專利名稱：：成形物品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及根據(jù)權(quán)利要求1的前序部分的成形物品。
背景技術(shù)：
：已知磷酸鈣材料構(gòu)成的成形物品是骨傳導(dǎo)性骨替代品，即，當(dāng)骨替代品與骨緊密附著時在骨替代品中形成了骨。很長時間以前，有人提示，來自珊瑚的磷灰石也可以是骨誘導(dǎo)性的，即，盡管骨在骨的異位點(diǎn)仍然可以在骨替代品內(nèi)形成骨。自那以后，很多的研究表明，磷灰石和磷酸鈣材料可以是骨誘導(dǎo)性的。但是，目前還沒有對該現(xiàn)象有清楚的了解。已經(jīng)試驗(yàn)了各種因素例如磷酸鈣化學(xué)、孔隙率、孔尺寸、孔的形狀、植入位置(例如，肌內(nèi)或皮下，背部或大腿處)、植入物類型(例如，顆?；驂K狀體)、預(yù)-硬化或注射的粘固劑、塊狀體的形狀、植入時間和動物類型。一般地，已經(jīng)在下列情況中發(fā)現(xiàn)了更多的骨(i)植入時間較長，(ii)在再吸收較差的磷酸鉤中，(iii)在狒狒、狗和豬(而不是兔、小鼠和大鼠)中，(iv)在更多微孔的材料中，(v)在大孔，特別是大孔凹面中，(vi)在塊狀體(而不是顆粒)中，和(vii)肌內(nèi)(而不是皮下)。目前為止，在材料方面做出的最多努力是集中于組合物、微和宏觀結(jié)構(gòu)的作用。幾乎沒有試圖評價毫微結(jié)構(gòu)的作用，盡管有下列的事實(shí)骨僅僅包含磷酸鉤毫微顆粒，而不含微粒。本發(fā)明試圖提供具有較高比表面積的成形物品。它基于骨替代品的新結(jié)構(gòu)，該骨替代品強(qiáng)烈地增強(qiáng)了它們的骨誘導(dǎo)性(通過增加蛋白質(zhì)吸收)。用很多的磷酸4丐粘固劑組合物可以得到這些新的結(jié)構(gòu)。目前為止，得到顆粒或塊狀體骨替代品是通過傳統(tǒng)的陶瓷處理法，即，特別是通過在高溫下燒結(jié)陶瓷以強(qiáng)化該材料。燒結(jié)具有極大的缺點(diǎn)，即在處理期間極大地減小初始時骨替代品較大的表面積。典型地，燒結(jié)材料的比表面積(SSA)接近0.1-1.OmVg，而初始時比表面積可以容易地達(dá)到100mVg。這是在Ying等人的美國專利(US6,013,592)中描述的材料的情形，其公開了通過從溶劑結(jié)晶得到的球形顆粒構(gòu)成的凝聚化合物，將其壓縮或燒結(jié)形成成形物品。當(dāng)不進(jìn)行燒結(jié)時，該(壓縮的)成形物品具有與使用粉末以獲得該成形物品幾乎相同的比表面積，但沒有機(jī)械穩(wěn)定性。當(dāng)燒結(jié)時，該成形物品具有高得多的機(jī)械穩(wěn)定性，但是戲劇性地降低了比表面積，典型地低于10到20mVg。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明用顯示權(quán)利要求1的特征的成形物品解決了所提出的問題,據(jù)本發(fā)明的成形物品。在粘固劑固化反應(yīng)期間形成的顆粒生長，直至發(fā)生顆粒聯(lián)鎖。結(jié)果，該成形物品不需要壓縮或燒結(jié)(如Ying等人所述)即可實(shí)現(xiàn)較高的機(jī)械穩(wěn)定性。此外，由于粘固劑糊可以注射成任意的幾何形狀，而且在凝結(jié)期間不會皺縮(Ying等人提倡的燒結(jié)會產(chǎn)生收縮)，可以得到任意的形狀。最后，當(dāng)使用適當(dāng)?shù)奶砑觿?例如，所謂"生長抑制劑"，將會在下文詳述)時，該成形物品的比表面積(SSA)變得非常大，比其他方法典型地得到的值大得多。可以實(shí)現(xiàn)IOOm7g以上的值。根據(jù)本發(fā)明的成形物品的比表面積(SSA)不是確定蛋白質(zhì)吸收的唯一重要參數(shù)。由于蛋白質(zhì)具有一定的尺寸，該成形物品優(yōu)選應(yīng)當(dāng)具有毫微孔，其足夠大使蛋白質(zhì)可以滲透該結(jié)構(gòu)。毫微孔是由聯(lián)鎖的顆粒之間的間隙形成的。大于10nm的納米微粒是非常令人感興趣的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)蛋白質(zhì)可以滲透該結(jié)構(gòu)。優(yōu)選通過以下方法得到所述膠結(jié)反應(yīng)在具有100%相對濕度或可以在被組合物中存在的水飽和以達(dá)到100%相對濕度的封閉大氣中培養(yǎng)所述組合物。在飽和大氣中的培養(yǎng)具有下列優(yōu)點(diǎn)，其可以得到不會崩解的塊狀體并可良好地控制聯(lián)鎖結(jié)構(gòu)。在另一個實(shí)施方案中，該組合物可以包含水。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該顆粒是由微晶構(gòu)成的。微晶是在相中衍射的共格(coherent)(無缺損)晶體單元。微晶尺寸是鄰近的重復(fù)晶體單元的測量值。當(dāng)涉及金屬膜時，術(shù)語微晶尺寸通常用術(shù)語粒徑取代。如果個體顆粒是沒有缺陷、晶界、或堆垛層錯的完美的單個晶體，微晶尺寸才等于粒徑。該成形物品的微晶尺寸是重要的，因?yàn)榻o定化合物的溶解度取決于它尺寸越小，化合物越易溶解。由于磷灰石化合物趨向于特別緩慢地再吸收，因此，具有盡可能小的微晶尺寸是有利的。因此，磷灰石微晶體應(yīng)當(dāng)?shù)湫偷鼐哂?通過X射線衍射定)小于20nm，優(yōu)選小于15nm的尺寸。知道磷酸鉤粘固劑已有20多年。磷酸釣粘固劑基本上由一種或多種磷酸鉀粉末和水溶液組成。磷酸鉤粉末溶解于水溶液中，沉淀出新的磷酸4丐相。傳統(tǒng)上，粘固劑可以用作可注射或可成模的骨替代品，而不用于合成顆?；驂K狀體。結(jié)果，那些作者沒有將注意力集中于粘固劑化學(xué)對于粘固劑毫微結(jié)構(gòu)的作用上，而是關(guān)注到機(jī)械性質(zhì)。沒有測量特征例如粒徑、比表面積、或毫微孔尺寸分布，因此也沒有優(yōu)化。此外，如下文所展示，毫微結(jié)構(gòu)的顆?；驂K狀體的合成提出了制備粘固劑以外的其他產(chǎn)品的要求。事實(shí)上，增加成形物品的比表面積(SSA)的最簡單方法是在所謂"生長抑制劑"存在下合成它。這些化合物阻止了顆粒的生長，因此產(chǎn)生了很多納米微粒。由于生長抑制劑強(qiáng)烈地減慢粘固劑的固化/凝結(jié)反應(yīng)，因此粘固劑不能在如傳統(tǒng)上臨床使用的粘固劑所需在幾分鐘內(nèi)變硬，而是需要幾天。典型地，在實(shí)驗(yàn)室中制備的粘固劑是在水溶液中培養(yǎng)的。這里，如果將該成形物品置于水溶液中，糊劑將崩解。崩解防止了機(jī)械穩(wěn)定的塊狀體破裂(obtention)。此外，與培養(yǎng)溶液接觸的粘固劑外表面具有與塊狀體不同的毫微結(jié)構(gòu)，因此不可能控制塊狀體的毫微結(jié)構(gòu)。如果由未固化的粘固劑糊組成的成形物品在空氣中保持幾天(直至發(fā)生凝結(jié))，該成形物品變干燥而且不會硬化。因此，通過在封閉的大氣中培養(yǎng)該成形物品解決了該問題。由于粘固劑糊總是包含過量的水，因此，過量水蒸發(fā)到該封閉大氣中，直至達(dá)到100%相對濕度(粘固劑體積和封閉大氣的體積的比例必須足夠大以實(shí)現(xiàn)100%相對濕度)。另一個問題是在生長抑制劑存在下固化反應(yīng)非常慢。因此，通過在較高溫度，典型地高于37。C，例如60-80'C下固化該粘固劑來解決該問題。更高溫度(甚至高于水的沸點(diǎn)，例如12(TC或250'C)也是可能的，但是會導(dǎo)致形成大得多的顆粒，并因此降低了比表面積。可使用各種化合物以改變該成形物品的毫微結(jié)構(gòu)。出于滅菌的目的，使用無機(jī)添加劑是有利的。最常見的例子是Mg、碳酸鹽或焦砩酸根離子。也可以使用有機(jī)添加劑。肽、蛋白質(zhì)、檸檬酸離子和一般的羧酸化化合物(COOH基)是有效的添加劑。為合成塊狀體，極為感興趣的是在該成形物品中具有大孔(尺寸大于50jjm)，以促進(jìn)血管向內(nèi)生長，因此加快了骨形成和陶資再吸收?？梢酝ㄟ^將粘固劑糊與另一相例如固體、液體或氣體組合來得到這些大孔。形成大孔的唯一條件是在硬化期間或硬化后易于從粘固劑糊中除去該固體、液體或氣體相，以得到空的大孔。可以使用很多技術(shù)，例如使用冰或糖顆粒，使用疏水性液體或氣體(發(fā)泡技術(shù))。在一個特別的實(shí)施方案中，該成形物品包含無機(jī)顆粒，該無機(jī)顆粒處于機(jī)械穩(wěn)定的聚集狀態(tài)，例如是磷酸鉤。在另一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該顆粒是納米微粒。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，使用非球形的顆粒。優(yōu)選顆粒為針狀或盤狀，以得到更高的比表面積。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，通過沉淀得到該成形物品。與壓縮或燒結(jié)相比，沉淀可以得到更高的比表面積。也可以通過在o-wor;，優(yōu)選50-ioo'c的溫度范風(fēng)內(nèi)在氣相中結(jié)晶來得到該成形物品。在部分或全部的結(jié)晶過程期間在壓力下可以產(chǎn)生結(jié)晶。聚集顆粒的比表面積(SSA)優(yōu)選應(yīng)當(dāng)大于40mVg。比表面積越大，蛋白質(zhì)吸收越多，因此骨誘導(dǎo)性越高。因此，聚集顆粒的比表面積優(yōu)選大于50m2/g，典型地大于80mVg。該成形物品的抗壓強(qiáng)度優(yōu)選大于1Mpa，典型地大于10Mpa。該聚集顆粒優(yōu)選應(yīng)當(dāng)具有由單個顆粒之間的間隙產(chǎn)生的互聯(lián)的孔。優(yōu)選50到80%的所述孔應(yīng)當(dāng)直徑大于IO納米。該結(jié)構(gòu)對于蛋白質(zhì)的擴(kuò)散是開放的?？紫堵蕛?yōu)選應(yīng)當(dāng)大于20%(典型地大于40%),優(yōu)選小于95%(典型地小于93%)。更高的值將導(dǎo)致該物質(zhì)具有不可接受的脆性。在一個特別的實(shí)施方案中，該顆粒優(yōu)選具有磷灰石組合物。其應(yīng)當(dāng)具有的Ca/P摩爾比是0.5到2.5;典型地是1.0到2.0。該成形物品可以有利地被促進(jìn)或控制肽和/或蛋白質(zhì)吸收的無機(jī)或有機(jī)物質(zhì)浸漬。該浸漬可以用治療劑，優(yōu)選用于肌骨骼系統(tǒng)或循環(huán)系統(tǒng)的治療劑來完成。用于肌骨骼系統(tǒng)的治療劑可以選自細(xì)胞因子或治療骨質(zhì)疏松癥的藥物。用于循環(huán)系統(tǒng)的治療劑可以選自防止凝固劑。代替在所述膠結(jié)反應(yīng)發(fā)生后浸漬該成形物品，也可在所述膠結(jié)反應(yīng)發(fā)生前在所述顆粒組合物中包含治療劑。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該成形物品可以包含大孔，優(yōu)選直徑大于50微米。大孔可以互聯(lián)，優(yōu)選互聯(lián)尺寸大于50微米。可以在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域使用根據(jù)本發(fā)明的該成形物品作為骨替代品，但也可以在非醫(yī)學(xué)領(lǐng)域使用，例如用于色譜目的，優(yōu)選在色譜分離柱中使用。下面將參考下列的制備實(shí)施例和附圖更詳細(xì)地解釋本發(fā)明和本發(fā)明的其他形式。所示為附圖1樣品BCD1、BCD3、BCD5和ot-TCP(分別從底部到頂部)的XRD圖樣。合成條件60。C,13天；和附圖2通過SEM(放大率20000x)觀測到的樣品BCDl(左)和BCD5(右)的微觀結(jié)構(gòu)。實(shí)施例1固相是a-磷酸三鈣(cx-TCP)、硫酸鈣二水合物(CSD)、碳酸鈣(CC)和磷酸氫鎂三水合物(MgP)的混合物。液相是磷酸氫二鈉0.5M和乙醇99.9%的溶液。L/P比是0.43ml/g(表1)。表l:三種樣品BCD1、BCD3和BCD5的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>在層流條件下制備每種粘固劑(20個批次，總共-80g)，包括在較小的高壓滅菌燒杯中向超濾液中加入預(yù)混合和滅菌的粉末。用藥刀將該糊劑均化45秒，引導(dǎo)成圓柱形(預(yù)高壓滅菌)。然后將該形狀引入到20ml的容器(預(yù)高壓滅菌)中，用蓋子封閉該容器，在60。C下在烘箱中培養(yǎng)3天。然后將該圓柱體在8(TC下干燥，直至達(dá)到恒定重量。最后，碾碎圓柱體，并過篩，保留0.7-1.4醒的顆粒部分。將后一種顆粒在乙醇中充分洗滌以除去碾碎過程形成的所有塵埃顆粒，在60。C的空氣中干燥，最后通過Y輻射滅菌。將顆粒的一部分用于鑒定特征，一部分植入體內(nèi)(見下文)。在附圖1中顯示的是三種組合物BCD1、BCD3和BCD5的X-射線衍射(XRD)圖樣。清楚地，BCD1和BCD3已經(jīng)反應(yīng)，已經(jīng)轉(zhuǎn)換成鉤較少的羥基磷灰石(CDHA)，而BCD5則沒有完全反應(yīng)。BCD1和BCD3的光譜沒有顯著的區(qū)別。兩者在31，7。26和略高于25，8°26的范圍內(nèi)存在強(qiáng)烈的反射。這些峰典型地是磷灰石化合物。這些光譜和"標(biāo)準(zhǔn)，，CDHA的那些光鐠的比較表明，BCD1和BCD3具有比"標(biāo)準(zhǔn)"CDHA更為無定形的結(jié)構(gòu)。其特征在于拓寬和縮短衍射峰。對于BCD1、BCD3和BCD5，通過Scherrer方程式描述的半最大峰強(qiáng)度的全寬度(FWHM)確定的微晶尺寸分別是18,18和16nm。BCD5和a-TCP的比較表明，BCD5包含a-TCP的殘留物，這意味著在培養(yǎng)期間CDHA中ot-TCP的水解是不完全的，這可能是由于在凝結(jié)時間不同加入的離子的作用。在附圖2中，通過掃描電子顯微鏡術(shù)(SEM)觀察微結(jié)構(gòu)。這里僅僅顯示BCD1(左側(cè))和BCD5(右側(cè))的圖(放大率20000x)。BCD1具有較大的血小板樣晶體，該晶體具有在放大率10000x下可見的簇狀結(jié)構(gòu)(此處沒有表示)。BCD5也存在比BCD1的直徑較小的簇狀結(jié)構(gòu)，其晶體不再是血小板樣的形狀，而是沒有尖銳邊緣的管狀。這兩種結(jié)構(gòu)都具有超過90%的大于20nm的孔。表2顯示的是a-TCP和三種樣品BCD1、BCD3和BCD5的SSA測定值。表2:樣品BCD1、BCD3和BCD5的SSA。結(jié)果表示為平均值土SD。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>BCD1，BCD3和BCD5的牛血清白蛋白的吸附是0.58,0.57和0.55mg/m2，因此，產(chǎn)生20.4，22.4，和38.0mgBSA/gCDHA。將制劑BCD3和BCD5的顆粒與P-磷酸三鉤(p-TCP;chronOS)顆粒(〈0.5mVg表面)進(jìn)行體內(nèi)比較。在SCID小鼠的背部植入前，該載體新負(fù)載2xl(T擴(kuò)展的人MSC，或按原樣不做處理。如下進(jìn)行植入在全身i.p.麻醉下和在小鼠背部消毒后，在背部通過1厘米的切口直接產(chǎn)生3個皮下袋。將每組(BCD3，BCD5，chronOS)的兩個類似的支架插入到每個皮下袋中。用單間斷縫合封閉傷口。8周后處死動物，收取生物材料/細(xì)胞構(gòu)造。在陶瓷的邊緣產(chǎn)生了類骨質(zhì)的沉積物，包含人細(xì)胞，其出現(xiàn)在10/16MSC/BCD3復(fù)合物中，14/16MSC/BCD5復(fù)合物中，和僅僅出現(xiàn)在2/16MSC/P-TCP復(fù)合物中。單用陶資獲得了類似但顯著更低的結(jié)果7/16(BCD3)，12/16(BCD5)和0/16(chronOS)。因此BCD3和BCD5顯示了比chronOS高得多的骨誘導(dǎo)性。實(shí)施例2固相是ot-TCP(8g)，CC(8g),磷酸二氫鈣一水合物(O.8g)，去離子水(7.21ml)和D-甘露醇顆粒(17g，以0.25到0.5mm的范圍過篩)的混合物。液相包括7.21ml的去離子水。在層流條件下制備每種粘固劑(20批次，共=33.8gx20=676g)，包括向較小的高壓滅菌燒杯中的超濾液中加入預(yù)混合和滅菌的粉末。用藥刀將該糊劑均化45秒，引導(dǎo)成30ml的大圓柱形(預(yù)高壓滅菌)。然后將該形狀引入到100ml的容器(預(yù)高壓滅菌)中，用蓋子封閉該容器，在9(TC下在烘箱中培養(yǎng)1天。然后將50ml的去離子水加入到該100ml容器中，并在90。C下再培養(yǎng)1天(以溶解甘露醇顆粒和粘固劑結(jié)構(gòu)中的孔)。然后，倒出液體，將該圓柱體在80'C真空下干燥，直至達(dá)到恒定重量，最后通過Y輻射滅菌。所得到的塊狀體的比表面積是45m2/g，微晶尺寸是12mri。在甘露醇溶解后塊狀體的抗壓強(qiáng)度是2.5Mpa,而總孔隙率是76vol%。實(shí)施例3固相是a-TCP(4g)，CC(lg)和0.lg焦磷酸二氫二鈉(Na2H2P20》的混合物。將粉末顛倒混合1小時(Turbula混合器)，壓縮成圓柱狀(直徑10mm;長度3.8cm(60%表觀密度))。將該圓柱體置入125°C下，100%相對濕度的大氣中6小時。在相同溫度但千燥的條件下進(jìn)行干燥。通過Y輻射給該圓柱體滅菌。其比表面積是86mVg，抗壓強(qiáng)度是65Mpa。毫孩史孔的平均尺寸是90nm，其中99%大于10nm。實(shí)施例4將6.67gp-磷酸三鈣粉末與3.33g磷酸一鈣一水合物粉末和2.00g的硫酸鈣半水合物粉末混合。液相包含4ml去離子水。在層流條件下制備粘固劑，包括向較小的高壓滅菌燒杯中的超濾液中加入預(yù)混合和Y滅菌的粉末。用藥刀(滅菌)將該糊劑均化45秒，引導(dǎo)成圓柱形。然后將該形狀引入到20ml的容器(預(yù)高壓滅菌)中，用蓋子封閉該容器，在5(TC下在烘箱中培養(yǎng)3天。然后將5ml的去離子水加入到該樣品中，并在50。C下再培養(yǎng)1天。然后，除去液體，將該圓柱體在501C下真空干燥，直至達(dá)到恒定重量，最后通過Y輻射滅菌。所得到的塊狀體的比表面積是28.2ni7g，微晶尺寸是25nm。權(quán)利要求1.通過顆粒組合物與水之間的膠結(jié)反應(yīng)得到的成形物品，其中在所述組合物和含水、液體或氣相之間得到所述反應(yīng)；特征在于A)所述成形物品的顆粒以聯(lián)鎖顆粒的形式存在；其中，B)在100％水飽和的大氣中得到所述顆粒的聯(lián)鎖。2.根據(jù)權(quán)利要求1的成形物品，特征在于它包含無機(jī)顆粒，該顆粒處于機(jī)械穩(wěn)定的聚集狀態(tài)。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的成形物品，特征在于得到所述膠結(jié)反應(yīng)通過在具有100%相對濕度或可以在被組合物中存在的水飽和以達(dá)到100%相對濕度的封閉大氣中培養(yǎng)所述組合物獲得。4.根據(jù)權(quán)利要求1到3任一項(xiàng)的成形物品，特征在于所述組合物包含基于磷酸鈣的組合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1到4任一項(xiàng)的物品，特征在于所述組合物包含水。6.根據(jù)權(quán)利要求1到5任一項(xiàng)的物品，特征在于所述顆粒是由微晶構(gòu)成的。7.根據(jù)權(quán)利要求1到6任一項(xiàng)的物品，特征在于所述顆粒是納米微粒。8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的物品，特征在于所述微晶的尺寸小于20nm，優(yōu)選小于15nm。9.根據(jù)權(quán)利要求1到8任一項(xiàng)的物品，特征在于所述顆粒不是球形，優(yōu)選是針狀或盤狀。10.根據(jù)權(quán)利要求1到9任一項(xiàng)的物品，特征在于它是通過沉淀得到的。11.根據(jù)權(quán)利要求1到10任一項(xiàng)的物品，特征在于它是通過在0-250。C，優(yōu)選50-100。C的溫度范圍內(nèi)在氣相中結(jié)晶得到的。12.根據(jù)權(quán)利要求11的物品，特征在于在部分或全部的結(jié)晶過程期間在壓力下進(jìn)行所述結(jié)晶。13.根據(jù)權(quán)利要求1到12任一項(xiàng)的物品，特征在于該聚集顆粒的比表面積(SSA)大于40m7g。14.根據(jù)權(quán)利要求13的物品，特征在于聚集顆粒的比表面積大于50mVg，優(yōu)選大于80mVg。15.根據(jù)權(quán)利要求1到14任一項(xiàng)的物品，特征在于它的抗壓強(qiáng)度大于1Mpa，優(yōu)選大于10Mpa。16.根據(jù)權(quán)利要求1到15任一項(xiàng)的物品，特征在于所述聚集顆粒具有由單個顆粒之間的間隙產(chǎn)生的互聯(lián)的孔。17.根據(jù)權(quán)利要求16的物品，特征在于50到80%的所述孔直徑大于10納米。18.根據(jù)權(quán)利要求1到17任一項(xiàng)的物品，特征在于它的孔隙率大于20%,優(yōu)選大于40%。19.根據(jù)權(quán)利要求1到18任一項(xiàng)的物品，特征在于它的孔隙率小于95%，優(yōu)選小于93%。20.根據(jù)權(quán)利要求1到19任一項(xiàng)的物品，特征在于所述顆粒具有磷灰石組合物。21.根據(jù)權(quán)利要求1到20任一項(xiàng)的物品，特征在于所述顆粒具有的Ca/P摩爾比是0.5到2.5;優(yōu)選1.0到2.0。22.根據(jù)權(quán)利要求1到21任一項(xiàng)的物品，特征在于它被促進(jìn)或控制肽和/或蛋白質(zhì)吸附的無機(jī)或有機(jī)物質(zhì)浸漬。23.根據(jù)權(quán)利要求1到22任一項(xiàng)的物品，特征在于它被治療劑，優(yōu)選用于肌骨骼系統(tǒng)或循環(huán)系統(tǒng)的治療劑浸漬。24.乇根據(jù)權(quán)利要求23的物品，特征在于用于肌骨骼系統(tǒng)的所述治療劑選自細(xì)胞因子或治療骨質(zhì)疏松癥的藥物。25.根據(jù)權(quán)利要求23的物品，特征在于用于循環(huán)系統(tǒng)的所述治療劑是防止凝固劑。26.根據(jù)權(quán)利要求1到22的物品，特征在于在發(fā)生所述膠結(jié)反應(yīng)前所述顆粒組合物中包括治療劑。27.根據(jù)權(quán)利要求1到26任一項(xiàng)的物品，特征在于它包括大孔，優(yōu)選直徑尺寸大于50微米。28.根據(jù)權(quán)利要求27的物品，特征在于所述大孔是互聯(lián)的，優(yōu)選互聯(lián)尺寸大于5Q微米。29.通過顆粒組合物與水反應(yīng)的膠結(jié)反應(yīng)制備成形物品的方法，特征在于得到所述膠結(jié)反應(yīng)通過具有100°/。相對濕度或可以在被組合物中存在的水飽和以達(dá)到100%相對濕度的封閉大氣中培養(yǎng)所述組合物獲得。30.根據(jù)權(quán)利要求1到28任一項(xiàng)的物品作為骨替代品或作為骨質(zhì)缺損填充劑，優(yōu)選作為骨誘導(dǎo)性骨替代品或骨質(zhì)缺損填充劑的應(yīng)用。31.根據(jù)權(quán)利要求l到28任一項(xiàng)的物品在色i普目的中，優(yōu)選在色譜分離柱中的應(yīng)用。全文摘要通過顆粒組合物與水之間的膠結(jié)反應(yīng)得到成形物品，其中在所述組合物和含水、液體或氣相之間得到所述反應(yīng)。該成形物品的顆粒以聯(lián)鎖顆粒的形式存在，其中在100％水飽和的大氣中得到所述顆粒的聯(lián)鎖。文檔編號C04B28/34GK101193834SQ200580050026公開日2008年6月4日申請日期2005年6月9日優(yōu)先權(quán)日2005年6月9日發(fā)明者A·馬爾希,M·伯納申請人:羅伯特·馬泰斯·斯蒂夫騰;斯恩蒂斯有限公司