟾肽、神經(jīng)激肽；和甲狀腺激素，例如甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸。
還可以使用式I化合物來研究一些垂體激素例如生長激素和內(nèi)啡肽對垂體的可能消極或積極反饋作用，以調(diào)節(jié)生長激素釋放。這些化合物在探索介導(dǎo)生長激素釋放的亞細(xì)胞機(jī)制方面有特別重要的科學(xué)價值。
可將式I化合物施用給包括人在內(nèi)的動物，以在體內(nèi)釋放生長激素。例如，可將本發(fā)明化合物施用給有重要商業(yè)價值的動物例如豬、綿羊、牛等，以加速和提高這些動物的生長速度和程度、提高飼料效力和增加奶的產(chǎn)量。此外，可將這些化合物作為診斷工具施用到人體內(nèi)來直接確定丘腦下部-垂體系統(tǒng)是否能夠釋放生長激素。例如，可將式I化合物施用給人，可測定在給藥前和給藥后采集的血清樣本中的生長激素。比較每個這些樣本中生長激素的量可以是直接確定患者丘腦下部-垂體系統(tǒng)釋放生長激素能力的手段。
因此，本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括藥物，其中含有至少一種式I化合物作為活性組分和可藥用載體或稀釋劑。除了至少一種式I化合物以外，本發(fā)明藥物組合物的活性組分可任選包含組成代謝劑，或表現(xiàn)出不同活性的另一組合物，抗生素生長容許劑，或者治療骨質(zhì)疏松或與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用以將分解代謝副作用降至最小、或與其它藥物活性物質(zhì)聯(lián)合使用來提高效力和將副作用隆至最小的活性劑。
生長促進(jìn)和組成代謝劑包括但不限于THR、二乙基己烯雌酚、氨基酸、雌激素、β-激動劑、茶堿、組成代謝類固醇、腦啡肽、E系列前列腺素、視黃酸、在美國專利3,239,345中公開的化合物例如折侖諾、和在美國專利4,036,979中公開的化合物例如舒貝諾司、或者在美國專利4,411,890中公開的肽。
本發(fā)明化合物的另一應(yīng)用是與下述活性劑聯(lián)合使用其他生長激素促分泌劑例如在美國專利4,411,890和出版物WO 89/07110、WO89/07111中描述的生長激素釋放肽GHRP-6、GHRP-1和B-HT 920以及hexarelin和在WO 93/04081中描述的GHRP-2，或生長激素釋放激素(GHRH還稱為GRF)及其類似物或生長激素及其類似物或生長調(diào)節(jié)素包括IGF-1和IGF-2，或α-腎上腺素能激動劑例如可樂定或血清素5HTID激動劑例如sumitriptan，或抑制生長抑素或其釋放的活性劑例如毒扁豆堿和吡啶斯的明。特別是，本發(fā)明化合物可與生長激素釋放因子、生長激素釋放因子類似物、IGF-1、或IGF-2聯(lián)合使用。例如，本發(fā)明化合物可用于與IGF-1聯(lián)合使用來治療和預(yù)防肥胖。此外，本發(fā)明化合物可以與視黃酸聯(lián)合使用以改善由固有活性劑導(dǎo)致的肌肉系統(tǒng)和皮膚病癥。
本發(fā)明還涉及制備用于刺激人和動物中生長激素釋放的藥物的方法，該方法包含將本發(fā)明化合物與藥物載體或稀釋劑混合。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的那樣，生長激素的已知和潛在應(yīng)用是不同和種類繁多的。因此，為了刺激內(nèi)源性生長激素釋放而施用本發(fā)明化合物可產(chǎn)生與生長激素自身相同的效果或用途。這些不同作用可總結(jié)如下在老年人中刺激生長激素釋放；治療生長激素不足的成人；防止糖皮質(zhì)激素的分解代謝副作用；治療骨質(zhì)疏松；刺激免疫系統(tǒng)，促進(jìn)創(chuàng)傷愈合；促進(jìn)骨折恢復(fù)；治療生長遲延；治療急性或慢性腎衰竭或機(jī)能不全；治療生理性身材矮小，包括生長激素不足的兒童；治療慢性疾病所致的身材矮?。恢委煼逝趾头逝炙碌纳L延遲；治療Prader-Willi綜合征和Turner’s綜合征所致的生長延遲；促進(jìn)燒傷患者或大手術(shù)例如胃腸手術(shù)后患者的恢復(fù)和減小住院治療的必要；治療子宮內(nèi)生長延遲和骨胳發(fā)育異常；治療腎上腺皮質(zhì)激素過多癥和Cushing’s綜合征；治療外周神經(jīng)?。辉诰o張患者中代替生長激素；治療骨軟骨發(fā)育不良、Noonans綜合征、睡眠障礙、精神分裂癥、抑郁癥、阿耳茨海默氏病、延遲的創(chuàng)傷愈合、和精神社會喪失；治療肺機(jī)能障礙和換氣機(jī)依賴；減弱大手術(shù)后的蛋白分解代謝反應(yīng)；治療吸收障礙綜合征；減輕由于慢性疾病例如癌癥或AIDS所致的惡病質(zhì)和蛋白損失；促進(jìn)體重增加和患者中在TPN(總的腸胃外營養(yǎng))方面的蛋白增加；治療高胰島素血包括胰島細(xì)胞增殖癥；輔助治療排卵誘導(dǎo)以及預(yù)防和治療胃和十二指腸潰瘍；刺激胸腺發(fā)育和預(yù)防與衰老有關(guān)的胸腺功能下降；輔助治療進(jìn)行長期血液透析的患者；治療免疫抑制的患者和增強(qiáng)接種疫苗后的抗體反應(yīng)；增加人體總的淋巴細(xì)胞數(shù)目，特別是在由于例如感染如細(xì)菌或病毒感染、尤其是人體免疫缺陷病毒感染而導(dǎo)致的具有下降的T4/T8細(xì)胞比例的人體中增加T4/T8-細(xì)胞比例；治療表現(xiàn)為非恢復(fù)性睡眠和肌與骨胳疼痛的綜合征，包括纖維肌痛綜合征或長期疲勞綜合征；提高肌肉強(qiáng)度、可動性、維持皮膚增厚、虛弱的老年人中的代謝內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；刺激成骨細(xì)胞、骨再造、和軟骨生長；治療男性不育癥；刺激寵物中的免疫系統(tǒng)和治療寵物中的衰老疾??；促進(jìn)牲畜生長；和在綿羊中刺激羊毛生長。此外，本發(fā)明化合物可用于提高飼料效力、促進(jìn)生長、增加奶產(chǎn)量和提高牲畜的屠體質(zhì)量。同樣，本發(fā)明化合物可在下述治療方法中使用即治療能受益于生長激素水平提高的組成代謝作用的疾病或病癥的方法，所述方法包括施用本發(fā)明化合物。
特別是，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療需要的患者中的選自下述的病癥骨質(zhì)疏松癥；分解代謝性疾?。幻庖呷毕?，包括具有下降的T4/T8-細(xì)胞比例的個體中的免疫缺陷；髖部骨折；老年人中的肌與骨胳損傷；成人或兒童中的生長激素不足；肥胖；睡眠障礙；由于慢性疾病例如AIDS或癌癥所致的惡病質(zhì)和蛋白損失；和治療從大手術(shù)、創(chuàng)傷或燒傷恢復(fù)的患者。
此外，本發(fā)明化合物可用于治療由促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子引起或加重的疾病或緊張和焦慮相關(guān)性疾病，包括緊張引起的抑郁癥、和頭痛、腹部腸綜合征、免疫抑制、HIV感染、阿耳茨海默氏病、胃腸疾病、神經(jīng)性食欲缺乏、出血緊張、藥物和酒精戒除癥狀、藥物成癮、和生育問題。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的是，現(xiàn)在正使用大量化合物來治療上文列舉的疾病或治療適應(yīng)癥。其中有些已經(jīng)在上文中提及過的這些治療劑與本發(fā)明生長激素促分泌劑的組合將產(chǎn)生另外的補(bǔ)充性、并且經(jīng)常是協(xié)同性特征，以提高這些不同治療劑的生長促進(jìn)、組成代謝和所需的特征。在這些組合中，治療劑與本發(fā)明生長激素促分泌劑可獨(dú)立地存在，其劑量為當(dāng)這些化合物和促分泌劑單獨(dú)使用時的有效劑量水平的1/100-1倍。抑制骨再吸收、預(yù)防骨質(zhì)疏松和促進(jìn)骨折愈合的聯(lián)合治療可用二膦酸酯與本發(fā)明生長激素促分泌劑的組合來舉例說明。人們已經(jīng)對二膦酸酯的這些應(yīng)用作了綜述性回顧，例如Hamdy，N.A.T.，″二膦酸酯在代謝性骨疾病中的作用″Trends in Endocrinol.Metab.，4，19-25(1993)。具有這些用途的二膦酸酯包括阿侖特羅(alendronate)、替魯膦酸酯、二乙基-APD、利塞膦酸酯、依替膦酸酯、YM-175、氯膦酸酯、帕米膦酸酯、和BM-210995。根據(jù)其效力，將二膦酸酯以0.1 mg-5 g的日口服劑量水平、本發(fā)明生長激素促分泌劑以0.01 mg/kg-20 mg/kg體重的的日劑量水平施用給患者以有效地治療骨質(zhì)疏松。
對于阿侖特羅，為了有效地治療骨質(zhì)疏松，將其以0.1 mg-50 mg的日口服劑量水平與0.01 mg/kg-20 mg/kg本發(fā)明生長激素促分泌劑聯(lián)合使用。
促進(jìn)骨折、創(chuàng)傷或燒傷愈合的聯(lián)合治療可用生長因子、尤其是bFGF(基礎(chǔ)成纖維細(xì)胞生長因子)與本發(fā)明生長激素促分泌劑的組合來舉例說明(Canalis，E.Clin.Orthop.，1985，193，246-263；Kawaguchi，H.Endocrinology，1994，135，774-781；Nakamura，T.等人，Endocrinology，1995，136，1276-1284；Shida J.等人，Journal of Orthopaedic Research，1996，14，265-272)。
促進(jìn)骨折、創(chuàng)傷或燒傷愈合的聯(lián)合治療可用生長因子、尤其是PDGF(血小板衍生生長因子)與本發(fā)明生長激素促分泌劑的組合來舉例說明(Stile，C.D.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1979，76，1279-1283；Chen，Y.等人J.Cell Physo1.，1989，140，59-67)。
骨質(zhì)疏松和其它骨疾病也可以用本發(fā)明化合物與降鈣素、雌激素、雷洛昔芬和鈣添加劑例如檸檬酸鈣或碳酸鈣的組合來治療。
尤其是，使用本發(fā)明化合物與組成代謝類固醇例如羥甲烯龍、甲睪酮、氟甲睪酮和司坦唑醇的組合尤其在老年男性患者治療中獲得了組成代謝作用。
通過閱讀下述文獻(xiàn)，本發(fā)明化合物的其它應(yīng)用將顯而易見Amato，et al.，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 77(6)1671-1676(1993)，Bengtsson，et al.，Journa of Clinical Endocrinology and Metabolism 76(2)309-317(1993)，Binnerts，et al.，Clinical Endocrinology 3779-87(1992)；Bowers，et al.，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 76(4)817-823(1993)，Cuneo，et al.，Journal of Applied Physiology 70(2)688-694(1991)，Cuneo，et al.，Journal of Applied Physiology 70(2)695-700(1991)，Degerblad，et al.，Acta Endocrinologica 126387-393(1992)，Eden，et al.，Arteriosclerosis and Tbrombosis 13829296-301(1993)，Hartman，et al.，Horm Research 4037-47(1993)，Ho，et al.，Horm Research 4080-86(1993)，Jogensen，et al.，Acta Endocrinologica 125449-453(1991)，Jogensen，et al.，The Lancet June 31221-1224(1989)，Lambert，et al.，Clinical Endocrinology 37111-115(1992)，McGauley，et al.，Horm Research 3352-54(1990)，Moller，et al.，Clinical Endocrinology 39403-408(1993)，O’Halloran，et al.，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 76(5)1344-1348(1993)，Orme，et al.，Clinical Endocrinology 37453-459(1992)，Rodriguez-Amao，et al.，Horm Research 3987-88(1993)，Rosen，et al.，Clinical Endocrinology 40111-116(1994)，Rosen，et al.，Acta Endocrinologica 129195-200(1993)，Rudman，et al.，The New England Journal of Medicine 323(1)1-6(1990)，Salmon，et al.，The New England Journal of Medicine 321(26)1797-1803(1989)，Sbibasaki，et al.，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 58(1)212-214(1984)，Sonksen，et al.，Acta Paediatr Scand [Suppl]379139-146(1991)，Tauber，et al.，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 76(5)1135-1139(1993)，Vandeweghe，et al.，Clinical Endocrinology 39409-415(1993)，Whitehead，et al.，Clinical Endocrinology 3645-52(1992)，Bercu，etal.，U.S，patent No.5,246,920.
此外，效力最強(qiáng)的本發(fā)明化合物可用作GH拮抗劑。已知作為超級激動劑的下丘腦激素也可用作拮抗劑。例如，根據(jù)給藥方法，促性腺素釋放激素(GnRH)的超級激動劑例如戈那瑞林和亮丙瑞林起激動劑或拮抗劑作用。GnRH超級激動劑的作用總結(jié)在Goodman和Gilmans，The Pharmacological Basis of Therapertics，8th ED。，McGrawHill Inc.，p.1353(1993)中。以此類推，據(jù)信連續(xù)施用式I化合物可導(dǎo)致生長反應(yīng)的下調(diào)。因此這些分子可用作垂體GH分泌的功能拮抗劑，從而拮抗GH或IGF-1。
這種GH分泌拮抗劑的應(yīng)用包括但不限于治療例如肢端肥大癥或巨人癥中的GH分泌過度；治療乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌；在糖尿病、尤其是I型青少年糖尿病患者中阻止黎明現(xiàn)象；和在I型和II型患者中直接控制血糖，并控制糖尿病的長期影響例如視網(wǎng)膜病。
本發(fā)明化合物可通過口服、非胃腸道(例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下注射或輸注、或植入)、鼻、肺、鞘、直腸、舌下、或局部給藥途徑來施用，并且可配制成適用于各種給藥途徑的劑型。
因此，本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括藥物組合物，其中含有至少一種式I化合物作為活性組分和可藥用載體。除了至少一種式I化合物以外，本發(fā)明藥物組合物的活性組分可任選包含組成代謝劑，或表現(xiàn)出不同活性的另一組合物，例如抗生素生長容許劑，或者治療骨質(zhì)疏松或與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用以將分解代謝副作用降至最小、或與生長因子例如bFGF(基礎(chǔ)成纖維細(xì)胞生長因子)聯(lián)合使用以治療從大手術(shù)、骨折、創(chuàng)傷、燒傷恢復(fù)的患者、或者與其它藥物活性物質(zhì)聯(lián)合使用提高效力和將副作用降低最小的活性劑。
口服給藥固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和粒劑。在這樣的固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性可藥用載體例如蔗糖、乳糖、或淀粉混合。正如標(biāo)準(zhǔn)實踐那樣，這樣的劑型還可以包含除這樣的惰性稀釋劑以外的其它物質(zhì)，例如潤滑劑如硬脂酸鎂。對于膠囊、片劑和丸劑，劑型還可以包含緩沖劑。還制備具有腸溶衣包衣的片劑和丸劑。
液體口服給藥劑型包括含有本領(lǐng)域常用惰性稀釋劑例如水的可藥用乳液、溶液、懸浮液、糖漿劑、酏劑。除了這樣的惰性稀釋劑以外，組合物還可以包含輔料，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑、和芳香劑。
本發(fā)明非胃腸道給藥制劑包括無菌水或非水溶液、懸浮液、或乳液。非水溶劑或載體的實例是丙二醇。
鼻或舌下給藥組合物也可用本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)賦形劑制得。
本發(fā)明組合物中活性組分的劑量可以改變；然而，活性組分的量必須是能獲得適當(dāng)劑型的量。所選劑量取決于所需要的治療作用、給藥途徑、和治療持續(xù)時間。一般將0.0001-100 mg/kg體重的日劑量水平施用給患者和動物，例如以獲得GH的有效釋放。
優(yōu)選的劑量范圍為0.01-10.0 mg/kg體重/天。
制備[制備1]制備二乙基乙酰基-L-脯氨?；?Proryl)-D-3-(2-萘基)丙氨酸，7 N-(2-乙基丁?；?-2(S)-吡咯烷-甲酸乙酯，3在冰水浴冷卻下，向2-乙基丁酸5.68 g(48.9 mmol)的二氯甲烷溶液(350 ml)中加入HOBt 6.76 g(50 mmol)、EDC 9.6 g(50mmol)，繼續(xù)攪拌30分鐘。將2(S)-吡咯烷甲酸乙酯鹽酸鹽8 g(45mmol)、NMM 4.55 g(45 mmol)加到該反應(yīng)混合物中，然后在室溫攪拌過夜。之后將該反應(yīng)混合物依次用水、1％氫氧化鈉溶液、然后用水洗滌。用硫酸鈉將有機(jī)層干燥，并真空除去溶劑。通過硅膠色譜純化，獲得了所需產(chǎn)物，為油狀物(8.16 g)。NMR與所需標(biāo)題產(chǎn)物一致。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t)，0.96(3H，t，)，1.26(3H，t)，1.50(2H，m)，1.67(2H，m)，1.85-2.30(4H，m)，2.38(1H，m)，3.57(1H，m)，3.70(1H，m)，4.18(2H，q)，4.51(1H，m).N-(2-乙基丁?；?-2(S)-吡咯烷甲酸，4向N-(2-乙基丁?；?-2(S)-吡咯烷甲酸乙酯1.46 g(6.05 mmol)的甲醇溶液(13 ml)中加入2N NaOH溶液(6.5 ml)，并繼續(xù)在室溫攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物在冰浴上冷卻，并用6N HCl溶液調(diào)節(jié)至pH2。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，將殘余物溶于氯仿中，用水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑真空除去，獲得了1.35 g所需產(chǎn)物，為油狀物。NMR與所需標(biāo)題產(chǎn)物一致。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.90(6H，t)，1.54(2H，m)，1.67(2H，m)，2.01(3H，m)，2.47(2H，m)，3.54(1H，m)，3.66(1H，m).二乙基乙?；?L-脯氨酰基-D-3-(2-萘基)丙氨酸甲酯，6在冰水浴冷卻下，向二乙基乙酰基-L-脯氨酸1.54 g(7.22 mmol)的DMF溶液(40 ml)中加入HOBt 1.2 g(8.88 mmol)、EDC 1.6 g(8.35mmol)，繼續(xù)攪拌30分鐘。將D-3-(2-萘基)丙氨酸甲酯鹽酸鹽1.83 g(6.86 mmol)、NMM 0.8 g(7.91 mmol)加到該反應(yīng)混合物中，然后在室溫攪拌過夜。之后將該反應(yīng)混合物倒入100 ml碳酸氫鈉中，用100 ml氯仿萃取。用水洗滌氯仿層，用硫酸鈉干燥，并真空除去溶劑。通過硅膠色譜純化殘余物，獲得了所需產(chǎn)物2.97 g。FAB-MS與所需標(biāo)題中間體一致。FAB-MSSm/z 425(M+H)+二乙基乙?；?L-脯氨?；?D-3-(2-萘基)丙氨酸，7在冰水浴冷卻下，向二乙基乙酰基-L-脯氨?；?D-3-(2-萘基)丙氨酸甲酯2.91 g(6.88 mmol)在甲醇(30 ml)和二氧雜環(huán)己烷(30 ml)內(nèi)的溶液中加入2N氫氧化鈉溶液(8 ml)，并繼續(xù)攪拌3小時。通過蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于水(20 ml)中。將該反應(yīng)混合物在冰浴上冷卻，用1N HCl溶液調(diào)節(jié)至pH2。通過過濾收集形成的沉淀，然后干燥。通過硅膠色譜純化該沉淀，獲得了所需產(chǎn)物2.66 g。NMR和FAB-MS光譜與所需標(biāo)題產(chǎn)物一致。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.65-0.90(6H，m)，1.30-1.65(4H，m，)，1.70-2.15(4H，m)，2.31(1H，m)，3.15-3.65(4H，m)，4.45-4.60(1H，m)，4.85-4.95(1H，m(dd))，5.50(1H，bs)，7.15-7.85(8H，m).FAB-MSm/z 411(M+H)+[制備2]制備N-(3-氨基-2-羥基丙基)鄰苯二甲酰亞胺鹽酸鹽，10 N-(3-疊氮基-2-羥基丙基)鄰苯二甲酰亞胺，9向N-(2，3-環(huán)氧丙基)鄰苯二甲酰亞胺58.8 g(0.29 mol)的DMF溶液(400 ml)中加入疊氮化鈉37.6 g(0.58 mol)和氯化銨18.5 g(0.35 mol)，并在90℃攪拌3小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后過濾。將濾液蒸發(fā)至干。把殘余物溶于苯(800 ml)中，依次用水、鹽水、和水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑。通過硅膠色譜進(jìn)一步純化所需產(chǎn)物。獲得了66.3 g所需產(chǎn)物。NMR光譜與所需標(biāo)題中間體一致。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.91(1H，d)，3.37-3.50(2H，m，)，3.86(2H，d)，4.05-4.12(1H，m)，7.72-7.79(2H，m)，7.85-7.90(2H，m).N-(3-氨基-2-羥基丙基)鄰苯二甲酰亞胺鹽酸鹽，10向N-(3-疊氮基-2-羥基丙基)鄰苯二甲酰亞胺10 g(40.3 mol)的乙醇溶液(240 ml)中依次加入10％Pd-C(1 g)和濃鹽酸溶液7.84ml(80.6 mmol)。向該反應(yīng)混合物中以2 kgf/cm2atm通入氫氣，并在室溫氫化6小時。通過過濾除去催化劑后，用EtOH/DMF(1∶1)溶液(300 ml)洗滌晶體，然后將合并的濾液蒸發(fā)至干。向殘余物中再加入EtOH，獲得了所需產(chǎn)物的晶體，為鹽酸鹽。通過過濾收集晶體，并在40℃減壓干燥，獲得了5.3 g產(chǎn)物。NMR光譜與所需標(biāo)題中間體一致。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.66-2.76(1H，m)，2.98-3.10(1H，m，)，3.37-3.71(2H，m)，4.00-4.10(1H，m)，5.60-5.85(1H，m)，7.82-7.90(4H，m)，8.10(3H，bs).[制備3]制備N-(3-氨基-2(S)-羥基丙基)鄰苯二甲酰亞胺，10a N-(2(R)，3-環(huán)氧丙基)鄰苯二甲酰亞胺，13在室溫，向(R)-(+)-縮水甘油2.47g(32 mmol)的THF溶液(400ml)中加入鄰苯二甲酰亞胺7 g(47.6 mmol)、三苯基膦14.3 g(54.5mmol)和分子篩4埃30 g，然后在冰浴冷卻下滴加DEAE 8.7g(50mmol)。將該混合物在室溫靜置過夜。通過過濾除去分子篩，將濾液真空蒸發(fā)至干。通過硅膠色譜進(jìn)一步純化所需產(chǎn)物。獲得了4.9 g產(chǎn)物，為油狀物。NMR光譜與所需標(biāo)題中間體一致。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.69(1H，t)，2.82(1H，t，)，3.20-3.28(1H，m)，3.89(2H，dq)，7.71-7.77(2H，m)，7.80-7.90(2H，m).N-(3-疊氮基-2(R)-羥基丙基)鄰苯二甲酰亞胺，9a向N-(2(R)，3-環(huán)氧丙基)鄰苯二甲酰亞胺2.51 g(12.4 mmol)的DMF溶液(20 ml)中加入疊氮化鈉1.61 g(24.7 mmol)和氯化銨0.79 g(14.9 mmol)，并在80℃攪拌3小時。將該反應(yīng)混合物在室溫靜置過夜。將苯(50 ml)和蒸餾水(50 ml)倒入該反應(yīng)混合物中，依次用水、鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。通過過濾除去硫酸鎂，并將濾液真空蒸發(fā)。通過硅膠色譜進(jìn)一步純化，獲得了1.96 g所需產(chǎn)物。NMR、FAB-MS光譜與所需標(biāo)題中間體一致。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ3.03(1H，d)，3.36-3.49(2H，m，)，3.85(2H，d)，4.05-4.13(1H，m)，7.73-7.78(2H，m)，7.84-7.90(1H，m).FAB-MSm/z 247(M+H)+N-(3-氨基-2(S)-羥基丙基)鄰苯二甲酰亞胺鹽酸鹽，10a向N-(3-疊氮基-2(R)-羥基丙基)鄰苯二甲酰亞胺1.96 g(7.69mmol)的乙醇溶液(80 ml)中依次加入10％Pd-C(200 mg)和濃鹽酸溶液1.4 ml.向該反應(yīng)混合物中以2 kgf/cm2atm通入氫氣，然后繼續(xù)在室溫攪拌過夜。通過過濾除去催化劑后，用EtOH/DMF(1∶1)溶液(60 ml)洗滌催化劑，然后將合并的濾液蒸發(fā)至干。向殘余物中加入EtOH，獲得了所需產(chǎn)物的晶體，為鹽酸鹽。通過過濾收集晶體，并在40℃減壓干燥，獲得了1.28 g產(chǎn)物。NMR光譜與所需標(biāo)題中間體一致。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.49-2.81(1H，m)，2.98-3.05(1H，m，)，3.52-3.70(2H，m)，4.03(1H，bs)，5.75(1H，d)，7.47-7.55(1H，m)，7.83-8.33(6H，m).[制備4]制備D-3-(2-萘基)丙氨酰基-3-氨基-2-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯，14 CBZ-D-3-(2-萘基)丙氨?；?3-氨基-2-羥基丙基鄰苯二甲酰亞胺，12在冰水浴冷卻下，向CBZ-D-3-(2-萘基)丙氨酸9.0 g(25.8 mmol)的DMF 溶液(100 ml)中加入HOBt 3.8 g(28 mmol)、EDC 5.4g(28mmol)，繼續(xù)攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入N-(3-氨基-2-羥基丙基)鄰苯二甲酰亞胺鹽酸鹽6g(23.4 mmol)、NMM 2.8 g(28mmol)，然后在室溫攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液(400 ml)中，通過過濾收集形成的沉淀，用水洗滌。通過硅膠色譜純化，獲得了所需產(chǎn)物(11.3g).NMR、FAB-MS光譜與所需標(biāo)題產(chǎn)物一致。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ3.00-3.55(6H，m)，3.79(1H，bd，J＝19.1Hz，)，4.55(1H，dd，J＝7.3Hz)，5.04(2H，s)，5.50-5.60(1H，m)，6.65-6.80(1H，m)，7.20-7.45(8H，m)，7.65-7.85(8H，m).FAB-MSm/z552(M+H)+CBZ-D-3-(2-萘基)丙氨?；?3-氨基-2-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯.13向CBZ-D-3-(2-萘基)丙氨?；?3-氨基-2-羥基丙基鄰苯二甲酰亞胺11.3 g(20 mmol)的乙醇溶液(285 ml)中加入水合肼2 g(40mmol)，并回流1.5小時。真空除去溶劑后，將殘余物懸浮在氯仿(145ml)中，并在攪拌下用聯(lián)二碳酸二叔丁酯6.6 g(30 mmol)于室溫處理過夜。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。通過硅膠色譜進(jìn)一步純化，獲得了7.73 g所需產(chǎn)物。NMR、FAB-MS光譜與所需標(biāo)題中間體一致。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.80-2.95(2H，m)，3.22(4H，d，J＝6.9Hz，)，3.56(1H，bs)，4.51(1H，dd，J＝6.9Hz)，4.90-5.10(1H，m)，5.03(2H，s)，5.53(1H，d，J＝7.6Hz)，6.70(1H，bs)，7.20-7.85(13H，m)FAB-MSm/z 522(M+H)+D-3-(2-萘基)丙氨?；?3-氨基-2-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯，14向CBZ-D-3-(2-萘基)丙氨?；?3-氨基-2-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯8.3 g(16 mmol)的DMF溶液(50 ml)中加入10％Pd-C(3 g)，并在30℃、3.0 atm氫化20小時。通過過濾除去催化劑，將濾液蒸發(fā)至干。通過硅膠色譜進(jìn)一步純化，獲得了5.95 g所需產(chǎn)物。NMR、FAB-MS光譜與所需標(biāo)題中間體一致。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.46(9H，s)，1.81(2H，s)，2.70-3.05(3H，m)，3.10-3.25(2H，m)，3.45-3.55(2H，m)，5.00(1H，d，J＝4.62Hz)，6.65(1H，bs)，7.35-7.50(3H，m)，7.79(1H，s)，7.80-8.00(4H，m)，F(xiàn)AB-MSm/z 388(M+H)+實施例在下述實施例中進(jìn)一步舉例說明制備式I化合物的方法和含有它們的制劑，然而這不應(yīng)理解為是對本發(fā)明的限制。
化合物的結(jié)構(gòu)是通過核磁共振(NMR)或質(zhì)譜(MS)證實的。NMR位移(δ)是作為百萬分?jǐn)?shù)(ppm)給出的，并且僅給出所選峰的位移。柱色譜是使用W.C.Still等人在J.Org.Chem.1978，43，2923-2925中描述的技術(shù)用Shin-Etsu Chemical硅膠進(jìn)行的。用作原料的化合物是已知化合物，或是可通過本身已知方法方便制得的化合物。[實施例1](方法I)N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基-丙酰胺鹽酸鹽 在冰水浴冷卻下，向N-(2-乙基丁?；?-2(S)-吡咯烷甲酸337 mg(1.58 mmol)的DMF溶液(7ml)中依次加入HOBt 216mg(1.6 mmol)、EDC 306 mg(6mmol)、D-3-(2-萘基)丙氨?；?3-氨基-2-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯589mg，繼續(xù)攪拌過夜。真空除去溶劑，將殘余物溶于氯仿中.將有機(jī)層依次用水、1％氫氧化鈉、水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。通過蒸發(fā)除去氯仿，并通過硅膠色譜進(jìn)一步純化，獲得了所需中間體(770 mg)，為油狀物。
在冰水浴冷卻下，向該油狀物(770 mg)的乙酸乙酯溶液(10 ml)中加入4N-HCl/乙酸乙酯(10 ml)，并繼續(xù)在室溫攪拌2小時。通過真空蒸發(fā)除去溶劑。向該殘余物中加入乙醚，通過過濾收集形成的沉淀，然后干燥。獲得了所需產(chǎn)物(513 mg)，為粉末。NMR、FAB-MS光譜與所需標(biāo)題產(chǎn)物一致。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.79(6H，t)，1.20-1.55(5H，m)，1.67(2H，m)，1.85(1H，m)，2.38(1H，m)，2.66(1H，m)，2.95(2H，m)，3.05-3.40(3H，m)，3.47(2H，m)，3.79(1H，m)，4.27(1H，m)，4.54(1H，m)，5.65(1H，bs)，7.46(3H，m)，7.70(1H，s)，7.75-8.00(6H，m)，8.16(1H，m)，8.48(1H，m).FAB-MSm/z 483(M+H)+實施例2～19、22、23、27、28、32～34、41～85、105、106、109、132、133、211化合物是通過類似于實施例1的方法制得的。[實施例20](方法II)N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2 (R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽 在冰水浴冷卻下，向二乙基乙?；?L-脯氨酰基-D-3-(2-萘基)丙氨酸180 mg(0.44 mmol)的DMF溶液(6 ml)中加入HOBt 65 mg(0.48mmol)、EDC 100 mg(0.52 mmol)，繼續(xù)攪拌30分鐘。加入N-(3-氨基-2(S)-羥基丙基)鄰苯二甲酰亞胺鹽酸鹽103 mg(0.4 mmol)、NMM 50mg(0.5mmol)，并在室溫攪拌過夜。真空除去溶劑。通過硅膠色譜進(jìn)一步純化，獲得了所需中間體(146mg)。NMR、FAB-MS光譜與所需中間體一致。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.60-0.90(6H，m)，1.20-1.50(4H，m)，1.80-2.35(5H，m)，3.05-3.75(8H，m)，4.10-4.20(2H，m)，4.85-5.00(2H，m)，6.65(1H，d，J＝9.2)，7.40-7.90(12H，m).FAB-MSm/z 613(M+H)+在冰水浴冷卻下，向上述中間體(146mg)的乙醇溶液(6ml)中加入水合肼25mg(0.5 mmol)，并回流3.5小時。真空除去溶劑以后，將殘余物懸浮在氯仿(10 ml)中，并在攪拌下用聯(lián)二碳酸二叔丁酯110 mg(0.5 mmol)于室溫攪拌過夜進(jìn)行處理。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。通過硅膠色譜進(jìn)一步純化，獲得了120 mg用Boc保護(hù)的所需中間體。
在冰水浴冷卻下，向上述中間體(120 mg)的乙酸乙酯溶液(1 ml)中加入4N-HCl/乙酸乙酯(1 ml)，并繼續(xù)在室溫攪拌2小時。通過真空蒸發(fā)除去溶劑。向該殘余物中加入乙醚，通過過濾收集形成的沉淀，然后干燥。獲得了所需產(chǎn)物(100 mg)，為粉末。NMR、FAB-MS光譜與所需標(biāo)題產(chǎn)物一致。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.80(6H，y)，1.30-1.55(5H，m)，1.66(2H，m)，1.85(1H，m)，2.39(1H，m)，2.67(1H，m)，2.96(2H，m)，3.05-3.40(3H，m)，3.47(2H，m)，3.81(1H，m)，4.28(1H，m)，4.54(1H，m)，4.70(1H，bs)，7.46(3H，m)，7.71(1H，s)，7.79-8.00(5H，m)，8.18(1H，m)，8.45(1H，m).FAB-MSm/z 483(M+H)+實施例21、24～26、29、38～40、86、87～104、107、108、142、154、155、158、159、162、164、165、191～193、204、206、208、209、212化合物是按照類似于實施例20的方法合成的。[實施例30](方法III)N-[2-(2-氨基乙酰氨基)乙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽 在冰水浴冷卻下，向Boc-甘氨酸52.4 mg(0.3 mmol)的DMF溶液(3 ml)中加入HOBt 40.5 mg(0.3 mmol)、EDC 57.5mg(0.3mmol)，并繼續(xù)攪拌30分鐘。加入N-[(2-氨基乙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽146mg(0.3mmol)、NMM 30.3 mg(0.3 mmol)。并在室溫攪拌過夜。真空除去溶劑，將殘余物溶于氯仿中。將有機(jī)層依次用水、1％氫氧化鈉、水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。通過蒸發(fā)除去氯仿，并通過硅膠色譜進(jìn)一步純化，獲得了所需中間體(170 mg)，為油狀物。
在冰水浴冷卻下，向該油狀物(170 mg)的乙酸乙酯溶液(3.3 ml)中加入4N-HCl/乙酸乙酯(3.3 ml)，并繼續(xù)在室溫攪拌2小時。通過真空蒸發(fā)除去溶劑。向該殘余物中加入乙醚，通過過濾收集形成的沉淀，然后干燥。獲得了所需產(chǎn)物(513 mg)，為粉末。NMR、FAB-MS光譜與所需標(biāo)題產(chǎn)物一致。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.80(6H，t)，1.42(5H，m)，1.60-2.00(3H，m)，2.39(1H，m)，2.96(1H，m)，3.05-4.05(9H，m)，4.30(1H，t)，4.49(1H，m)，7.46(3H，m)，7.70(1H，s)，7.82(3H，m)，8.10(4H，bs)，8..53(2H，m).FAB-MSm/z 510(M+H)+實施例36、37、110-117化合物是按照類似于實施例30的方法合成的。[實施例35](方法IV)N-(3-甲基氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽 在冰水浴冷卻下，向N-(2-丙烯基)-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺200 mg(0.44 mmol)的二氯甲烷溶液(4ml)中滴加間氯過苯甲酸142 mg/二氯甲烷2 ml的溶液，并在室溫攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。通過蒸發(fā)除去二氯甲烷。
向上述殘余物的甲醇溶液(3 ml)中加入甲胺300mg的40％甲醇溶液，并繼續(xù)在室溫攪拌過夜。通過蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠色譜進(jìn)一步純化，獲得了所需游離產(chǎn)物，為油狀物。
在冰水冷卻下，向上述油狀物的乙酸乙酯溶液(0.5 ml)中加入4N-HCl/乙酸乙酯(0.5 ml)，并繼續(xù)在室溫攪拌10分鐘。將溶劑蒸發(fā)，獲得了所需產(chǎn)物(24.1 mg)，為白色粉末。NMR、FAB-MS光譜與所需標(biāo)題產(chǎn)物一致。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.84(6H，m)，1.30-1.80(6H，m)，1.92(2H，m)，2.34(1H，m)，2.55(3H，s)，2.80(2H，m)，3.00-3.70(6H，m)，3.97(1H，m)，4.25(1H，m)，4.88(1H，m)，7.42(4H，m)，7.69(1H，s)，7.76(4H，m).FAB-MSm/z 497(M+H)+實施例31、124、126、134、135、141、169化合物是通過類似于實施例35的方法合成的。[實施例118](方法V)N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽 在攪拌下，向N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺1.81 g(3.87 mmol)和分子篩(3埃)1.5g在甲醇內(nèi)的混合物中加入異丁醛307 mg(4.25mmol)和氰基硼氫化鈉243 mg(3.87 mmol)。然后繼續(xù)在室溫攪拌過夜。通過過濾除去分子篩。將濾液蒸發(fā)至干。通過硅膠柱色譜純化所需中間體，依次用氯仿和氯仿∶甲醇(10∶1)洗脫。收集適當(dāng)級分，然后蒸發(fā)至干。
在冰水浴冷卻下，向上述殘余物的甲醇溶液(10 ml)中加入4NHCl/乙酸乙酯(5 ml)，繼續(xù)攪拌10分鐘，然后將溶劑真空除去。將殘余物懸浮在乙醚中。過濾上述懸浮液，獲得了所需產(chǎn)物(747 mg)，為粉末。粉末的NMR、FAB-MS光譜與所需標(biāo)題產(chǎn)物一致。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.94(6H，d)，1.13(9H，s)，1.33(1H，m)，1.67(2H，m)，1.78(1H，m)，1.99(1H，m)，2.72(3H，m)，2.98(2H，m)，3.17(1H，m)，3.23-3.60(4H，m)，3.94(1H，m)，4.28(1H，m)，4.55(1H，m)，5.68(1H，br)，7.45(3H，m)，7.70(1H，s)，7.82(3H，m)，8.17(1H，t)，8.32(1H，m)，8.47(2H，br).FAB-MSm/z 525(M+H)+實施例119～123、125、127～131、136～140、143～153、156、157、160、161、166～168、170～190、194～203、205、207、210化合物是通過類似于實施例118的方法合成的。[測試實施例]在原發(fā)大鼠前垂體細(xì)胞中體外評價式I化合物釋放生長激素的效力和能力。按照與現(xiàn)有技術(shù)方法(Chen等人，Endoclinology，1989，124，2791-2798和Chen等人，Endocrinology，1991，129，3337-3342)基本上相同的方法制備原發(fā)大鼠前垂體細(xì)胞。簡言之，通過斷頭術(shù)殺死大鼠。迅速取出垂體。用0.2％膠原酶、0.2％透明質(zhì)酸酶和200 U/ml脫氧核糖核酸酶I在Hank’s平衡鹽溶液中將前垂體消化。將細(xì)胞重懸在含有7.5％馬血清、5.0％胎牛血清、1％非必需氨基酸、100 U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的Dulbecco’s ModifiedEagle’s培養(yǎng)基中，并調(diào)節(jié)至1.0×105個細(xì)胞/ml。向48孔盤的每個孔中加入0.5 ml該懸浮液，放置3天，然后進(jìn)行釋放試驗。
在試驗當(dāng)天，用含有20 mM HEPES，pH7.4的上述培養(yǎng)基將細(xì)胞洗滌2次。通過加入含有20mM HEPES和測試化合物的培養(yǎng)基來開始生長激素釋放。在37℃培養(yǎng)25至15分鐘。培養(yǎng)后，通過標(biāo)準(zhǔn)放射免疫測定(RIA)法測定釋放到培養(yǎng)基中的生長激素。
實施例編號1、3～7、10～14、18、22、30、38、42、53、54、56、58、59、63、65、67、68、69、71、82～84、86、87、88、92～94、99～100、105～109、111、15、118～120、125、126、129、130、132～137、141、144、145、148、152、153、158、159、162、167、169、170、173、174、176、181、183、185～187、191～197、200～203、222、235～239的化合物在10-8M以下濃度表現(xiàn)出生長激素釋放活性。
如下所述，通過給大鼠口服給藥評價GH-釋放活性。
將雄性Sprague-Dawley大鼠(4周大小，n＝6/組)禁食過夜，并口服施用測試化合物(10 mg/kg)。給藥30分鐘后，將大鼠殺頭，在含有肝素的管中收集軀干血液。離心后，將血漿貯存在-20℃，然后如上所述通過RIA進(jìn)行GH測定。將血漿GH值轉(zhuǎn)化成對數(shù)，并進(jìn)行方差分析(ANOVA)。通過LSD法測定差異的顯著性。
實施例編號1、3、4、6、14、17、29、30、38、42、54、58、63、65、71、86、87、88、93、100～105、108、115、118～121、125、129、130～132、136、141、143、145、153、154、162～165、167、169、180～183、190～197、199、201～206、210、217、222、224、233、236、和238化合物具有10 ng/ml以上的血漿GH值。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其可藥用鹽 其中R1是取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的氨基，X是-CO-或-SO2-，Y是 其中n為0-4的整數(shù)，R4是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基，R5和R6獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基，或者R5和R6或R4和R5一起形成取代或未取代的亞烷基，R2是氫、或取代或未取代的烷基，R3是取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基，D是取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷氧基、或取代或未取代的烷硫基，*代表不對稱中心。
2.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其中R1為可以被取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、和/或羥基取代的C1-11烷基；可以被取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、和/或羥基取代的C3-6環(huán)烷基；可以被取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基和/或羥基取代的C1-11烷氧基；可以被取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基和/或羥基取代的芳基；或可以被取代或未取代的烷基、和/或取代或未取代的芳基取代的氨基。
3.權(quán)利要求2的化合物及其可藥用鹽，其中R1為可以被環(huán)烷基、烷氧基、芳基烷氧基、芳基和/或鹵代芳基取代的C1-11烷基；可以被烷基取代的C3-6環(huán)烷基；可以被芳基取代的C1-5烷氧基；可以被烷基、烷氧基或/或鹵素取代的芳基；或二(C1-6烷基)氨基。
4.權(quán)利要求3的化合物及其可藥用鹽，其中R1選自
5.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其中在式Y(jié)中，R4為氫、可以被芳基取代的C1-6烷基、C1-6環(huán)烷基、或芳基。
6.權(quán)利要求5的化合物及其可藥用鹽，其中Y選自
7.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其中在式Y(jié)中，R4和R5一起形成-(CH2)m-，其中m是0-4的整數(shù)。
8.權(quán)利要求7的化合物及其可藥用鹽，其中m+n為3或4。
9.權(quán)利要求8的化合物及其可藥用鹽，其中Y選自
10.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其中R5和R6一起形成亞烷基。
11.權(quán)利要求10的化合物及其可藥用鹽，其中Y選自
12.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其中R2為氫、
13.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其中R3為C1-10烷基、烷基C1-5烷氧基、C3-7環(huán)烷基、芳基C1-5烷基、雜環(huán)并芳基C1-5烷基芳基、或雜環(huán)并芳基，所述基團(tuán)可以被鹵素、羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、硝基、氰基、氨基、和/或取代的氨基取代，其中所述芳基是單環(huán)或二環(huán)。
14.權(quán)利要求13的化合物及其可藥用鹽，其中R3選自
15.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其中D定義為 其中E是-O-、-S-、或-N(R9)-，其中R9是氫、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的環(huán)烷基，R7是氫、C1-5烷基、R8是氫、取代或未取代的C1-8酰基、脒基、C1-6烷氧基羰基、或 其中R20是氫、C1-5烷基；R21是氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳氧基、或芳基烷氧基，所述基團(tuán)可被鹵素、羥基、C1-6烷基、烷氧基、硝基、氨基、取代的氨基、氰基、羰基、C1-6烷基羰基取代，或R7和R9一起形成亞烷基，或R7和R8一起形成亞烷基或雜芳環(huán)，M是 其中x、y和z獨(dú)立地為0-4的整數(shù)，R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為氫、鹵素、取代或未取代的烷基、-OR14、-SR14、-NR14R15、-NHC(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-OC(O)OR14、或-C(O)NR14R15，或者與R7或R8一起形成亞烷基或雜芳環(huán)，R14和R15獨(dú)立地為氫、或取代或未取代的烷基，或R14與R7或R9一起形成亞烷基，R10和R12、或R11和R13一起形成亞烷基、或雜芳環(huán)；R10和R11、或R12和R13與每一取代基上的碳原子一起形成羰基、硫代羰基、或亞胺。
16.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其中R21選自
17.權(quán)利要求15的化合物及其可藥用鹽，其中在權(quán)利要求15的第一個式中，R9是氫、C1-5烷基、或可具有羥基或氨基的C3-8環(huán)烷基，R7和R8獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C1-8?；⒒蛉〈蛭慈〈腃1-6烷氧基羰基，R7和R8、或R7和R9一起形成亞烷基，R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為氫、鹵素、取代或未取代的C1-5烷基、-OR14、-SR14、-NR14R15、-NHC(O)R14、-C(O)OR14、或-OC(O)OR14，R10與R7或R9一起形成亞烷基，R14和R15獨(dú)立地為氫或C1-5烷基，R14與R7或R9一起形成亞烷基。
18.權(quán)利要求15的化合物及其可藥用鹽，其中R8定義為 其中R16和R17獨(dú)立地為氫、或C1-6烷基，R18是氫、或取代或未取代的C1-6烷基、或取代或未取代的氨基烷基羰基。
19.權(quán)利要求15的化合物及其可藥用鹽，其中D選自
20.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其中所述化合物選自N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基-丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(2，2-二甲基戊?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基-丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-甲基氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基-丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[(2-苯甲?；被?2-甲基)丙?；被鵠-3-萘-2-基-丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[(2-苯磺?；被?2-甲基)丙酰基氨基]-3-萘-2-基-丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[(2-芐基羰基氨基-2-甲基)丙?；鵠-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[2-(3-氯-3-甲基丁?；被?-2-甲基丙酰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(3，3-二甲基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(2-丙基戊酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-環(huán)己基羰基吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-環(huán)己基乙酰基吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(4-叔丁基環(huán)己基羰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(苯甲?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(R)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(異丁氧基羰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-乙酰氧基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(4-氟苯甲?；?哌啶-4-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[2-(2-乙基丁酰基氨基)-2-甲基丙?；被鵠-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[2-(4-氟苯甲?；被?-2-甲基丙?；被鵠-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-(1-苯甲酰基氨基)環(huán)己基羰基氨基-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基丙基)-2(R)-[3-(N-乙?；?N-苯基氨基)丙酰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基丙基)-2(R)-[4-(N-甲磺?；?N-苯基氨基)丁酰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基丙基)-2(R)-[4-(N-苯基-N-對甲苯磺?；被?丁酰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[4-(N-環(huán)庚基-N-甲磺?；被?丁酰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[3-(N-環(huán)庚基-N-甲磺酰基氨基)-2-甲基丙?；被鵠-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[3-(N-環(huán)己基-N-甲磺?；被?-2-甲基丙酰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[3-(N-環(huán)己基-N-乙氧基羰基氨基)-2-甲基丙?；被鵠-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(異丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(N，N-二乙基氨基羰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-甲基氨基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-羥基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(4-甲基-2-異丁基戊?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(2，2-二甲基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2(R)-芐氧基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[2-(2-氨基-2-甲基丙?；被?乙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基戊?；?吡咯烷-2-(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[2-(2-氨基丙酰基氨基)乙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2-(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-(5，6，7，8-四氫)萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2(R)-羥基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(4-甲基-2-異丁基戊?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2(R)-羥基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基戊?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2(R)-羥基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[2-苯甲酰基氨基-2-甲基丙?；被鵠-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-甲基-N-(3-氨基乙基)-2(R)-[1-(2，2-二甲基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2(R)-芐氧基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-芐基氨基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2(R)-芐氧基丙基氨基)-2(R或S)-羥基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2(R)-芐氧基丙基氨基)-2(S或R)-羥基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?-吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-苯乙基氨基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-苯氧基乙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2(R)-甲氧基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-氨基-2-甲氧基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2(R)-甲氧基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2(R)-甲氧基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲氧基乙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2(R)-芐氧基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-氨基丙基]-2(R)-[2-苯甲?；被?2-甲基丙酰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲氧基乙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2，2-二甲基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-環(huán)己基甲基氨基-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-芐基氨基-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-氯芐基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-四氫呋喃基甲基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-環(huán)丙基甲基氨基-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-糠基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-噻吩甲基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(4-氯芐基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-吡啶基甲基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺二鹽酸鹽，N-[3-(2-噻唑基甲基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-氟芐基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(N-甲基-2-吡咯基甲基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-氟芐基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(3-吡啶基甲基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺二鹽酸鹽，N-[3-(2-芐氧基-2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2，2-二甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(環(huán)戊基羰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2，2-二甲基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)乙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)丁基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-四氫呋喃基甲基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(3，3-二甲基-2-氧代戊?；驶?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-乙基丁基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?-4(R)-羥基吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁?；?-4(R)-羥基吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(2-異丙基-3-甲基丁?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(3-溴芐基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(4-甲氧基芐基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[2-氨基乙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙?；?-4(R)-羥基吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙?；?-4(R)-羥基吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(2-乙氧基-2-甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-乙氧基-2-甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)丁基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙?；?-4(R)-羥基吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2-乙氧基-2-甲基丙?；?-吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-噻吩甲基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(4-硝基芐基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(3-羥基芐基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-氨基-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(環(huán)戊基羰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-乙基丁基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-羥基-2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(4-羥基芐基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丁?；驶?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[2-(2-羥基乙基氨基)乙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?-4(S)-氟吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2(S)-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?-吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2(R)-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2，2-二甲基丙基氨基)-2(S)-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[3-(2，2-二甲基丙基氨基)-2(R)-羥基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙?；?-吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，N-[2-氨基乙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽，和N-[3-(2-乙基丁基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙?；?吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺鹽酸鹽。
21.用于提高人或動物中生長激素水平的組合物，其中包含惰性載體和有效量的權(quán)利要求1-20中任一項的化合物。
22.用于提高人或動物中生長激素水平的組合物，其中包含惰性載體和有效量的權(quán)利要求1-20中任一項的化合物以及選自KP-102(GHRP-2)、GHRP-6、Hexarelin、GHRP-1、L-692,429、L-692,585、MK-0677、G-7220、或生長激素釋放因子(GRF)、IGF-1，IGF-2、或B-HT920的生長激素促分泌劑或所述生長激素。
23.提高人或動物中內(nèi)源性生長激素水平的方法，該方法包含給所述人或動物施用有效量的權(quán)利要求1-20中任一項的化合物。
24.治療或預(yù)防可用生長激素治療或預(yù)防的疾病或病癥的方法，該方法包含給需要這種治療或預(yù)防的人或動物施用能有效地促進(jìn)所述生長激素釋放的量的權(quán)利要求1-20中任一項的化合物。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述疾病或病癥選自骨質(zhì)疏松癥；分解代謝性疾病；免疫缺陷，包括具有下降的T4/T8-細(xì)胞比例的個體中的免疫缺陷；髖部骨折；老年人中的肌與骨胳損傷；固定術(shù)所致的肌肉萎縮；成人或兒童中的生長激素不足；肥胖；由于慢性疾病例如AIDS或癌癥所致的惡病質(zhì)和蛋白損失；和治療從大手術(shù)、創(chuàng)傷或燒傷恢復(fù)的患者。
26.提高人或動物中生長激素水平的方法，該方法包含給患者施用權(quán)利要求1-20中任一項的化合物以及與其組合的選自KP-102(GHRP-2)、GHRP-6、Hexarelin、GHRP-1、生長激素釋放因子(GRF)、IGF-1，IGF-2、B-HT920的附加的生長激素促分泌劑或所述生長激素。
27.治療骨質(zhì)疏松癥的方法，該方法包含給骨質(zhì)疏松癥患者施用二膦酸酯化合物例如阿侖特羅和權(quán)利要求1-20任一項的化合物的組合。
28.治療骨折、創(chuàng)傷或燒傷的方法，該方法包含給骨折、創(chuàng)傷或燒傷患者施用生長因子例如FGF(成纖維細(xì)胞生長因子)、PDBF(血小板衍生生長因子)和權(quán)利要求1-20任一項的化合物的組合。
29.提高動物生長速度和程度、提高動物奶和羊毛產(chǎn)量、或治療疾病的方法，所述方法包含給所需要的個體施用有效量的權(quán)利要求1-20任一項的化合物。
30.制備下式所示化合物的方法 其中R1、R2、R3、X、Y、D和*如權(quán)利要求1所定義，該方法包含將下式所示化合物 其中L是離去基團(tuán)，R1、X和Y如權(quán)利要求1所定義，與下式所示化合物在惰性溶劑中反應(yīng) 其中G是-NR7R8、-NR8Z、或鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)，Z是氨基保護(hù)基，R2和R3如權(quán)利要求1所定義，R7、R8、E和M如權(quán)利要求15所定義，和包含，如果存在保護(hù)基的話，除去保護(hù)基，如果存在鄰苯二甲?；脑挘ム彵蕉柞；?。
31.制備下式所示化合物的方法 其中R1、R2、R3、X、和Y如權(quán)利要求1所定義，R7、R8、R9、和M如權(quán)利要求15所定義，該方法包含將下式所示化合物 其中L是離去基團(tuán)，R1、R2、R3、X、和Y如權(quán)利要求1所定義，與下式所示化合物在惰性溶劑中反應(yīng) 其中R9和M如權(quán)利要求15所定義，G如權(quán)利要求30所定義，和包含，如果存在保護(hù)基的話，除去保護(hù)基，如果存在鄰苯二甲?；脑?，除去鄰苯二甲酰基。
32.制備下式所示化合物的方法 其中R1、R2、R3、X、和Y如權(quán)利要求1所定義，R7、E、和M如權(quán)利要求15所定義，R16、R17、和R18如權(quán)利要求18所定義，該方法包含將下式所示化合物 其中L是離去基團(tuán)，R16、R17、和R18如權(quán)利要求18所定義，與下式所示化合物在惰性溶劑中反應(yīng) 其中R1、R2、R3、X、和Y如權(quán)利要求1所定義，R7、E、和M如權(quán)利要求15所定義，和包含，如果存在保護(hù)基的話，除去保護(hù)基，如果存在鄰苯二甲?；脑挘ム彵蕉柞；?br> 33.制備下式所示化合物的方法 其中R1、R2、R3、X、和Y如權(quán)利要求1所定義，R7、R8、和E如權(quán)利要求15所定義，該方法包含將下式所示化合物 其中R1、R2、R3、X、和Y如權(quán)利要求1所定義，E如權(quán)利要求15所定義，與下式所示化合物在惰性溶劑中反應(yīng) 其中R7和R8如權(quán)利要求15所定義。
34.制備下式所示化合物的方法 其中R1、R2、R3、X、和Y如權(quán)利要求1所定義，R9、R20和R21如權(quán)利要求15所定義，該方法包含將下式所示化合物 其中R1、R2、R3、X、和Y如權(quán)利要求1所定義，R7、和R9如權(quán)利要求15所定義，與下式所示化合物在惰性溶劑中反應(yīng) 其中R20和R21如權(quán)利要求15所定義。
全文摘要
本發(fā)明公開了在人或動物中有生長激素釋放活性的用作生長激素促分泌劑的結(jié)構(gòu)式(I)所代表的新化合物及其可藥用鹽以及其各種異構(gòu)體:其中R
文檔編號A61P21/00GK1347325SQ00806391
公開日2002年5月1日 申請日期2000年2月17日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月18日
發(fā)明者石山信雄, 石毛博英, 三村三津夫, 奧野正, 鵜飼清治, 清藤武志, 田內(nèi)伸次, 井口潔, 黃蘋, G·H·洛 申請人:科研制藥株式會社, 分子研究所