專利名稱：具有生長激素釋放性質的化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的化合物、含有它們的組合物和它們在治療由生長激素不足引起的醫(yī)學生理失調上的用途。本發(fā)明背景生長激素是刺激所有能夠生長的組織生長的激素，此外，已知生長激素對于代謝過程(例如，刺激蛋白質的合成和游離脂肪酸的活動)具有一些作用并在能量代謝中引起從碳水化合物到脂肪酸代謝的交換，生長激素的不足能夠產生一些嚴重的醫(yī)學生理失調，例如，侏儒癥。
生長激素是從垂體釋放出來的，該釋放是在一些激素和神經遞質緊密控制下直接或間接進行的。生長激素的釋放能夠通過生長激素釋放激素(GHRH)來刺激，并通過抑生長素抑制，在這兩種情形中，激素從下丘腦釋放出來，但是，它們的作用通過位于垂體中的特異性受體進行初步調節(jié)。對垂體中刺激生長激素釋放的其它化合物也曾有描述。例如精氨酸、L-3,4-二羥基苯丙氨酸(L-Dopa)、胰高血糖素、加壓素、PACAP(垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽)、毒覃堿受體激動劑和合成六肽、GHRP(生長激素釋放肽)通過直接對垂體作用或通過影響下丘腦中GHRH和/或抑生長素的釋放從而釋放內源性生長激素。
在生理失調或需要增加生長激素水平的情形下，若非腸胃外給藥則生長激素蛋白質的性質無法使任何東西存活，此外，其它直接起作用的天然促分泌劑(例如，GHRH和PACAP)是更長鏈的多肽，因為此原因，優(yōu)選腸胃外給藥。
以前，已有人提出了某些化合物對于增長哺乳類動物生長激素水平的用途，例如在EP18072、EP83864、WO89/07110、WO89/01711、WO89/10933、WO88/9780、WO83/02272/、WO91/18016/、WO92/01711、WO93/04081、WO9517422、WO9517423和WO9514666。
生長激素釋放化合物的組合物對其生長激素釋放藥效和其生物效力極為重要，因此，本發(fā)明的目的是提供具有生長激素釋放性質的肽模擬性質的化合物，該性質改進了相關的已知該類型化合物的性質。發(fā)明概述本發(fā)明提供的化合物在正常體外試驗條件下直接作用于腦垂體細胞從中釋放生長激素。
這些生長激素釋放化合物能被用作體外獨特的研究工具，特別是對于理解生長激素的分泌是如何受腦垂體水平調節(jié)的。
此外，本發(fā)明的生長激素釋放化合物也能體內給藥增加生長激素的釋放。
如前所述，本發(fā)明涉及通式Ⅰ化合物或其藥用鹽，并且式Ⅰ化合物包括任何其光學異構體，以可分離的、純的或部分純化的光學異構體或其外消旋混合物形式
其中R1和R2獨立地是氫或任選被芳基取代的C1-6-烷基；a和b獨立地是1或2；G是氫，-O-(CH2)k-R27，
J是氫，-O-(CH2)1-R32，
其中R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35和R36獨立地是氫，鹵素，芳基，C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；k和l獨立地是0、1或2；D是
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨立地是氫或任選被鹵素、氨基、羥基或芳基取代的C1-6-烷基；n、m和q獨立地是0、1、2、或3；p是0或1；M是-CR11=CR11a-，芳基，-O-或-S-；R11和R11a獨立地是氫或任選被芳基取代的C1-6-烷基；條件是R3、R4、R5和R6至少一個不為氫，當E是-CONR12R13,-(CH2)v-NR12SO2R14,-(CH2)v-NR12COR13,-(CH2)v-OR13a,-(CH2)v-OCOR13,-CH(R12)R13,-(CH2)v-NR12-CS-NR13R14,-(CH2)v-NR12-CO-NR13R14，
其中X是-N(R15)-,-O-或-S-，V是-C(R16)=或-N=，Y是-C(R17)=或-N=，Z是-C(R18)=或-N=，R15是氫或任選被芳基取代的C1-6-烷基；R16、R17和R18獨立地是氫，-COOR19,-CONR20R21,-(CH2)wNR20R21,-(CH2)wOR19,-(CH2)wR19或鹵素；R12、R13、R19、R20和R21獨立地是氫或任選被鹵素、-CONR22R23、-NR22R23、-CF3、羥基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氧基或芳基取代的C1-6-烷基；或R13是
其中Q是-CH＜或-N＜，K和L獨立地是-CH2-,-CO-,-O-,-S-,-NR26或價鍵，其中R26是氫或C1-6-烷基；t和u獨立地是0、1、2、3或4；R13a是芳基取代的C1-6-烷基；R14是C1-6-烷基；R22和R23獨立地是氫或C1-6-烷基；v和w獨立地是0、1、2或3；D是R7-NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)o-(CH2)n-其中R7、R8、R9和R10獨立地是氫或任選被鹵素、氨基、羥基或芳基取代的C1-6-烷基；
R7和R8或R7和R9或R8和R9任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨立地是1或2和U是-O-、-S-或價鍵；n和m獨立地是0、1、2或3；o和p獨立地是0或1；M是-CR11=CR11a，芳基，-O-或-S-；R11和R11a獨立地是氫或任選被芳基取代的C1-6-烷基；當E是-CONR12R13,-(CH2)v-NR12SO2R14,-(CH2)v-NR12COR13,-(CH2)v-OR13a,-(CH2)v-OCOR13,-CH(R12)R13,-(CH2)v-NR12-CS-NR13R14或-(CH2)v-NR12-CO-NR13R14，其中R12和R13獨立地是氫或任選被鹵素、-CONR22R23、-NR22R23、-CF3、羥基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氧基或芳基取代的C1-6-烷基；或R13是
其中Q是-CH＜或-N＜，K和L獨立地是-CH2-,-CO-,-O-,-S-,-NR26或價鍵，其中R26是氫或C1-6-烷基；t和u獨立地是0、1、2、3或4；R13a是被芳基取代的C1-6-烷基；R14是C1-6-烷基；R22和R23獨立地是氫或C1-6-烷基；v和w獨立地是0、1、2或3。
在上述式Ⅰ化合物中，優(yōu)選D為3-(1-氨基乙基)苯基，4-氨基-4-乙基己-1-烯基，(1E)-2-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙烯基，哌啶-4-基茚基，2-甲基哌啶-4-基，2-甲基哌啶-3-基，2-甲基哌啶-5-基，(1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)甲基，4-氨基環(huán)己基，2-哌啶基甲氧基甲基，4-哌啶基氧基甲基，2-(2-氨基-2-甲基丙基)環(huán)丙基，(((2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基)甲基，(1E)-4-氨基-1-芐基-4-甲基戊-1-烯基，(1E)-4-氨基-4-甲基戊-1-烯基，(2-氨基-2-甲基丙氧基)甲基，(2S)-(2-吡咯烷基)甲氧基甲基，(2R)-(2-吡咯烷基)甲氧基甲基，(1E)-4-氨基-2,4-二甲基戊-1-烯基，(1E)-4-甲基-4-(甲基氨基)戊-1-烯基，(1Z)-4-氨基-4-甲基戊-1-烯基，(1E)-4-((2R)-2-羥基丙基氨基)-4-甲基戊-1-烯基，(2-氨基丁氧基)甲基，3-(1-氨基乙基)苯基，3-氨基甲基苯基，3-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基，2-(1-氨基環(huán)丙基)乙烯基，3-(1-氨基環(huán)丁基)-1-丙烯基，3-(1-氨基環(huán)丙基)-1-丙烯基或2-(1-氨基環(huán)丁基)乙烯基。
在上述式Ⅰ化合物中，優(yōu)選E為甲基氨基甲?；?，乙基氨基甲?；琋,N-二甲基氨基甲?；?，2-甲氧基乙基氨基甲酰基，(2S)-2-羥基丙基氨基甲?；?，(2R)-2-羥基丙基氨基甲?；?，(環(huán)丙基甲基)氨基甲?；?，(2-(乙酰氧基)-2-甲基丙基)氨基甲?；交一被柞；?，4-吡啶基氨基甲?；?，(3-乙酰氧基丙基)氨基甲酰基，(3-羥基丙基)氨基甲酰基，甲磺酰基氨基甲基，((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基，3-環(huán)丙基硫脲基，N-甲基-N-(甲磺?；被?甲基，(2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；h(huán)丙基氨基甲?；?(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基，3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基，甲磺?；被谆?，2,2-二甲基-3-羥基丙基氨基甲酰基，2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基甲?；?，N-甲基-N-(3-(二甲基氨基)丙基)氨基甲?；琋-(N,N-二甲基氨基甲?；?-N-甲基氨基甲?；?，N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲?；?-環(huán)丙基硫脲基。
在上述式Ⅰ化合物中，優(yōu)選G為2-萘基，1-萘基，2-芐氧基，聯(lián)苯基-4-基或3-苯并[b]噻吩，4-甲氧基苯基，2,3,4,5,6-五氟苯基。
在上述式Ⅰ化合物中，優(yōu)選J為苯基，2-氟苯基，4-氟苯基，4-碘苯基，3,4-二氟苯基，2-噻吩基，4-甲氧基苯基，2,3,4,5,6-五氟苯基，2-萘基或1-萘基。
在上述式Ⅰ化合物中，優(yōu)選R1為氫，甲基或乙基，更優(yōu)選R1為氫或甲基。
在上述式Ⅰ化合物中，優(yōu)選R2為氫，甲基或乙基。
在上述式Ⅰ化合物中，優(yōu)選a為1。
在上述式Ⅰ化合物中，優(yōu)選b為1。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-3-(3-氮雜環(huán)丁烷)丙烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
2-(哌啶-4-基亞基)乙酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
2-(2-氨基-2-甲基丙基)環(huán)丙烷甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
2-(2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
2-甲基哌啶-4-甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
2-甲基哌啶-3-甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
2-甲基哌啶-5-甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
2-(1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)乙酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
4-氨基環(huán)己烷甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(芐基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(苯基乙基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(乙?；被谆?-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(甲基磺酰基氨基甲基)-2-苯基乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-((環(huán)丙基甲基)氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-(2-甲氧基乙基)氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((N-四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-(2S)-2-羥基丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基-氨基)-N-甲基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)丙酰胺
(2E)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-(((2-四氫呋喃基)甲基)氨基甲?；?乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-芐氧基-1-(N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲酰胺
(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-)-N-((1R)-1-(環(huán)丙基甲基)氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)-丙酰胺
(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?甲基氨基)-N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)-丙酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?N-甲基氨基)-N-((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)-丙酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸((1R)-2-(聯(lián)苯-4-基)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?乙基)-N-甲酰胺
(2E)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?-1,1-二甲基乙基乙酸酯
(2E)-5-氨基-2-芐基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(1-萘基)乙基)酰胺
(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)-3-(1-萘基)-丙酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?乙基)N-甲酰胺
(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基-氨基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)丙酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?乙基)氨基甲?；?-2-(1-萘基)乙基)酰胺
3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?丙基乙酸酯
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(3-羥基丙基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-2-N-甲基-N-{[(2-哌啶基)甲氧基]乙?；鶀氨基)-3-(2-萘基)乙基)丙酰胺
4-氨基環(huán)己烷甲酸N-甲基-N-((1R)-1-[N-甲基-N-{(1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基}氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2R)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-2-[N-甲基-N-{哌啶-4-基氧基}乙?；鵠氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺
2-甲基-哌啶-4-甲酸N-{1-[N-甲基-N-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-((2R)-2-羥基丙基氨基)-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺
(2E)-5-氨基-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-芐基-2-((甲基磺酰基)氨基)乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-5-甲基-N-甲基己-2-烯酰胺；
3-(1-氨基乙基)苯甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；鵠-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
5-氨基-5-甲基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-((2R)-2-羥基丙基氨基甲?；?-2-苯基乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲酰胺
(4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-(1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲酰胺
5-氨基-5-甲基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-((2S)-2-羥基丙基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺
(2R)-2-(N-[(2R)-2-(N-[2-氨基丁氧基)乙?；鵠-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；鵠-N-甲基氨基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺
(2R)-N-甲基-2-(N-甲基-N-((2R)-2-(N-甲基-N-((((2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基)乙酰基)氨基)-3-(2-萘基)丙?；?氨基)-3-苯基丙酰胺
3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基]-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；鵠-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰氨基)丙基乙酸酯
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(二甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2R)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-2-(N-甲基-N-[{哌啶-4-基氧基}乙?；鵠氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺
N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-2-(N-甲基-N-{[(2-哌啶基)甲氧基]乙?；鶀氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-萘基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-萘基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-萘基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-苯基乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2-萘基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(1-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2-萘基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-苯基乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(1-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-苯基乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(1-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-苯基乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-苯基-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-苯基-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-苯基-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-苯基乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基]氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-甲基-5-甲基氨基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-噻吩-2-基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-(2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?乙基)氨基甲?；?-2-(1-萘基)乙基)酰胺
5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(聯(lián)苯基-4-基)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?乙基)-N-甲酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-碘苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2E)-5-甲基-5-甲基氨基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-碘苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2E)-5-甲基-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
5-甲基氨基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-甲基氨基甲?；一?甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲酰胺
5-甲基氨基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-2-苯基-1-乙基氨基甲?；一?甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲酰胺
5-氨基-5-甲基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-((2S)-2-羥基丙基氨基甲?；?-2-(3,4-二氟苯基)乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲酰胺
5-氨基-5-甲基-己-2-烯酸(1-{[2-(2-氟苯基)-1-甲基氨基甲?；一鵠甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)甲酰胺
(2Z)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯?；?-N-甲基氨基)-N-((1R)-1-芐基-2-(3-環(huán)丙基硫脲基)乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)丙酰胺
(2R)-2-(N-[{2-氨基-2-甲基丙氧基}乙?；鵠-N-甲基氨基)-N-((1R)-1-(二甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)丙酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；?乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)己-2-烯酰胺和其乙酸鹽；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；(2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；(2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(環(huán)丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；(2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-2-(聯(lián)苯基-4-基)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?乙基)-N-甲基酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)-苯甲酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲?；?-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲?；?-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲?；?-2-(芐氧基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(聯(lián)苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲?；?-2-(聯(lián)苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲?；?-2-(聯(lián)苯基-4-基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲?；?-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲?；?-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲?；?-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲?；?-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲?；?-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(聯(lián)苯基-4-基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-氨基甲?；?-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-氨基甲?；?-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(聯(lián)苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-氨基甲?；?-2-(聯(lián)苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-3-(聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-3-(聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-3-(聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(芐氧基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(聯(lián)苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-氨基甲?；?-2-(聯(lián)苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺；或(2E)-5-氨基-5-甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-((N-甲基-N-(甲基磺?；?氨基)甲基)-2-2-噻吩基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)己-2-烯酰胺；由于式Ⅰ化合物是非天然的，特別是因為天然酰胺鍵被非天然酰胺鍵模擬物所替代，因此可以確信式Ⅰ化合物顯示增強了對蛋白酶解的抵抗力。對蛋白酶解增加的抵抗力結合本發(fā)明化合物減少的量與已知的激素釋放肽比較可預計其生物利用率與現(xiàn)有文獻中的肽比較提高了。
在上述結構式和本發(fā)明說明書全文中，下列術語具有明確的含義上述確定的C1-6-烷基基團包括線性或支鏈的或環(huán)狀構型的特定長度的那些烷基基團，線性烷基基團的實例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，支鏈烷基基團的實例是異丙基、仲丁基、叔丁基、異戊基和異己基，環(huán)烷基的實例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
特別優(yōu)選的C1-6-烷基基團是C1-3-烷基基團，優(yōu)選的C1-3-烷基基團是甲基、乙基、異丙基和環(huán)丙基。
上述確定的C1-6-烷氧基基團包括線性或支鏈的或環(huán)狀構型的特定長度的那些烷氧基基團，線性烷氧基基團的實例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基，支鏈烷氧基的實例是異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基和異己氧基，環(huán)烷氧基的實例是環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。
特別優(yōu)選的C1-6-烷氧基基團是C1-3-烷氧基基團，優(yōu)選的C1-3-烷氧基基團是甲氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基。
在本發(fā)明中，術語C1-6-烷氧基羰基包括連接羰基部分的上述定義的C1-6-烷氧基基團。
在本發(fā)明中，術語C1-6-烷氧基羰基氧基包括連接羰基氧基部分的上述定義的C1-6-烷氧基基團。
在本發(fā)明中，術語“芳基”包括芳香環(huán)，如碳環(huán)和雜環(huán)芳香環(huán)，其選自任選被鹵素、氨基、羥基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代的苯基、萘基、吡啶基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、呋喃基或噁二唑基，優(yōu)選芳基是任選被鹵素、氨基、羥基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代的苯基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、噁二唑基或萘基。
術語“鹵素”包括Cl、F、Br和I。
本發(fā)明化合物可以有一個或多個不對稱中心和其立體異構體，在本發(fā)明范圍內，如果分離，包括其純的或部分純化的立體異構體或外消旋混合物。
式Ⅰ化合物的藥物可接受的酸加成鹽包括通過使化合物與無機或有機酸反應制備的那些鹽，其中的無機或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乳酸、馬來酸、鄰苯二甲酸、檸檬酸、戊二酸、葡萄糖酸、甲磺酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、氨基磺酸或富馬酸。
另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物包括作為活性成分的通式Ⅰ化合物或其藥用鹽和藥用載體或稀釋劑。
含有本發(fā)明化合物的藥物組合物可以通過如雷明頓藥物學(Remington's Pharmaceutical Sciences)，1985.中所述的常規(guī)技術制備。組合物可以常規(guī)形式(如膠囊、片劑、氣霧劑、溶液、懸浮液或局部施用劑型)出現(xiàn)。
所用的藥用載體或稀釋劑可以是常規(guī)固體或液體載體，固體載體的實例是乳糖、石膏粉、蔗糖、環(huán)糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸或纖維素低級烷基酯。液體載體的實例是糖漿、花生油、橄欖油、磷酸酯、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯或水。
載體或稀釋劑同樣可以包括任何現(xiàn)有技術中已知的持續(xù)釋放的物質，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨使用或與蠟混合。
如果固體載體被用于口服給藥，制劑可以壓片得到，以粉末或團粒的形式放于硬明膠膠囊中或可以錠劑的形式。固體載體的量變化范圍可以很寬，但是，通常是大約25mg-大約1g。如果使用液體載體，制劑可以是糖漿、乳劑、軟明膠膠囊或消毒注射液(如水或非水液體懸浮液或溶液)的形式。
可以通過常規(guī)壓片技術制備的典型片劑可以含有片芯活性化合物(游離化合物或其鹽) 100mg膠體硅膠(Aerosil) 1.5mg纖維素，微晶體(Avicel) 70mg改性纖維素膠(Ac-Di-Sol)7.5mg硬脂酸鎂包衣HPMC大約 9mg*Mywacett 9-40 T大約 0.9mg*酰化單甘油酯用作形成膜包衣的增塑劑。
對于經鼻給藥，對于使用氣霧劑，制劑可以含有溶解在或懸浮于液體載體中的式Ⅰ化合物特別是含水載體，載體可以含有附加劑，如增溶劑(例如，丙二醇)，表面活性劑，吸附增強劑，如卵磷脂(磷酯酰膽堿)或環(huán)糊精，或防腐劑(如對羥苯甲酸酯類)。
通常，以單位劑量的形式配制本發(fā)明化合物，其中，每單位劑量含有50-200mg活性成分以及藥用載體。
當給患者(如人)用藥時，本發(fā)明化合物的劑量適合于0.1-500mg/每天，例如大約5-大約50mg、大約每劑10mg。
本發(fā)明化合物具有有價值的藥理性質，已證明通式Ⅰ化合物具有在體內釋放內源性生長激素的活性，因此，化合物可以用于治療需要增加血漿生長激素水平(如在生長激素不足的人類或在高齡患者或家畜中)的疾病。
因此，本發(fā)明特別涉及刺激生長激素從垂體釋放的藥物組合物，組合物包括作為活性成分的通式Ⅰ化合物或其藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
另一方面，本發(fā)明涉及刺激生長激素從垂體釋放的方法，該方法包括施予需要這種治療的患者有效量通式Ⅰ化合物或其藥用鹽。
本發(fā)明進一步涉及通式Ⅰ化合物或其藥用鹽在制備刺激生長激素從垂體釋放的藥物中的用途。
本領域技術人員都知道目前和潛在的人類生長激素的用途是變化多樣的，因此，能夠施用式Ⅰ化合物刺激生長激素從垂體釋放，從而將具有生長激素本身同樣的作用或用途。生長激素的用途可以總結如下刺激高齡者生長激素的釋放；預防糖皮質激素分解代謝的副作用，預防和治療骨質疏松，刺激免疫系統(tǒng)，促進傷口愈合，促進骨折的修復，治療生長阻滯，治療生長阻滯引起的腎衰竭和腎功能不全，治療包括生長激素缺乏的兒童生理性身材矮小和與慢性疾病有關的身材矮小，治療肥胖病和與肥胖有關的生長阻滯，治療與Prader-Willi綜合癥和特納氏綜合癥有關的生長阻滯；促進燒傷患者的恢復和減少住院；治療宮腔生長阻滯、骨骼發(fā)育不良、皮質醇過多癥和庫興氏綜合癥；誘導搏動生長激素的釋放；替換精神緊張(stressed)患者的生長激素，治療骨軟骨發(fā)育不良、Noonan's綜合癥、精神分裂癥、抑郁癥、早老性癡呆、耽擱的傷口愈合和精神疾病的消除(psychosocial deprivation)，治療肺功能紊亂和通氣依賴性、大手術后蛋白質分解代謝反應的衰減，減少由于慢性疾病如癌或艾滋病引起的噁液質和蛋白質流失；治療包括成胰島細胞瘤的高胰島素血癥，排卵誘導的輔助治療；刺激胸腺生長和預防與年齡有關的胸腺功能衰退，治療患者的免疫抑制，提高肌肉強度、活動能力、皮膚厚度的維持、新陳代謝的自身穩(wěn)定，脆弱的高齡者腎的自身穩(wěn)定、成骨細胞的刺激、骨的重塑和軟骨的生長、成對動物免疫系統(tǒng)的刺激和成對動物老年疾病的治療，家畜生長促進劑和羊毛生長的刺激。
由于上述的說明，劑量依據(jù)所用的式Ⅰ化合物、給藥的形式和所需的治療而改變，然而通常給患者或動物用藥的劑量水平為每日0.0001-100mg/kg體重，從而得到內源性生長激素的有效釋放。通常，對于口服、鼻、肺部或經皮給藥的合適劑型包括大約0.0001mg-大約100mg(優(yōu)選0.001mg-大約50mg)的與藥用載體或稀釋劑混合的式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物可以藥用酸加成鹽的形式或(如果合適)作為堿金屬或堿土金屬或低級烷基銨鹽給藥，確信這些鹽形式作為游離堿形式顯示大約相同程度的活性。
本發(fā)明藥物組合物非必需地可以包括與一種或多種顯示不同活性(例如抗菌素或其它藥理活性物質)的化合物結合的式Ⅰ化合物。
用藥途徑可以是將活性化合物有效地轉移到合適的或所需的作用部位上的任何途徑，如口、鼻、肺、經皮或腸胃外途徑，優(yōu)選口服途徑。
式Ⅰ化合物除其藥物用途外，它們還可以用作研究體外調節(jié)生長激素釋放的工具。
式Ⅰ化合物還可以用作評價體內垂體釋放生長激素能力的工具，例如，采集這些化合物施于人體以前或之后的血清樣品便能夠鑒定其中的生長激素，每個血清樣品中生長激素的比較將直接用于確定患者垂體釋放生長激素的能力。
式Ⅰ化合物可以施用于商業(yè)上重要的動物，以提高它們的生長速率和程度，并增加奶的生產。
式Ⅰ生長激素促分泌劑化合物的進一步的用途是與其它促分泌劑如GHRP(2或6)、GHRH和其類似物、生長激素和其類似物或包括IGF-1和IGF-2的促生長因子聯(lián)合使用。藥理方法可以體外評價式Ⅰ化合物對于鼠垂體基本培養(yǎng)液中的釋放生長激素的效率和能力。
鼠垂體細胞的分離是O.Sartor等在內分泌學(Endocrinology)116,pp.952-957中的改進方法，從Mφllegaard,Lille Skensved，丹麥購得雄性Sprague-Dawley白鼠(250+/-25g)，以分組的籠子(四只/每籠)安放白鼠并置于室內12小時光循環(huán)，室溫為19-24℃，濕度為30-60％。
使白鼠斷頭并摘取垂體，除去神經中葉，并將剩余組織迅速放于冰冷的分離緩沖液(補充以0.25％D-葡萄糖，2％非必需氨基酸(Gibco041-01140)和1％牛血清白蛋白(BSA)(Sigma A-4503)的Gey’s培養(yǎng)基[Gibco 041-04030]]中將組織切成小塊并將其轉移到補充以3.8mg/ml胰蛋白酶(Worthington # 3703 TRL-3)和330mg/mlDNase(Sigma D-4527)的分離緩沖液中，在95/5％O2/CO2氣氛中、70轉/分、37℃下、將該混合物孵育35分鐘，然后，用上述緩沖液洗滌組織三次，用標準巴斯德移液管將組織吸成單細胞，彌散后，通過尼龍過濾器(160mm)過濾細胞以除去未消化組織，用補充以胰蛋白酶抑制劑(0.75mg/ml,Worthington#2829)的分離緩沖液洗滌懸浮液3次，最后，再次懸浮于培養(yǎng)介質中；將25mM HEPES(Sigma H-3375)、4mM谷氨酰胺(Gibco 043-05030H)、0.075％碳酸氫鈉(Sigma S-8875)、0.1％非必需氨基酸、2.5％胎牛血清(FCS,Gibco 011-06290)3％馬血清(Gibco 034-06050)、10％鮮鼠血清、1nM T3(Sigma T-2752)和pH7.340mg/L氟美松(Sigma D-4902)補充到DMEM(Gibco 041-01965)中使細胞密度達2×105細胞/ml。將細胞接種到微量滴定板(Nunc,丹麥)中(200ml/每孔)，在37℃、8％CO2中培養(yǎng)3天?；衔锏臏y試培養(yǎng)以后，用刺激緩沖液(補充以1％BSA(Sigma A-4503)、0.25％D-葡萄糖(Sigma G-5250)和25mM HEPHS(Sigma H-3375)的pH7.3的Hanks鹽平衡溶液)洗滌細胞兩次，并在37℃下將其重新孵育1小時，用90ml刺激緩沖液(37℃)替換緩沖液，加入10ml測試化合物溶液，在37℃和5％CO2中孵育滴定板，傾析介質并在rGH SPA測試系統(tǒng)中分析其GH的含量。
在10pM-100mM劑量范圍內測試所有化合物，用Hill方程式(圖p,Biosoft)推定劑量-反應的關系，以GHRP-6的Emax％表示功效(最大GH釋放量，Emax)，測定誘導一半最大刺激GH釋放的濃度，來表示效力(EC50)。
能夠估計式Ⅰ化合物的代謝穩(wěn)定性。將化合物以1mg/ml的濃度溶解于水，將25ml該溶液加到175ml相應的酶溶液中(結果為酶與底物的比例(w/w)大約是1∶5)，使溶液在37℃下過夜，用液流注射電子噴射質譜(ESMS)和分子離子的選擇離子監(jiān)測，相應于零樣品分析10ml各種降解溶液。如果與零樣品比較，信號降低大于20％，為了精確辨別降解的程度和位點，則通過HPLC和質譜分析溶液的殘余物。
為了核實各種溶液降解肽的能力，在穩(wěn)定測試中包括了一些標準肽(ACTH 4-10，血管緊張肽1-14和高血糖素)。
標準肽(血管緊張肽1-14,ACTH 4-10和高血糖素)購于Sigma,MO，美國。
酶(胰蛋白酶、糜蛋白酶、彈性酶、氨肽酶M和羧肽酶Y和B)均購于Boehringer Mannheim GmbH(Mannheim，德國)。
胰酶混合物胰蛋白酶、糜蛋白酶和彈性酶于100mM碳酸氫銨pH8.0中(總濃度為0.025mg/ml)。
羧肽酶混合物羧肽酶Y和B于50mM乙酸銨pH4.5中(總濃度為0.025mg/ml)。
氨肽酶M溶液氨肽酶M(0.025mg/ml)于100mM碳酸氫銨pH8.0中。
用兩種不同的質譜儀進行質譜分析，配備有電子噴射離子源的SciexAPI Ⅲ三倍四重LC-MS儀(Sciex儀，Thornhill,Ontario)和Bio-IIon 20倍量程等離子區(qū)解析儀(Bio-Ion Nordic AB,Uppsala,Sweden)。
在API Ⅲ儀上隨著分析物的液流注射，用所述的分子離子的單離子監(jiān)測進行化合物(降解前和后)的定量，通過ABI 140B HPLC單元(Perkin-Elmer Applied Biosystem Divisions,Foster City,CA)控制100ml/分的液體流(甲醇∶水1∶1)，將儀器參數(shù)設置到標準操作條件，用最強的分子離子(在多數(shù)情形下，相應于雙電荷分子離子)進行SIM監(jiān)測。
降解產物進一步的測定包括使用在硝基纖維素包被的鈀物上使用樣品的等離子區(qū)解析質譜(PDMS)和標準儀器設備，因此，測定質量的精確度通常是好于0.1％。
用HY-TACH C-18反相4.6×105mm HPLC柱(Hewlett-Packard Company,Palo Alto,CA)、標準乙腈進行降解產物的分離TFA分離梯度，使用的HPLC系統(tǒng)是HP1090M(Hewlett-PackardCompany,Palo Alto,CA)。
+穩(wěn)定的(在降解溶液中24小時后，SIM信號降低少于20％)。-不穩(wěn)定的(在降解溶液中24小時后，SIM信號降低高于20％)。
在此所描述的任何新穎的特征或結合特征均被認為是本發(fā)明的本質。實施例在下列實施例中進一步說明了式Ⅰ化合物的制備方法和含有它們的制劑，然而，并不局限于實施例。
通過元素分析(MA)、核磁共振(NMR)或質譜(MS)確定化合物的結構，以百萬分之一給出NMR的位移(d)并給出唯一的選擇峰，mp是熔點，以℃表示，用W.C.Still等在有機化學雜志(J.Org.Chem.)1978,43,2923-2925中所述的技術于Merck硅膠60(Art9385)上進行柱層析，作為起始原料所用的化合物是已知化合物或能夠用已知方法很容易制備的化合物。縮寫TLC薄層層析DMSO 二甲基亞砜CDCl3氘代氯仿DMFN,N-二甲基甲酰胺min分鐘h 小時HPLC-分析方法B1用UV在214nm監(jiān)測，在Vydac 218 TP544.6mm×250mm 5m C-18硅膠柱(分離組，Hesperia)上進行RP-HPLC分析，以1ml/分鐘的速度洗滌，使用兩個溶劑系統(tǒng)溶劑系統(tǒng)Ⅰ0.1％在乙腈中的三氟乙酸；溶劑系統(tǒng)Ⅱ0.1％在水中的三氟乙酸。
用包括5％溶劑系統(tǒng)Ⅰ和95％溶劑系統(tǒng)Ⅱ的混合物平衡柱子，注射樣品后，在5％-60％溶劑系統(tǒng)Ⅱ中的溶劑系統(tǒng)Ⅰ的梯度下運作50分鐘，然后，在15分鐘內，將溶劑系統(tǒng)Ⅰ的梯度擴大到100％，隨后用100％該系統(tǒng)等度洗脫5分鐘。方法A1用UV在214、254、276和301nm監(jiān)測，在Vydac 218TP544.6mm×250mm 5m C-18硅膠柱(分離組，Hesperia)上進行RP-HPLC分析，在42℃，以1ml/min的速度洗滌，用5％包括0.1M硫酸銨的緩沖液(用4M硫酸調節(jié)pH至2.5)平衡柱子，注射樣品后，通過5％-60％梯度的乙腈在同樣的緩沖液中洗脫樣品50分鐘。實施例1(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺鹽酸鹽
3-羥基-1,1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁基酯
步驟A在0℃下，將氯代甲酸乙酯(1.10ml,11.5mmol)滴加到3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸(2.50g,11.5mmol)和三乙基胺(1.92ml,13.8mmol)在四氫呋喃(10ml)的溶液中，在0℃下，攪拌溶液40分鐘，過濾形成的沉淀并用四氫呋喃(20ml)洗滌，迅速將液體冷卻至0℃，滴加2M在四氫呋喃(14.4ml,28.8mmol)中的硼氫化鋰溶液，在0℃下攪拌溶液2小時，然后，將其熱至室溫，4小時后，將其冷卻至0℃，小心地加入甲醇(5ml)，加入1N鹽酸(100ml)，用乙酸乙酯(2×100ml,3×50ml)萃取溶液，用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌合并的有機層，并用硫酸鎂干燥，真空中除去溶劑，粗品在硅膠(110g)上層析，用乙酸乙酯/庚烷1∶2洗脫，得到1.84g 3-羥基-1,1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.33(s,6H)；1.44(s,9h)；1.88(t,2H)；1.94(br,1H)；3.75(q,2H)；4.98(br,1H).3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛
步驟B:
在-78℃下，將DMSO(1.22ml,17.2mmol)加到草酰氯(1.1ml,12.9mmol)的二氨甲烷(15ml)溶液中，在-78℃，攪拌混合物15分鐘，在15分鐘內，滴加3-羥基-1,1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁基酯(1.75g,8.6mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，在-78℃，再次攪拌混合物15分鐘，加入三乙胺(6.0ml,43mmol)，在-78℃，攪拌溶液5分鐘，然后，將其熱至室溫，用二氯甲烷(100ml)稀釋溶液，并用1N鹽酸(100ml)萃取，用二氯甲烷(50ml)萃取水相，用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌合并的有機層，并用硫酸鎂干燥，真空中除去溶劑，粗品通過硅膠(140g)柱層析純化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶3)洗脫，得到1.10g 3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛。MHz-1H-NMR(CDCl3):d 1.39(s,6H)；1.45(s,9H)；2.85(d,2H)；4.73(br,1H)；9.80(t,1H).(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯
步驟C將三乙基膦?；宜狨?Triethylphoshonoacetate)(1.96ml,9.8mmol)溶解在四氫呋喃(30ml)中，加入叔丁醇鉀(1.10g,9.8mmol)，室溫下攪拌溶液40分鐘，加入3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛(1.10g,5.5mmol)的四氫呋喃溶液(6ml)，室溫下攪拌溶液75分鐘，用乙酸乙酯(100ml)和1N鹽酸(100ml)稀釋，使其分相，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相，用飽和碳酸氫鈉溶液(60ml)洗滌合并的有機層，并用硫酸鎂干燥，真空中除去溶劑，粗品通過硅膠(90g)柱層析純化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶4)洗脫，得到1.27g(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.30(s,6H)；1.30(t,3H)；1.46(s,9H)；2.62(d,2H)；4.27(q,2H)；4.42(br,1H)；5.88(d,1H)；6.94(td,1H).(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸
步驟D將(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯(1.233g,4.54mmol)溶解在二噁烷(20ml)中，加入固體氫氧化鋰(0.120g,5.00mmol)，加入水(10ml)，直到溶液澄清。室溫下攪拌溶液16小時，用水(70ml)稀釋溶液，并用叔丁基甲基醚(2×100ml)萃取，用1N硫酸氫鈉溶液(pH=1)酸化水相并用叔丁基甲基醚(3×70ml)萃取，合并有機相，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到1.05g(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸，粗產品用于進一步合成。1H-NMR(DMSO d6):d 1.15(s,6H)；1.35(s,9H)；2.53(d,2H)；5.75(d,1H)；6.57(br,1H)；6.75(td,1H)；12.15(s,1H).N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯
步驟E將N-叔丁氧基羰基-N-甲基-D-苯基丙氨酸(1.22g,4.4mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.59g,4.4mmol)和鹽酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(0.88g,4.6mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(25ml)中并攪拌30分鐘，加入甲基胺(0.51g40％甲醇溶液，6.6mmol)將混合物攪拌過夜，加入二氯甲烷(80ml)和水(100ml)并使其分相，用氫氧化鈉(20ml,1N)、硫酸氫鈉(50ml,10％)和水(50ml)洗滌有機相，干燥有機相(硫酸鎂)并真空除去溶劑，得到1.39g N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.25,1.35(二個s(br),9H)；2.73-2.94(m,7H)；3.30-3.50(m,1H)；4.68,4.90(二個m,1H)；5.90, 6.12(二個s(br)；1H)；7.12-7.25(m,5H).(R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-苯基丙酰胺
步驟F將N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.39g,7.23mmol)溶解在三氟乙酸(5ml)和二氯甲烷(10ml)混合物中并攪拌45分鐘，真空下除去揮發(fā)物，與乙酸乙酯(10ml)和水(100ml)的混合物一起攪拌殘渣，加入碳酸氫鈉(50ml，飽和)并使其分相，干燥有機相(硫酸鎂)并真空除去溶劑，得到330mg(R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-苯基丙酰胺。1H-NMR(CDCl3):d 2.1(s(br),3H)；2.32(s,3H)；2.77(dd,1H)；2.81(一個s,3H)；3.21(dd,1H)；3.32(dd,1H)；7.12(s(br),1H)；7.20-7.34(m,5H).N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯
步驟G將(R)-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酸(548mg,1.66mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中；加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(227mg,1.66mmol)，同時加入N,N-二甲基甲酰胺(2ml)，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(315mg,1.83mmol)，將溶液攪拌15分鐘，將(R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-苯基丙酰胺(320mg,1.66mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)中，加入二異丙基乙基胺(0.28ml,1.66mmol)并攪拌混合物過夜，加入二氯甲烷(50ml)，用水(100ml)、硫酸氫鈉(50ml,5％)和碳酸氫鈉(50ml，飽和的)洗滌有機相，干燥有機相(硫酸鎂)并真空除去溶劑，殘渣進行層析，用乙酸乙酯/二氨甲烷(1∶1)洗脫，得到604mg N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.05,1.31,1.56(三個s,9H)；2.28-3.37(數(shù)個m,13H)；5.04,5.17,5.29,5.48(四個dd,2H)；7.05-7.79(m,12H).(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
步驟H在三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1,5ml)中攪拌N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(600mg,1.19mmol)10分鐘，真空下除去揮發(fā)物，用乙醚(2×5ml)汽提殘渣并溶解在甲醇(2ml)中，與碳酸氫鈉(10ml)和乙酸乙酯(15ml)混合，分離有機相，并干燥(硫酸鎂)，得到420mg(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3):(選擇值)d 1.69(s,3H)；2.08(d,3H)；2.54(s,3H)；2.76(dd,1H)；2.92(dd,1H),3.12(dd,1H),3.31(dd,1H)；3.72(dd,1H),4.95(q(br),1H)；5.50(dd,1H).((3E)-1,1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯
步驟I將(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(200mg,0.82mmol)，1-羥基-7-氮雜苯并三唑(112mg,0.82mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(173g,0.9mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)和N,N-二甲基甲酰胺(1ml)的混合液中并攪拌15分鐘，將N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(332g,0.82mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入二異丙基乙基胺(0.14ml)，在氮氣氛中攪拌混合物過夜，用二氯甲烷(50ml)稀釋混合物，用水(50ml)、碳酸氫鈉(30ml，飽和的)和硫酸氫鈉(30ml,5％)洗滌，分離各相，用硫酸鎂干燥有機相并真空蒸發(fā)，殘余物進行層析(硅膠，2×40cm)，得到450mg((3E)-1,1-甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):(選擇值)d 1.20,1.22,1.24,1.30,1.41,1.55(六個s,15H),4.30,4.40(二個s(br),1H)；5.08,5.18,5.32,5.60,5.87(五個dd,2H)；6.05(dd,1H)；6.75(m,1H).步驟J在三氟乙酸(4ml)和二氯甲烷(4ml)的混合物中，攪拌((3E)-1,1-二甲基-4-(甲基((1R)-1-(甲基((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯(403g,0.63mmol)10分鐘，真空下除去揮發(fā)物，粗品在硅膠(400g)上進行層析，用二氯甲烷、乙醇和銨(25％水中)(80/18/2)洗脫，將分離的產物溶解在3M鹽酸的乙酸乙酯中并蒸發(fā)，然后，再溶解在二氯甲烷中并蒸發(fā)，進行兩次，得到140mg的標題產物。1H-NMR(CDCl3):d 1.05,1.10,1.15,1.16(四個s,6H)；2.07(s(br)；3H)；5.12,5.32,5.40,5.60,5.91(五個dd,2H)；6.05,6.14(二個d,1H)；6.80(m,1H)HPLC:Rt=29.02min(方法A1)ESMS:m/z=529(100％)(M+H)+實施例2(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(((1R)-1-((2-甲氧基乙基)-氨基甲?；?-2-苯基乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
用與實施例1相似的方法制備該化合物，實施例1的步驟E中的甲基胺用1,2-甲氧基乙基胺代替。1H-NMR(CDCl3)(選擇峰，旋轉異構體混合物)d1.05；1.10(兩個d,6H)，3.34(s,3H),6.02(d,1H)HPLC:Rt=30.47 min(方法A1) PDMS:m/z=573.3(100％)(M+H)+實施例3(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(((1R)-1-((2S)-2-羥基丙基氨基甲?；?-2-苯基乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
用與實施例1相似的方法制備該化合物，在實施例1的步驟E中的甲基胺用(S)-2-羥基丙基胺代替。1H-NMR(CDCl3)(選擇峰，旋轉異構體混合物)d 3.90(m,1H)；5.55(dd,1H)；5.58(d,1H)HPLC:Rt=29.03min(方法A1)PDMS:m/z=573.5(100％)(M+H)+實施例4(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(甲基-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)酰胺
用與實施例1相似的方法制備該化合物，實施例1的步驟E中的甲基胺用1,2-(甲基氨基)四氫呋喃代替。1H-NMR(CDCl3)(選擇峰，旋轉異構體混合物)d1.06；1.09(兩個d,6H),2.78(d,2H)；5.25-5.62(m,2H)；6.05(m,1H)HPLC:Rt=33.65min(方法A1)實施例5(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(((1R)-1-(環(huán)丙基甲基)-氨基甲?；?-2-苯基乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
用與實施例1相似的方法制備該化合物，實施例1的步驟E中的甲基胺用環(huán)丙基甲基胺代替。1H-NMR(CDCl3)(選擇峰，旋轉異構體混合物)d0.08-0.20(m,2H)；1.05；1.15(二個S,6H)；6.02,6.05(二個d,1H)HPLC:Rt=35.7分(方法A1)實施例6(2E)-3-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-(((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)丙烯酰胺
3-羧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯
將氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(10.0g；98.9mmol)溶解在四氫呋喃(120ml)和水(20ml)中，加入氫氧化鈉水溶液(10ml；1N)。將二羧酸二叔丁酯(25.9g；118.7mmol)溶解在四氫呋喃(80ml)中，滴加到反應混合物中。在室溫下將反應混合物攪拌12小時并真空蒸發(fā)，將水(100ml)和氫氧化鈉水溶液(100ml；1N)加到殘渣中，用乙醚(2×100ml)萃取水相，用硫酸氫鈉水溶液(1M)酸化水相至pH為2，加入乙醚(200ml)，干燥有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到20g 3-羧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d 1.43(s,9H)；3.37(p,1H)；4.14(d,4H)；10.05(s,1H).3-羥基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯
將1-羧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.0g；24.8mmol)溶解在無水四氫呋喃中，加入三乙胺(4.1ml；29.8mmol)并將反應混合物冷卻至0℃，加入氯代甲酸乙酯(2.4ml；24.8mmol)，在0℃下將反應混合物攪拌40分鐘。過濾反應混合物，用無水四氫呋喃(30ml)洗滌濾餅，將合并的濾液冷卻至0℃，將硼氫化鋰(在四氫呋喃中2.0M；31ml；62.1mmol)滴加到反應混合物中，然后，將其加熱至室溫并攪拌12小時，將反應混合物冷卻至0℃，滴加甲醇(10ml)，加入碳酸氫鈉水溶液(100ml；10％)，用乙酸乙酯(4×100ml)萃取反應混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌合并的有機相，干燥有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到3.43g 3-羥基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d:1.43(s,9H)；2.7(p,1H)；3.63-3.70(m,2H),3.74(d,1H)；3.88(d,1H)；3.9-4.0(m,2H).3-甲酰氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯
將草酰氯(2.1ml；24.0mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中并冷卻至-78℃，加入二甲基亞砜(2.3ml；32.0mmol)，將3-羥基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g；16.0mmol)在二氨甲烷(20ml)中的溶液滴加到反應混合物中。加入三乙胺(11.1ml；80.1mmol)，將反應混合物加熱至室溫，加入二氯甲烷(200ml)和鹽酸(200ml；1N)，用二氯甲烷(100ml)萃取水相，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌合并的有機相，干燥有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，殘渣在硅膠上(3×30cm)層析，用乙酸乙酯/庚烷(4∶1)洗脫，得到1.11g 3-甲酰氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d:1.43(s,9H)；3.37(p,1H)；4.05-4.15(m,4H)；9.82(s,1H).3-((E)-2-乙氧基羰基乙烯基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯
將三乙基膦?；宜狨?1.9ml,9.72mmol)溶解在四氫呋喃(30ml)中，分批加入叔丁醇鉀(1.1g,9.72mmol)，將3-甲酰氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g,5.40mmol)溶解在四氫呋喃溶液(6ml)中并加到反應混合物中，室溫下將反應混合物攪拌1小時，加入乙酸乙酯(100ml)和鹽酸(100ml；1N)，使其分相，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相，用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌合并的有機層并干燥(硫酸鎂)，真空蒸發(fā)，殘渣通過硅膠柱(3×30cm)層析，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脫，得到1.0g 3-((E)-2-乙氧基羰基乙烯基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d:1.24(t,3H)；1.48(s,9H)；3.22-3.32(m,1H)；3.75(dd,2H)；4.08(t,2H)；4.15(q,2H)；5.8(d,1H)；7.02(dd.1H).3-((E)-2-羧基乙烯基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯
將3-((E)-2-乙氧基羰基乙烯基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.95g,3.72mmol)溶解在1,4-二噁烷(15ml)中，加入氫氧化鋰(0.098g,4.1mmol)和水(10ml)，室溫下將反應混合物攪拌12小時，加入水(70ml)，用叔丁基甲基醚(70ml)洗滌反應混合物并使其分相，用硫酸氫鈉水溶液(10％)將水相調至pH2，用叔丁基甲基醚(3×70ml)萃取，干燥合并的有機相(硫酸鎂)并真空除去溶劑，得到0.76g 3-((E)-2-羧基乙烯基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d:1.43(s,9H)；3.31-3.42(m,1H)；3.84(dd,2H)；4.16(t,2H)；5.88(d,1H)；7.18(dd,1H).3-(2-(甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?乙烯基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯
將3-((E)-2-羧基乙烯基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.28mg,1.24mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.17g,1.24mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.26g；1.36mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，將N-甲基-2-甲基氨基-N-(1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(0.50g,1.24mmol)(如實施例1所制備的)溶解在二氯甲烷(3ml)中，并將其加到反應混合物中，加入乙基二異丙基氨基(0.21ml；1.24mmol)，并在室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入二氯甲烷(20ml)，用水(10ml)、硫酸氫鈉水溶液(10ml；10％)、碳酸氫鈉水溶液(10ml，飽和的)和水(10ml)洗滌反應混合物，干燥有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，殘渣在硅膠(2.5×20cm)上層析，用在二氯甲烷中的2.5％(在乙醇中7％銨)作為洗脫劑，得到0.49g((3E)-2-(甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?乙烯基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d 1.41,1.45(二個s,9H)；1.55,1.58(二個s,3H)；2.21(d,1H)；2.54(s,1H)；2.72-2.81(m,3H)；2.83-2.96(m,1H)；3.0(d,3H)；3.02-3.42(m,3H)；3.68-3.82(m,2H)；4.06(q,1H)；4.14(q,1H)；5.11,5.31(二個m,1H)；5.58,5.88(二個dd,1H)；6.03(d,1H)；6.88,6.91(二個dd,1H)；7.0-7.23(m,5H)；7.3-7.58(m,3H)；7.65-7.81(m,3H).
將((3E)-2-(甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?乙烯基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.45g；0.73mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，將反應混合物攪拌7分鐘，將二氯甲烷(50ml)、碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(50ml；pH9)和碳酸鈉加到反應混合物中，直到pH為8，干燥有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到0.29g的標題產物。1H-NMR(CDCl3)d(選擇峰):2.25,2.26,2.28(三個s,3H)；5.12,5.31,5.59,5.88(四個dd,2H)；6.00(dd,1H；J1=15Hz；J2=2.5Hz)；6.91(m,1H).
ESMS:m/z 513.2(M+H)+HPLC:rt=29.40 min(A1)實施例7(2R)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-2-(甲基((哌啶-4-基亞基)乙?；?氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺
4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
將哌啶-4-酮鹽酸鹽(10.0g；74.3mmol)溶解在四氫呋喃(100ml)中，并加入氫氧化鈉水溶液(74ml；74.3mmol 1N)。將二羧酸二叔丁酯(19.5g；89.2mmol)溶解在四氫呋喃(50ml)中并滴加到反應混合物中。在室溫下將反應混合物攪拌12小時并真空蒸發(fā)，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取殘渣，用硫酸氫鈉水溶液(100ml；10％)洗滌合并的有機相，干燥有機相(硫酸鎂)并蒸發(fā)，使殘渣在庚烷中結晶并真空干燥，得到10.9g 4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d:1.50(s,9H)；2.44(t,4H)；3.71(t,4H).4-羧基亞甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
將4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.0g；40.2mmol)溶解在甲苯(80ml)中，加入碳化乙氧基亞甲基(carboethoxymethyene)三苯基膦(17.5g；50.2mmol)并在回流下，將反應混合物加熱12小時，真空下，蒸發(fā)反應混合物，殘渣在硅膠(4.5×30cm)上層析，用二乙醚/庚烷(1∶1)作為洗脫液，得到9.5g(35.7mmol)4-乙氧基羰基亞甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，將其溶解在1,4-二噁烷中，并冷卻至0℃，將氫氧化鋰(2.73g；114mmol)溶解在水(20ml)并加到上述混合物中，室溫下，將混合物攪拌12小時，加入乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)，加入硫酸氫鈉(10％；水溶液)使pH為2，用水(100ml)洗滌有機相，干燥有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到5.49g 4-羧基亞甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d:1.47(s,9H)；2.31(t,2H),2.94(t,2H)；3.50(dt,4H)；5.75(s,1H)；10.75(s,1H).4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
將4-羧基亞甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.60g；2.45mmol)溶解在二氨甲烷(50ml)中，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.26g；1.36mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，加入(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(0.5g,1.24mmol如實施例1所制備)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，用水(50ml)、硫酸氫鈉水溶液(50ml；10％)、碳酸氫鈉水溶液(50ml，飽和的)洗滌反應混合物，干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，殘渣在硅膠(2×20cm)上層析，用乙酸乙酯洗脫，得到0.27g 4-((N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d:1.42(s,3H)；1.45(s,3H)；1.52,1.55(二個s,9H)；2.05-2.18(m,1H)；2.34-2.42(m,2H)；2.71-2.80(m,3H)；2.80-2.89(m,1 H)；2.90-3.01(m,3H)；3.02-3.36(m, 3H)；5.16,5.36(二個m,1H)；5.57,5.90(二個t,1H)；6.90-7.25(m,6H)；7.28-7.53(m,3H)；7.61-7.82(m,3H).
將4-((N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.27g；0.43mmol)溶解在二氯甲烷(8ml)中，加入三氟乙酸(8ml)，將反應混合物攪拌10分鐘，加入二氯甲烷(30ml)和碳酸氫鈉水溶液(10ml；飽和)，加入固體碳酸氫鈉直到pH為8，干燥有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到0.17g的標題產物。1H-NMR(CDCl3)d(旋轉異構體，選擇峰)5.18；5.38；5.58；5.90(四個dd,2H)；5.49,5.52(二個s,1H)ESMS:m/z527.4(M+H)+HPLC:rt=28.62min(方法A1)實施例8(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-3-(-2萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?乙基)丙酰胺
甲基-((1R)-2-苯基-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁酯
將(2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-苯基丙酸(5.0g；17.9mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，加入1-羥基苯并三唑(2.42g；17.9mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3.58g；18.8mmol)室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，加入((四氫呋喃-2-基)甲基)胺(1.72g,17.1mmol)和二異丙基乙基胺(3.2ml；18.8mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入二氯甲烷(200ml)并用水(100ml)、硫酸氫鈉水溶液(100ml；10％)、碳酸氫鈉水溶液(100ml，飽和)、水(100ml)洗滌反應混合物，干燥(硫酸鎂)并真空下除去溶劑，殘渣在硅膠柱(3×40cm)上層析，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脫，得到5.62g甲基-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d:1.28；1.38(二個s,9H)；1.40-1.57(m,1H)；1.76-2.01(m,3H)；2.70-2.80(m,3H)；2.86-2.96(m,1H)；3.15-3.61(m,3H)；3.67-3.75(m,1H)；3.76-3.85(m,1H)；3.86-3.99(m,1H)；4.72；4.92(二個m,1H)；6.26；6.4(二個m,1H)；7.14-7.29(m,5H).(2R)-2-甲基氨基-3-苯基-N-((2-四氫呋喃基)甲基)丙酰胺
將甲基-((1R)-2-苯基-1-((四氫呋喃-2-基甲基)氨基甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.5g；15.2mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，加入三氟乙酸(20ml)，室溫下，將反應混合物攪拌1小時，加入二氨甲烷(100ml)和碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(pH9,50ml)，加入固體碳酸氫鈉直到pH為8，用二氯甲烷(100ml)萃取水相，干燥合并的有機相(硫酸鎂)，真空除去溶劑，得到3.62g(2R)-2-甲基氨基-3-苯基-N-((2-四氫呋喃基)甲基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)d:1.46-1.57(m,1H)；1.62(s,1)；1.82-2.01(m,3H)；2.29(d,3H)；2.65-2.74(m,1H)；3.16-3.27(m,3H)；3.49-3.58(m,1H)；3.7-3.78(m,1H)；3.8-3.88(m,1H)；3.9-3.98(m,1H)；7.1 9-7.34(m,5H)；7.43(s,1H).甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
將(2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(4.14g；12.58mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(1.71g；12.6mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.52g；13.2mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，加入(2R)-2-甲基氨基-3-苯基-N-((2-四氫呋喃基)甲基)丙酰胺(3.0g,11.4mmol)和二異丙基乙基胺(2.15ml；12.6mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入二氯甲烷(200ml)并用水(200ml)、碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(pH9,100ml)和硫酸氫鈉水溶液(100ml；10％)、水(100ml)洗滌反應混合物，干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，殘渣在硅膠柱(4×40cm)上層析，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脫，得到4.27g甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d:1.01(s,2H)；1.24和1.27二個s,9H)；1.54-1.64(m,1H)；1.65-1.99(m,2H)；2.24(t,2H)；2.7-2.8(m,1 H)；2.82；2.88二個d,3H)；2.95(s,3H)；3.00-3.44(m,2H)；2.45-2.98(m,3H)；4.96-5.10(m,1H)；5.30-5.45(m,1H)；5.95；6.17二個m,1H)；7.02-7.10(m,1H)；7.11-7.23(m,4H)；7.34-7.47(m,3H)；7.65(s,1H)；7.68-7.8(m,4H).(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?乙基)丙酰胺
將甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.2g；7.32mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，加入三氟乙酸(20ml)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，將二氯甲烷(100ml)、碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(100ml；pH9)和固體碳酸氫鈉加到反應混合物中，直到pH為8，干燥有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到3.5g(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?乙基)丙酰胺。(1,1-二甲基-2-((N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
將(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸(0.5g；2.06mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.2g；1.51mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.30g；1.58mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，加入(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?乙基)丙酰胺(0.65g,1.37mmol)和二異丙基乙基胺(0.26ml；1.51mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入二氯甲烷(100ml)，用硫酸氫鈉水溶液(50ml；10％)、碳酸氫鈉水溶液(50ml；飽和)洗滌反應混合物并干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，通過硅膠過濾殘渣，得到0.76g(1,1-二甲基-2-((N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d:0.89-0.95(m,3H)；1.1；1.15(二個s,3H)；1.41；1.43(二個s,9H)；1.68-2.0(m,4H)；2.22(s,1 H)；2.26(s,1 H)；2.82；2.86(二個d,3H)；2.88-2.97(m,2H)；2.99(d,3H)；3.06-3.36(m,3H)；3.45-3.95(m,5H)；5.05；5.16(二個m,1H)；5.33(s,1H)；5.37-5.5(m,1H)；5.81；5.91 (二個q,1H)；6.89-7.1(m,2H)；7.13-7.24(m,4H)；7.34-7.47(m,3H)；7.63(s,1 H)；7.69-7.79(m,3H).
將(1,1-二甲基-2-((N-甲基-N-((1R))-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.76g；1.08mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(5ml)，室溫下，將反應混合物攪拌10分鐘，將二氯甲烷(50ml)碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(50ml；pH9)和固體碳酸氫鈉加到反應混合物中，直到pH為8，用二氯甲烷(2×50ml)萃取水相并干燥合并的有機相(硫酸鎂)，真空蒸發(fā)，得到0.6g的標題產物。1H-NMR(CDCl3)d(旋轉異構體，選擇峰)1.00；1.02；1.03；1.09(四個s；6H)；5.07；5.15；5.78；5.97(四個dd,1H)；5.42(m；1H).
ESMS:m/z 602.9(M+H)+HPLC:Rt=33.30(方法A1)實施例9(2E)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-(((2-四氫呋喃基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(1,1-二甲基-3-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯
將草酸乙酰丙酮氫胺(Diacetonamine hydrogen oxalate)(30.0g；146mmol)懸浮在四氫呋喃(400ml)中，加入氫氧化鈉水溶液(1N；146ml)，將二甲酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(38.3g；175mmol)溶解在四氫呋喃(100ml)中并將其滴加到反應混合物中，室溫下，將反應混合物攪拌2小時，加入氫氧化鈉(1N；146ml)并室溫下將反應混合物攪拌12小時，加入水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)，用乙酸乙酯(4×200ml)萃取水相，干燥(硫酸鎂)合并的有機相，真空下除去溶劑，殘渣在硅膠柱(6×40cm)上層析，用乙酸乙酯/庚烷(1∶3)洗脫，得到28.4g(1,1-二甲基-3-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d 1.34(s,6H)；1.42(s,9H)；2.14(s,3H)；2.86(s,2H)；4.85(s,1H).(E)-5叔丁氧基羰基氨基-3,5-二甲基已-2-烯酸乙酯
將三乙基膦酰基乙酸酯(Triethyl phoshono acetate)(4.7g,20.9mmol)溶解在四氫呋喃(36ml)中，加入叔丁醇鉀(2.3g,20.9mmol)，室溫下將反應混合物攪拌40分鐘，將(1,1-二甲基-3-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g,11.6mmol)溶解在四氫呋喃(15ml)中，將其滴加到回流加熱12小時的反應混合物中，加入乙酸乙酯(100ml)和鹽酸(1N；100ml)，使其分相，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水相，用碳酸氫鈉水溶液(飽和；60ml)洗滌合并的有機相，干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，殘渣通過硅膠柱(3×40cm)層析，用乙酸乙酯/庚烷(1∶2)洗脫，得到2.0g(E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)d 1.25(t,3H)；1.30(s,6H)；1.44(s,9H)；2.21(s,3H)；2.58(s,2H)；4.14(q,2H)；4.48(s,1H)；5.65(s,1H).(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸
將(E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸乙酯(1.95g,6.83mmol)溶解在1,4-二噁烷(25ml)和水(15ml)中，加入氫氧化鋰(0.18g,7.52mmol)，室溫下將反應混合物攪拌12小時，加入水(150ml)和叔丁基甲基醚(150ml)，用硫酸氫鈉水溶液(10％)稀釋水相至pH2.5并用叔丁基甲基醚(3×100ml)萃取，干燥(硫酸鎂)合并的有機相并真空蒸發(fā)，殘渣在庚烷中(20ml)重結晶，得到0.6g(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸。1H-NMR(CDCl3)d 1.29(s,6H)；1.44(s,9H)；2.23(s,3H)；2.62(s,2H)；4.45(s,1H)；5.66(s,1H).((3E)-1,1,3-三甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯
將(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3,5-二甲基已-2-烯酸(0.3g；1.17mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.12g；0.85mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.17g；0.89mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘。
加入(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)丙酰胺(0.37g,0.78mmol)和二異丙基乙基胺(0.15ml；0.85mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入二氯甲烷(50ml)并用水(50ml)、碳酸氫鈉水溶液(飽和，30ml)和硫酸氫鈉水溶液(30ml；10％)、水(30ml)洗滌反應混合物，干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，殘渣在硅膠柱(2.5×30cm)上層析，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脫，得到0.21g((3E)-1,1,3-三甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(旋轉異構體，選擇峰)d:1.15；1.21；(兩個S；6H)；1.30；1.41(兩個S；9H)。
將((3E)-1,1,3-三甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g；0.28mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(3ml)，室溫下，將反應混合物攪拌6分鐘，將二氯甲烷(50ml)、碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(50ml；pH9)和固體碳酸氫鈉加到反應混合物中，直到pH為8，干燥有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到0-155g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)(旋轉異構體，選擇峰)d:1.36；1.41(二個s；6H)；4.38；5.12；5.31；6.25(四個m；2H).ESMS:m/z:61 3.7(M+H)+HPLC:Rt=34.47(方法d A1)實施例10(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-芐氧基-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲酰胺
(2R)-3-芐氧基-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)丙酸
將(2R)-3-芐氧基-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(7.0g,23.7mmol)溶解在無水四氫呋喃中，加入碘甲烷(11.9ml；189mmol)，將反應混合物冷卻至0℃，加入氫化鈉(60％礦物油中)(2.73g；71mmol)，在0℃下，不用攪拌將反應混合物放置3天，加入檸檬酸(5％)至pH為2.5，真空中除去四氫呋喃，用二氯甲烷(3×100ml)萃取殘渣，干燥(硫酸鎂)合并的有機相并真空蒸發(fā)，將殘渣溶解在二乙醚(20ml)和二環(huán)己胺(10ml)中，加入庚烷(100ml)，在0℃下，不用攪拌將反應混合物放置3天，過濾反應混合物，得到5.78g(2R)-3-芐氧基-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)丙酸。1H-NMR(CDCl3)d 1.40；1.42(二個s,9H)；2.91；2.97(二個s,3H)；3.90,3.91 (二個s2H)；4.55(二個d,2H)；3.83；4.90(二個t；1H)；7.25-7.38(芳族5H).N-((1R)-2-芐氧基-1-(N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲?；?乙基)N-甲基氨基甲酸叔丁酯
將(2R)-3-芐氧基-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)丙酸(0.39g；1.25mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.16g；1.14mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.23g；1.20mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘。
加入N-甲基-2-甲基氨基-3-苯基-丙酰胺(0.2g,1.04mmol如實施例1所制備)和二異丙基乙基胺(0.2ml；1.14mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入二氯甲烷(30ml)并用水(50ml)、碳酸氫鈉水溶液(飽和，30ml)和硫酸氫鈉水溶液(30ml；10％)和水(30ml)洗滌反應混合物，干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，殘渣在硅膠柱(2.5×30cm)上層析，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脫，得到0.241g N-((1R)-2-芐氧基-1-(N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲?；?乙基)N-甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(選擇峰)d 1.42；1.45(二個s；9H)；2.71；2.78(二個d,3H)；2.84；2.92(二個s；3H)；4.11；4.30 (二個d；1H)；4.43；4.57 (二個t；1H)(2R)-3-芐氧基-N-甲基-2-(甲基氨基)-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)丙酰胺
將N-((1R)-2-芐氧基-1-(N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲?；?乙基)N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.23g；0.476mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(3ml)，室溫下，將反應混合物攪拌10分鐘，將二氯甲烷(50ml)、碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(pH9)和碳酸氫鈉(固體)加到反應混合物中，直到pH為9，干燥有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到0.182g(2R)-3-芐氧基-N-甲基-2-(甲基氨基)-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇數(shù)據(jù))d 2.18(d,3H)；2.92-2.95(d和s,6H)；3.31-3.45(m,4H)；3.65(t,1H)；4.45(d,1H)；4.48(d,1H)；4.65(dd；1H).((3E)-4-(N-((1R)-2-芐氧基-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?乙基)-N-甲基氨基甲?；?-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯
將(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.12g；0.49mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.07g；0.49mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.1g；0.51mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，加入(2R)-3-芐氧基-N-甲基-2-(甲基氨基)-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)丙酰胺(0.17g,0.44mmol)和二異丙基乙基胺(0.084ml；0.49mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，用碳酸氫鈉水溶液(飽和，30ml)和硫酸氫鈉水溶液(30ml；10％)萃取反應混合物，干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，殘渣在硅膠柱(2.5×30cm)上層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到0.275g((3E)-4-(N-((1R)-2-芐氧基-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲?；?-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(選擇的主要旋轉異構體的數(shù)據(jù))d 1.25(s,3H)；1.27(s,3H)；1.41(s,9H)；2.05(s,3H)；2.78(d,3H)；3.07(s,3H)；4.32(d,1H)；4.41(d,1H)；5.05(dd,1H)；5.51(dd,1H)；6.30(d；J=17 Hz；1H)；6.79(m,1H).將((3E)-4-(N-((1R)-2-芐氧基-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯(0.275g；0.452mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(3ml)，室溫下，將反應混合物攪拌7分鐘，將二氯甲烷(30ml)、碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(30ml；pH9)和碳酸氫鈉(固體)加到反應混合物中，直到pH為8，干燥有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到0.13g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)(選擇的主要旋轉異構體的數(shù)據(jù))d 1.27(s,3H)；1.28(s；3H)；2.84(d,3H)；2.95(s,3H)；3.08(s,3H)；4.32(d；1H)；4.40(d,1H)；5.12(dd,1H)；6.34(d,J=18Hz,1H).ESMS:m/z 509.7(M+H)+HPLC:Rt=23.45min(方法A1)實施例11(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-((1R)-1-(環(huán)丙基甲基)氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基-3-(-2萘基)-丙酰胺
2-(N-((1R)--1-(N-((1R)-1-(環(huán)丙基甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲?；?甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯
將(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙基)乙酸(0.36g；1.49mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.2g；1.49mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.3g；1.49mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘。
加入(2R)-N-((1R)-1-((環(huán)丙基甲基)氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基-2-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺(0.60g,1.35mmol)和二異丙基乙基胺(0.26ml；1.49mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入二氯甲烷(30ml)，用碳酸氫鈉水溶液(飽和，30ml)和硫酸氫鈉水溶液(30ml；10％)洗滌反應混合物，干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，殘渣在硅膠柱(3.5×40cm)上層析，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脫，得到0.64g 2-((N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(環(huán)丙基甲基)氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(旋轉異構體，選擇峰)d:-0.11(m 1H)；0.19(m,1H)；0.45(m,1H)；0.95；1.17；1.25；1.27；1.40；1.43；1.58(七個s,15H)；2.29；2.81；2.91；3.03(四個s,6H).
將(2-((N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(環(huán)丙基甲基)氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲?；?甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.64g；0.951mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(3ml)，將反應混合物攪拌5分鐘，將二氯甲烷(25ml)、碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(pH9；25ml)和碳酸氫鈉(固體)加到反應混合物中，直到pH為8，干燥有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到0.48g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)(旋轉異構體，選擇峰)d:0.55；0.57；0.80；0.82(四個s,6H)；2.09；2.62；2.75；2.84 (四個s；6H)；3.68；3.82(二個d,2H與3.69單峰在一起)；4.92；5.22；5.30；5.38；5.65(五個dd,3H)；ESMS:m/z 572.0(M+H)+HPLC:Rt=35.52min(方法A1)實施例12(2R)-2-(((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)甲基氨基)-N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)-丙酰胺
(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸
(這里和本發(fā)明中其它實施例中的N-甲基化可以如Can.J.Chem.1977,55,906)進行)將(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-氟苯基)丙酸(5.0g,17.5mmol)溶解在無水四氫呋喃中，加入碘甲烷(7.2ml；115mmol)，將反應混合物冷卻至0℃，加入氫化鈉(懸浮于60％礦物油中)(1.41g；42.0mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入乙酸乙酯(50ml)，滴加水(20ml)，真空中除去乙酸乙酯，用乙醚(30ml)和水(100ml)洗滌殘渣，用碳酸氫鈉水溶液(含水；50ml)萃取有機相，將檸檬酸(5％)加到合并的水層中至pH為3，加入乙酸乙酯(3×50ml)并使其分相，用水(2×50ml)、硫代硫酸鈉(5％；2×50ml)和水(50ml)洗滌合并的有機層并將其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，將殘渣溶解在乙醚(10ml)中，加入二環(huán)己胺(9.0ml)，過濾反應混合物，得到5.57g(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸，為二環(huán)己基銨鹽。1H-NMR(CDCl3)d 1.27；1.35(二個s,9H)；2.21；2.25(二個s,3H)；3.03(m,2H)；4.26；4.37(二個dd,1H)；6.9-7.3(芳族4H).N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁
將作為二環(huán)己基銨鹽的(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸(5.57g；18.73mmol)溶解在二氯甲烷(30m1)中，將其用硫酸氫鈉水溶液(10％；30ml)洗滌，干燥有機相(硫酸鎂)并過濾，將羥基苯并三唑水合物(2.53g；18.73mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3.75g；19.6mmol)加到濾液中，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，加入甲基胺(在甲醇中占40％；0.53g；17.0mmol)和二異丙基乙基胺(3.2ml；18.7mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，用碳酸氫鈉水溶液(50ml)和硫酸氫鈉水溶液(50ml；10％)洗滌反應混合物，將其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，殘渣在硅膠柱(3.5×40cm)上層析，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脫，得到2.4g N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。H-NMR(CDCl3)d:1.25；1.35；1.38(三個es,9H)；2.74(s,3H)；2.75(d,3H)；2.80-3.55(m,2H)；4.35；4.82；5.00；5.12(四個dd；6.9-7.3(芳族,4H).(2R)-3-(2-氟苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺
將N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(2.4g；7.73mmol)溶解在二氯甲烷中，加入三氟乙酸(10ml)，室溫下，將反應混合物攪拌30分鐘，將二氨甲烷(30ml)、碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(pH9；30ml)和碳酸氫鈉(固體)加到反應混合物中，直到pH為8，干燥有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到1.1g(2R)-3-(2-氟苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺。H-NMR(CDCl3)d 2.31(s,3H)；2.80(d,3H)；2.86(dd,1H)；3.17(dd,1H)；3.28(dd,1H)；7.0-7.30(芳族4H).N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
將叔丁氧基羰基氨基乙酸(0.18；2.39mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，加入1-羥基苯并三唑(0.32g；2.39mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.55g；2.87mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，加入(2R)-3-(2-氟苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺(1.0g,4.78mmol)和二異丙基乙基胺(0.9ml；5.26mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，將2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(0.78g；2.39mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.33g；2.39mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.55g；2.87mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中并將其加到上述反應混合物中，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入二氯甲烷(50ml)，用水(30ml)、硫酸氫鈉水溶液(30ml；10％)碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(pH9；30ml)、和水(30ml)洗滌反應混合物，使其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，殘渣在硅膠柱(2.5×30cm)上層析，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脫，得到0.86gN-((1R)-1-(N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。H-NMR(CDCl3)(選擇峰，旋轉異構體)d:1.34(s,9H)；2.35(s,3H)；2.78(s,3H)；5.03-5.45(四個m,2H).(2R)-N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-甲基氨基甲?；一?-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰胺
將N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.85g；1.63mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(5ml)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，加入二氯甲烷(25ml)、碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(pH9；25ml)和碳酸氫鈉(固體)到反應混合物中，直到pH為8，干燥有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到0.669g(2R)-N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-甲基氨基甲?；一?-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰胺。H-NMR(CDCl3)(選擇峰，旋轉異構體)d:2.02(d,3H)；2.57(s,3H)；3.78(dd,1H)；5.55(dd,1H)(2-((((1R)-1-(((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲?；?甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯
將(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸(0.19g；0.78mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.12g；0.86mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.17g；0.90mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，加入(2R)-N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰胺(0.33ml；0.78mmol)和二異丙基乙基胺(0.17ml；0.86mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入二氯甲烷(50ml)，用水(50ml)、硫酸氫鈉水溶液(10％；50ml)、碳酸氫鈉水溶液(飽和；50ml)、水(50ml)洗滌反應混合物，使其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，得到0.47g(2-((((1R)-1-(((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基)甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯。H-NMR(CDCl3)(旋轉異構體，主體異構體的選擇峰)d 1.03(s,3H)；1.06(s,3H)；2.78(s,3H)；2.80(d,3H)；3.98(s,3H)；4.95(d,1H)；5.00(d,1 H)；5.70(dd,1H),5.85(dd,1H).將(2-((((1R)-1-(((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基)甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.46g；0.707mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(3ml)，室溫下，將反應混合物攪拌5分鐘，將二氯甲烷(25ml)、碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(pH9；25ml)和碳酸氫鈉(固體)加到反應混合物中，直到pH為8，干燥有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到0.275g標題化合物。H-NMR(CDCl3)(旋轉異構體，選擇峰)d:0.76；0.99(二個d,6H)；2.30；2.80(二個d,3H)；2.47；2.78；2.94；2.97(四個s,6H)；(3.90(d),3.94(s),4.05(d),2H)；5.27；5.37；5.67；5.86(四個dd,2H)；6.96-7.82(芳族12H).PDMS:m/z 550.7(M+H)+HPLC:Rt=31.28min(方法A1)實施例13(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲酰胺
(R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸
將2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酸(5.0g,17.7mmol)溶解在無水四氫呋喃中，加入碘甲烷(8.8ml；114mmol)，將反應混合物冷卻至0℃，緩慢加入氫化鈉(2.1 g；53.0mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入乙酸乙酯(50ml)，將水(20ml)滴加到反應混合物中，真空中除去乙酸乙酯，用乙醚(30ml)和水(100ml)稀釋殘渣，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)萃取有機相，將檸檬酸(5％)加到合并的水層中至pH3，然后，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，并使其分相，用水(2×50ml)、硫代硫酸鈉水溶液(5％；2×50ml)和水(50ml)洗滌有機相并將其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，將殘渣溶解在乙醚(10ml)中，加入二環(huán)己基胺(10ml)，加入二氯甲烷(30ml)，將反應混合物加熱至沉淀溶解，加入乙醚(20ml)和庚烷(20ml)，不用攪拌放置反應混合物12小時，過濾反應混合物，得到5.7g(R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸的二環(huán)已基銨鹽。1H-NMR(CDCl3)(旋轉異構體混合物)d:1.21；1.31(二個s,9H)；2.75；2.84(二個s,3H)；2.86-3.02(m,1H)；3.28-3.42(m,1H)；4.65；4.85(二個dd,1H)；6.85-7.00(m,2H)；7.1 0-7.25(m,2H).((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯
將(R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸的二環(huán)己基銨鹽(3.00g；10.1mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，將其用硫酸氫鈉水溶液(10％；30ml)洗滌，干燥有機相(硫酸鎂)并過濾，將1-羥基苯并三唑(1.40g；10.1mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.0g；10.6mmol)加到濾液中，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，加入甲基胺(在甲醇中占40％；0.75g；9.17mmol)和二異丙基乙基胺(1.7ml；10.1mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，用碳酸氫鈉水溶液(飽和；50ml)和硫酸氫鈉水溶液(50ml；10％)洗滌反應混合物，將其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，殘渣在硅膠柱(3×40cm)上層析，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脫，得到1.06g((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)d:1.29；1.37(二個s,9H)；2.74(s,3H)；2.8(s,3H)；2.82-2.95(m,1H)；3.36-3.48(m,1H)；4.63；4.86(m,1H)；5.89；6.14(二個s,1H)；6.9-7.0(m,2H)；7.1-7.21(m,2H).(2R)-3-(4-氟苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺
將((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.0g；3.22mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(5ml)，室溫下，將反應混合物攪拌30分鐘，將二氯甲烷(30ml)、碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(pH9；30ml)和碳酸氫鈉(固體)加到反應混合物中，直到pH為9，干燥有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到0.62g(2R)-3-(4-氟苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)d:1.31(s,1H)；2.29(s,3H)；2.65-2.73(m,1H)；2.82(d,3H)；3.12-3.20(m,2H)；6.96-7.02(m,2H)；7.11(s,1 H)；7.14-7.20(m,2H).((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
將(2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(1.0g；3.1mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.43g；3.1mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.63g；3.3mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，加入(2R)-3-(4-氟苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺(0.6g,2.9mmol)和二異丙基乙基胺(0.54ml；3.1mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入二氯甲烷(30ml)，用水(30ml)、硫酸氫鈉水溶液(30ml；10％)、碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(pH9；30ml)、和水(30ml)洗滌反應混合物，使其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，殘渣在硅膠柱(4.0×30cm)上層析，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脫，得到1.07g((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d:1.34(s,9H)；2.23(d,3H)；2.76(s,3H)；2.87(s,3H)；5.70(dd,1 H)；5.95(dd,1 H).(2R)-N-((1R)-2-(4-氟苯基)-1-甲基氨基甲?；?乙基)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰胺
將((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.0g；1.92mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(5ml)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，將二氯甲烷(25ml)、碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(pH9；25ml)和碳酸氫鈉(固體)加到反應混合物中，直到pH為8，干燥有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到0.75g(2R)-N-((1R)-2-(4-氟苯基)-1-甲基氨基甲?；一?-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)d:1.81(s,3H)；2.07(d,3H)；2.54(s,3H)；2.68-2.77(m,1H)；2.88-2.97(m,1H)；3.18(dd,1H)；3.27(dd,1H)；3.8(dd,1H)；4.95(s,1H)；5.43(dd,1H)；6.72(t,1 H)；6.90(t,2H)；7.12(dd,2H)；7.32(d,1 H)；7.42-7.50(m,2H)；7.62(s,1H)；7.70-7.83(m,2H).(4-((((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基)甲酸叔丁酯
將(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.22g；0.89mmol，如實施例1所制備)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.13g；0.98mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.2g；1.02mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，加入(2R)-N-((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰胺(0.38g；0.89mmol)和二異丙基乙基胺(0.17ml；0.98mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時。
加入二氯甲烷(50ml)，用水(50ml)、硫酸氫鈉水溶液(10％；50ml)碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(pH9；50ml)、和水(50ml)洗滌反應混合物，使其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，殘渣在硅膠柱(4×30cm)上層析，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脫，得到0.34g(4-((((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基)甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(主要旋轉異構體的選擇峰)d:0.85(s,3H)；0.87(s,3H)；1.42(s,9H)；2.12(d.3H)；2.72(s,3H)；2.96(s,3H)；5.75(dd,1H)；5,92(dd,1H)；6.12(dd,1H).將(4-(((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲?；?-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯(0.33g；0.51mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(3ml)，室溫下，將反應混合物攪拌5分鐘，將二氯甲烷(25ml)、碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(pH9；25ml)和碳酸氫鈉(固體)加到反應混合物中，直到pH為9，干燥有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到0.18g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)(主要旋轉異構體的選擇峰)d:1.15(s,6H)；2.14(d,3H)；P11 2.73(s,3H)；3.09(s,3H)；5.23(dd,1H)；5.90(dd,1H)；6.12(dd,1H).PDMS:m/z 547.4(M+H)+HPLC:Rt=32.05min(方法A1)實施例14(2R)-2-(((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?甲基氨基)-N-((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)-丙酰胺
(2-((((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-甲基-氨基甲酰基乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基)甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯
將(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸(0.22g；0.89mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.13g；0.98mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.2g；1.02mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，加入(2R)-N-((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰胺(0.38g；0.89mmol)和二異丙基乙基胺(0.17ml；0.98mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入二氯甲烷(50ml)，用水(50ml)、碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(pH9；50ml)、硫酸氫鈉水溶液(10％；50ml)和水(50ml)洗滌反應混合物，使其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，得到0.53g(2-((((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-甲基-氨基甲酰基乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲?；?甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d:1.20(s,3H)；1.25(s,3H)；1.44(s,9H)；2.18(d,2H)；2.59(s,3H)；2.74(s,3H)；2.77(d,3H)；4.02(s),2H)；5.25(dd,1H)；5.82(dd,1H).將(2-((((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-甲基-氨基甲?；一?甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲?；?甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.53g；0.81mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(3ml)，室溫下，將反應混合物攪拌5分鐘，將二氯甲烷(25ml)、碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(pH9；25ml)和碳酸氫鈉(固體)加到反應混合物中，直到pH為9，干燥有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到0.26g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 0.99(s,3H)；1.09(s,3H)；2.25(d,3H)；2.28(s,3H)；2.95(s,3H)；3.90(s,2H)；5.31(dd,1H)；5.83(dd,1H).PDMS:m/z 550.6(M+H)+HPLC:rt=31.83min(A1)實施例15(2E)-5-氨基-5-甲基已-2-烯酸((1R)-2-(聯(lián)苯-4-基)-1-(甲基-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)甲酰胺
(2R)-3-(1,1′-聯(lián)苯基-4-基)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)丙酸
將3-(1,1’-聯(lián)苯基-4-基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(5.0g,14.66mmol)溶解在無水四氫呋喃(45ml)中，加入碘甲烷(7.3ml；117.3mmol)，將反應混合物冷卻至0℃，加入氫化鈉(1.75g；44.0mmol)，在室溫下，將反應混合物攪拌5天，加入乙酸乙酯(50ml)并滴加水(20ml)，真空下除去溶劑，將殘渣溶解在碳酸氫鈉水溶液中(飽和；50ml)并用乙醚(30ml)洗滌，用檸檬酸(5％)酸化水相至pH3，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，用硫代硫酸鈉水溶液(5％；75ml)洗滌有機相，將其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，得到3.85g(2R)-3-(1,1′-聯(lián)苯基-4-基)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)丙酸。1H NMR(200 MHz,CDCl3)d(旋轉異構體混合物)1.47(s,4.5H),1.49(s,4.5H),2.54(s,1.5H,2.56(s,1.5H),3.00-3.40(bm,1H),3.45-3.91(bm,1H),4.53-4.55(m,0.5H),4.55-4.58(m,0.5H),7.3-7.6(m,9H).((1R)-2-(1,1’-聯(lián)苯基-4-基)-1-(甲基-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)-氨基甲?；?乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
將(2R)-3-(1,1’-聯(lián)苯基-4-基)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)丙酸(1.50g；4.23mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.57g；4.23mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.89g；4.65mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，加入N-甲基-2-甲基氨基-3-苯基-丙酰胺(0.81g,4.23mmol)和二異丙基乙基胺(0.73ml；4.23mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入二氯甲烷(50ml)并用水(50ml)、碳酸氫鈉水溶液(飽和，50ml)和硫酸氫鈉水溶液(50ml；10％)和水(50ml)洗滌反應混合物，使其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，殘渣在硅膠柱(4×25cm)上層析，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脫，得到1.02g((1R)-2-(1,1’-聯(lián)苯基-4-基)-1-(甲基-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)-氨基甲?；?乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(主要旋轉并構體選擇峰)d:1.15(s,6H)；1.31和1.34(two s；9H)；2.24(d,3H)；2.80(s,3H)；2.98(s,3H)；4.98(m,1H)；5.38(m,1H).3-(1,1’-聯(lián)苯基-4-基)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)丙酰胺
將((1R)-2-(1,1’-聯(lián)苯基-4-基)-1-(甲基-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)-氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.0g；1.8mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)中，加入三氟乙酸(4ml)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，將二氯甲烷(40ml)、碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(pH9；40ml)和碳酸氫鈉(固體)加到反應混合物中，直到pH為9，干燥有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到0.76g(3-(1,1’-聯(lián)苯基-4-基)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d:1.71(s,3H)；2.58(s,3H)；2.69(d,3H)；5.52(dd,2H).((3E)-4-(((1R)-2-(1,1’-聯(lián)苯基-4-基)-1-(甲基-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲?；?乙基)甲基氨基甲?；?-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯
將(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.24g；0.98mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.13g；0.98mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.2g；1.02mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，加入(2R)-3-(1,1’-聯(lián)苯基-4-基)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)丙酰胺(0.38g,0.89mmol)和二異丙基乙基胺(0.17ml；0.98mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入二氯甲烷(50ml)，用水(50ml)、硫酸氫鈉水溶液(50ml；10％)碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(pH9；50ml)、和水(50ml)洗滌反應混合物，干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，殘渣在硅膠柱(4×20cm)上層析，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脫，得到0.46g((3E)-4-(((1R)-2-(1,1’-聯(lián)苯基-4-基)-1-(甲基-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲?；?乙基)甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d:1.22(s,3H)；1.23(s,3H)；1.42(s,9H)；2.75(d,3H)；2.82(s,3H)；2.98(s,3H)；5.54(dd,1H)；5.82(dd,1H)；6.12(d,J=17Hz,1H).將((3E)-4-(((1R)-2-(1,1’-聯(lián)苯基-4-基)-1-(甲基-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲?；?-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g；0.69mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入三氟乙酸(10ml)，室溫下，將反應混合物攪拌5分鐘，將二氯甲烷(50ml)、碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液(50ml；pH9)和碳酸氫鈉(固體)加到反應混合物中，直到pH為9，干燥有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到0.22g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d:1.18(s,6H)；2.75(d,3H)；2.78(s,3H)；2.97(s,3H)；5.45(dd,1H)；5.75(dd,1H)；6.08(d,J=17Hz,1H).ESMS:m/z 555.8(M+H)+HPLC:Rt=34.45min(方法A1).實施例16(2E)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
((3E)-1,1,3-三甲基-4-(甲基-((1R)-(甲基-1-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基)-丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯
將(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸(0.30g；1.17mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.16g；1.17mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.26g；1.28mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘。
將N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(0.47g,1.67mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中并加入其中，加入二異丙基乙基胺(0.20ml；1.66mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入二氯甲烷(10ml)，用水(10ml)、碳酸氫鈉水溶液(pH8；10ml)和硫酸氫鈉水溶液(10ml；10％)洗滌反應混合物，使其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，殘渣在硅膠柱(3×30cm)上層析，用乙酸乙酯/二氨甲烷(1∶1)洗脫，得到0.37g((3E)-1,1,3-三甲基-4-(甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲?；?-丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d:1.16(s,3H)；1.17(s；3H)；1.42(s,9H)；1.68(s,3H)；2.75(d,3H)；2.76(s,3H)；2.95(s,3H)；5.21(dd,1H)；5.51(s,1H)；5.59(dd,1H).將((3E)-1,1,3-三甲基-4-(甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基)-丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯(0.37g；0.56mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室溫下，將反應混合物攪拌5分鐘，將二氯甲烷(2ml)、水(5ml)和碳酸氫鈉(固體)加到反應混合物中，直到pH為9，用二氯甲烷(3×10ml)萃取有機相干燥合并的有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到0.17g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d:1.18(s,3H)；1.19(s,3H)；1.67(s,3H)；2.75(d,3H)；2.76(s,3H)；2.95(s,3H)；5.52(dd,1H)；5.62(s,1H)；5.86(dd,1H).HPLC:Rt=31.78 min(方法A1)PDMS:m/z 542.8(M+H)+實施例172-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?-1,1-二甲基乙基乙酸酯
2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸乙酯
將(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(4.00g；22.8mmol)溶解在二氯甲烷(8ml)中，加入乙醇(1.60ml,27.40mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.31g,25.1mmol)，將溶液冷卻至0℃，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(4.81g；25.11mmol)，將溶液溫至室溫時，攪拌溶液16小時，用乙酸乙酯(150ml)和10％硫酸氫鈉水溶液(100ml)對其進行稀釋，使其分相，用乙酸乙酯(4×50ml)萃取水相，用飽和碳酸氫鈉溶液(150ml)洗滌合并的有機相，用硫酸鎂使其干燥，真空下除去溶劑，粗產品通過硅膠(100g)快速層析純化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶4)洗脫，得到4.25g 2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.30(t,3H)；1.47(s,9H)；3.90(d,2H)；4.21(q,2H)；5.06(br,1H).2-羥基-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯
將2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸乙酯(4.17g；20.52mmol)溶解在四氫呋喃(60ml)中并將其冷卻至-78℃，滴加在甲苯/四氫呋喃中的22％甲基氯化鎂溶液(購于Chemmetallgesellschaft,27.1ml,67.72mmol)，在-78℃下將反應混合物攪拌1.5小時，然后將其溫熱至室溫，滴加10％氯化銨水溶液(200ml)，使其分相，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水相，用飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)洗滌合并的有機相，用硫酸鎂使其干燥，真空下除去溶劑，粗產品通過硅膠(110g)快速層析純化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脫，得到1.31g 2-羥基-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.21(s,6H)；1.45(s,9H)；1.34(d,2H)；5.00(br,1H).2-(叔丁氧基羰基氨基)-1,1-二甲基乙基乙酸酯
將2-羥基-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(510mg,2.69mmol)溶解在二氯甲烷(7ml)中，將溶液冷卻至0℃，順序加入乙基二異丙基胺(0.70ml,4.04mmol)、4-二甲基氨基吡啶(33mg,0.27mmol)和乙酸酐0.33ml,3.5mmol)，將溶液緩慢溫熱至室溫時，攪拌溶液16小時，將其用乙酸乙酯(30ml)稀釋，用1N鹽酸(30ml)萃取，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水相，用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)洗滌合并的有機相，用硫酸鎂使其干燥，真空下除去溶劑，粗產品通過硅膠(100g)快速層析純化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶2)洗脫，得到550mg 2-(叔丁氧基羰基氨基)-1,1-二甲基乙基乙酸酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.45(s,9H)；1.46(s,6H)；2.00(s,3H)；3.35(d,2H)；4.96(br,1H).2-氨基-1,1-二甲基乙基乙酸酯鹽酸鹽
將2-(叔丁氧基羰基氨基)-1,1-二甲基乙基乙酸酯(508mg,2.2mmol)溶解在乙酸乙酯(6ml)中，加入3M在乙酸乙酯中的氯化氫(4ml,12mmol)、室溫下將反應混合物攪拌20小時，過濾沉淀并用乙酸乙酯(50ml)洗滌，真空下干燥，得到246mg 2-氨基-1,1-二甲基乙基乙酸酯鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO d6):d 1.45(s,6H)；2.00(s,3H)；3.09(s,2H)；8.25(br,3H).2-((2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?-1,1-二甲基乙基乙酸酯
將(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酸(391mg；1.4mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(6ml)中，加入1-羥基苯并三唑水合物(189mg,1.4mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，在室溫下，將反應混合物攪拌10min。加入固體2-氨基-1,1-二甲基乙基乙酸酯鹽酸鹽(237mg,1.4mmol)。加入乙基二異丙基胺(0.53ml,3.1mmol)。室溫下，將反應混合物攪拌20小時，將其用乙酸乙酯(200ml)稀釋、用1N鹽酸洗滌，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相，用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌合并的有機相，用硫酸鎂使其干燥，真空下除去溶劑，粗產品通過硅膠(80g)快速層析純化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脫，得到442mg 2-((2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?-1,1-二甲基乙基乙酸酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.30和1.35(雙s，共6H)；1.41(s,9H)；1.98(s, 3H)；2.70-3.05(m,4H)；3.30-3.65(m,3H)；4.75- 4.95(m,1H)；6.65(br,1H)；7.15-7.35(m,5H).1,1-二甲基-2-((2R)-2-甲基氨基-3-苯基丙?；被?乙基乙酸酯
將2-((2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?-1,1-二甲基乙基乙酸酯(426mg；1.1mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中并將其冷卻至0℃，加入三氟乙酸(2ml)，在0℃下，將反應混合物攪拌15分鐘，在20℃下，真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(50ml)，真空除去溶劑。將該后續(xù)過程重復兩次，粗產品通過硅膠(45g)快速層析純化，用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)洗脫，得到312mg 1,1-二甲基-2-((2R)-2-甲基氨基-3-苯基丙?；被一宜狨?。1H-NMR(CDCl3):d 1.43(s,6H)；2.00(s,3H)；2.30(s,3H)；2.67(dd,1H)；3.24(m,2H)；3.53(ABX,2H)；7.15-7.45(m,5H)；7.61(br,1H).2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)-1,1-二甲基乙基乙酸酯
將乙酸(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(373mg；1.13mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和二氯甲烷(2ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(153mg；1.13mmol)，將溶液冷卻至0℃，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(217mg；1.13mmol)，0℃下，將反應混合物攪拌10分鐘，將1,1-二甲基-2-((2R)-2-甲基氨基-3-苯基丙?；被?乙基乙酸酯(30mg,1.03mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中并加入上述反應混合物中，加入乙基二異丙基胺(0.18ml；1.03mmol)，將溫度升至室溫時，將反應混合物攪拌20小時，將其用乙酸乙酯(100ml)稀釋，并用1N鹽酸洗滌，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取水相，用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌合并的有機相，用硫酸鎂使其干燥，真空下除去溶劑，粗產品通過硅膠(85g)快速層析純化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脫，得到547mg 2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)-1,1-二甲基乙基乙酸酯。1H-NMR(CDCl3，選擇值):d0.98和1.23(雙s，共9H)；1.95和2.03(雙s，共3H)；2.18和2.25(雙s，共3H)；5.05和5.35-5.55(雙m，共2H).1,1-二甲基-2-((2R)-2-(N-甲基-N-((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙?；?氨基)-3-苯基丙?；被?-乙基乙酸酯
將2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?-1,1-二甲基乙基乙酸酯(511mg；0.85mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中并將其冷卻至0℃，加入三氟乙酸(2ml)，在0℃下，將溶液攪拌15分鐘，無需加熱真空除去溶劑，將殘渣溶解在二氯甲烷(50ml)中，真空除去溶劑，重復該后續(xù)過程兩次，粗產品通過硅膠(30g)快速層析純化，用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)洗脫，得到160mg 1,1-二甲基-2-(((2R)-2-(N-甲基-N-((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙?；?氨基)-3-苯基丙酰基氨基)-乙基乙酸酯。1H-NMR(CDCl3，選擇值):d0.82和0.90(s和m，共6H)；1.86和1.91(雙s，共3H)；2.01和2.35(雙s，共3H)；2.75和2.95(雙s，共3H)；4.60和5.50(雙dd，共1H).2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯?；?N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?-1,1-二甲基乙基乙酸酯
將(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(81mg；0.33mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和二氯甲烷(2ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(45mg；0.33mmol)，將溶液冷卻至0℃，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(69mg；0.36mmol)，將1,1-二甲基-2-((2R)-2-(N-甲基-N-((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙?；?氨基)-3-苯基丙?；被?-乙基乙酸酯(152mg,0.30mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中并順序加入乙基二異丙基胺(0.05ml；0.30mmol)，將溫度升至室溫，將反應混合物攪拌16小時，將其用乙酸乙酯(150ml)稀釋，并用1N鹽酸(100ml)和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂使其干燥，真空下除去溶劑，粗產品通過硅膠(40g)快速層析純化，用乙酸乙酯/庚烷(首先為1∶1(250ml)，然后為2∶1)洗脫，得到221mg 2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯?；?N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?-1,1-二甲基乙基乙酸酯。1H-NMR(CDCl3，選擇值)d5.25,5.45,5.60,and 5.90(全部dd，共2H)；5.92-6.07(m,1H)；6.60-6.85(m,1H).
將2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?-1,1-二甲基乙基乙酸酯(199mg；0.27mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中并將其冷卻至0℃，加入三氟乙酸(2ml)，在0℃下，將溶液攪拌15分鐘，20℃下真空除去溶劑，將殘渣溶解在二氯甲烷(50ml)中，真空除去溶劑，重復該后續(xù)過程兩次，粗產品通過硅膠(25g)快速層析純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(100∶10∶1)洗脫，得到75mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3，選擇值):d0.95,0.96,0.98,0.99,1.16,1.20,1.35，和1.40(全部s，共12H)；1.90和1.95(雙s，共3H)；2.83和2.84(雙s，共3H)；2.98和3.03(雙s，共3H)；5.25,5.45,5.57，和5.90(全部dd，共2H)；6.95-6.10(m,1H)；6.65-6.90(m,1H).HPLC:(A1)Rt=36.15min.MS:630+1[M+1]+實施例18(2E)-5-氨基-2-芐基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-2-芐基-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸甲基-(1-(甲基-(1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙酰胺
將(2E)-2-芐基-5-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基己-2-烯酸(0.125g；0.38mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.05g；0.37mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.08g；0.41mmol)，室溫下將反應混合物攪拌15分鐘，將(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(0.151g,0.37mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中并將其加入上述反應混合物中，加入二異丙基乙基胺(0.064ml；0.37mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入二氯甲烷(5ml)，用水(10ml)、硫酸氫鈉水溶液(10％；10ml)和碳酸氫鈉溶液(pH8；10ml)洗滌反應混合物并使其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，殘渣經硅膠(2×20cm)層析，用乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1洗脫，得到0.08g(2E)-2-芐基-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸甲基-(1-(甲基-(1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙酰胺。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 0.96(s,3H)；1.11(s,3H)；1.38(s,9H)；2.65(d,3H)；2.71(s,3H)；2.99(s,3H)；4.80(m,1H)；5.30(m,3H)；5.80(t,1H).
將(2E)-2-芐基-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸甲基-(1-(甲基-(1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙酰胺(0.10g；0.14mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，加入三氟乙酸(1ml)，在室溫下，將反應混合物攪拌5分鐘，加入二氯甲烷(3ml)和碳酸氫鈉(固體)至pH8，用二氯甲烷(3×10ml)萃取水相，干燥(硫酸鎂)合并的有機相，真空除去溶劑，得到0.09g標題化合物。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 0.89(s,3H)；0.92(s,3H)；2.38(d,3H)；2.45(s,3H)；2.95(s,3H)；5.21(m,1H)；5.45(m,1H).ESMS:m/z618.2(M+H)+HPLC:Rt=37.53min(方法A1)實施例19(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(1-萘基)乙基)酰胺
甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2(1-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
將(2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-(1-萘基)-丙酸(2.00g,6.07mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.83g,6.07mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.28g；6.68mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，將(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-苯基-丙酰胺(1.17g,6.07mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，并將其加到反應混合物中，加入二異丙基乙基氨基(1.04ml；6.07mmol)，并在室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入二氯甲烷(20ml)，用水(20ml)、硫酸氫鈉水溶液(10％；20ml)和碳酸氫鈉水溶液(飽和，20ml)洗滌反應混合物，并使其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，殘渣在硅膠(3×30cm)上層析，用乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1作為洗脫液，得到0.77g甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?2-(1-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉并構體選擇峰)d 1.39(s,9H)；2.30(s,3H)；2.75(s,3H)；3.68(dd,1H)；5.35(dd,1H).(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)-3-(1-萘基)丙酰胺
將甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.77g；1.52mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)中，加入三氟乙酸(4ml)，室溫下，將反應混合物攪拌30分鐘，加入水(5ml)和二氯甲烷(5ml)，加入碳酸氫鈉水溶液至pH8，用二氯甲烷(3×10ml)萃取有機相并使其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，得到0.64g(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)-3-(1-萘基)丙酰胺。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.69(s,3H)；2.05(s,3H)；2.57(d,3H)；3.91(dd,1H)；5.45(dd,1H).((3E)-1,1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)氨基甲?；?丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯
將(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.19g,0.80mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.108g,0.795mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.17g,0.87mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，將(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)-3-(1-萘基)丙酰胺(0.32g；0.80mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，并將其加到反應混合物中，加入二異丙基乙基氨基(0.14ml；0.80mmol)，并在室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入二氯甲烷(5ml)，用水(30ml)、硫酸氫鈉水溶液(10％；30ml)和碳酸氫鈉水溶液(飽和，30ml)洗滌反應混合物，并使其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，殘渣在硅膠(3×30cm)上層析，用乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1作為洗脫液，得到0.26g((3E)-1,1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(1-萘基)乙基)氨基甲?；?丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.31(s,3H)；1.32(s,3H)；1.48(s,9H)；2.45(d,3H)；2.65(s,3H)；2.92(s,3H)；5.22(dd,1H)；6.03(dd,1H)；6.14(d,1H).
將((3E)-1,1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(1-萘基)乙基)氨基甲?；?丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.25g；0.40mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室溫下，將反應混合物攪拌5分鐘，加入二氯甲烷(5ml)和碳酸氫鈉固體至pH8，用二氯甲烷(3×10ml)洗滌反應混合物，干燥(硫酸鎂)合并的有機相，真空下蒸發(fā)，得到0.21g標題化合物。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.22(s,3H)；1.23(s,3H)；2.82(d,3H)；2.92(s,3H)；3.08(s,3H)；5.22(dd,1H)；5.92(dd,1H)；6.12(d,1H).ESMS:m/z 529.2(M+H)+HPLC:Rt=30.90min(方法A1)實施例20(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-3-(1-萘基)-丙酰胺
(1,1-二甲基-2-((N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)氨基甲?；?甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
將(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸(0.14g；0.54mmol)(如實施例33所制備)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.07g；0.54mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，將(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)-3-(1-萘基)丙酰胺(0.21g,0.54mmol)溶解在二氯甲烷中(10ml)并將其加入上述溶液中，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入二氯甲烷(10ml)，用水(30ml)、硫酸氫鈉水溶液(10％；20ml)和碳酸氫鈉水溶液(飽和；20ml)洗滌反應混合物并干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，殘渣在硅膠(2×20cm)上層析，用乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1作為洗脫液，得到0.27g(1,1-二甲基-2-((N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)氨基甲?；?甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.39(s,3H)；1.40(s,3H)；1.45(s,9H)；2.52(s,3H)；2.71(d,3H)；2.98(s,3H)；5.27(dd,1H)；5.95(dd,1H).
將(1,1-二甲基-2-((N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(1-萘基)乙基)氨基甲酰基)甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.26g；0.41mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室溫下，將反應混合物攪拌5分鐘，將二氯甲烷(5ml)、碳酸氫鈉水溶液(飽和)和固體碳酸氫鈉加到反應混合物中至pH8，用二氯甲烷(3×15ml)萃取水相并干燥合并的有機相(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，得到0.25g的標題產物。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.18(s,3H)；1.23(s,3H)；2.48(s,3H)；2.53(s,3H)；2.99(s,3H)；4.54(dd,1H)；5.25(dd,1H).ESMS:m/z 533.2(M+H)+HPLC:Rt=30.68min(方法A1)實施例21(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸-((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-(甲基-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)-甲酰胺
(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)丙酸
將(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(2.65g,8.25mmol)溶解在無水四氫呋喃中，加入碘甲烷并將反應混合物冷卻至0℃，加入氫化鈉(在礦物油中占60％，0.80g；24.8mmol)，在室溫下，將反應混合物攪拌48小時，滴加乙酸乙酯(25ml)和水(10ml)，真空下除去溶劑，將殘渣溶解在乙醚(15ml)和水(15ml)中，用碳酸氫鈉水溶液(飽和；20ml)洗滌有機相，將檸檬酸(5％；30ml)加到水相中至pH3，用乙酸乙酯(4×20ml)萃取，用水(2×30ml)、硫代硫酸鈉水溶液(5％；30ml)和水(30ml)洗滌有機相，將其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，將殘渣溶解在乙醚中(10ml)，加入二環(huán)己胺(50ml)，濾出沉淀的結晶，用乙醚(2×10ml)洗滌并將其溶解在水(30ml)中，加入硫酸氫鈉水溶液(10％；20ml)和乙酸乙酯(40ml)，用乙酸乙酯(4×30ml)萃取水相并使其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，得到3.75g(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(N-叔丁氧基羰基甲基氨基)丙酸。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.45(s,9H)；2.81(s,3H)；3.21-3.61(m,2H)；4.88(dd,1H)；7.1 8(s,1H).((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-(甲基-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)-氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
將(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)丙酸(2.00g；5.96mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.81g；5.96mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.26g；6.56mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，將(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-苯基-丙酰胺(1.15g,5.96mmol)溶解在二氯甲烷中并將其加到上述溶液中，加入二異丙基乙基胺(1.02ml；5.96mmol)，將反應混合物攪拌48小時，加入二氯甲烷(10ml)并用水(30ml)、硫酸氫鈉水溶液(10％；30ml)、碳酸氫鈉水溶液(飽和，30ml)洗滌反應混合物，使其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，殘渣在硅膠柱(3×30cm)上層析，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)洗脫，得到0.89g((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-(甲基-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)-氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.43(s, 9H)；2.26(d,3H)；2.75(s,3H)；2.76(s,3H)；4.96(dd,1H)；5.05(dd,1H).(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)丙酰胺
將((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-(甲基-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)-氨基甲?；?乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.89g；1.70mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室溫下，將反應混合物攪拌45分鐘，將二氯甲烷(5ml)、碳酸氫鈉水溶液(飽和)和碳酸氫鈉(固體)加到反應混合物中至pH8，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，干燥合并的有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到0.66g(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)丙酰胺。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰) d 1.71(s,3H)；2.38(s,3H)；2.62(d,3H)；3.82(dd,1H)；5.47(dd,1H).((3E)-4-(((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-(甲基-(1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲?；?乙基)甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲
將(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.19g；0.78mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.11g；0.78mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺(0.16g；0.86mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，將3-(苯并[b]噻吩-3-基)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)丙酰胺(0.32g,0.78mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中并將其加入上述反應混合物，加入二異丙基乙基胺(0.13ml；0.78mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入二氯甲烷(10ml)，用水(20ml)、硫酸氫鈉水溶液(10％；50ml)、碳酸氫鈉水溶液(飽和；20ml)洗滌反應液并使其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，殘渣在硅膠柱(2×20cm)上層析，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)洗脫，得到0.26g((3E)-4-(((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-(甲基-(1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲?；?乙基)甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.25(s,3H)；1.27(s,3H)；1.38(s,9H)；2.47(s,3H)；2.72(d,3H)；2.98(s,3H)；5.06(dd,1H)；5.67(dd,1H)；6.08(d,1H).將((3E)-4-(((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-(甲基-(-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲?；?乙基)甲基氨基甲?；?-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室溫下，將反應混合物攪拌5分鐘，加入水(5ml)，將二氯甲烷(8ml)、碳酸氫鈉水溶液(飽和)和碳酸氫鈉(固體)加到反應混合物中至pH8，用二氯甲烷(3×10ml)萃取水相，干燥合并的有機相(硫酸鎂)并真空下除去溶劑，得到0.13g標題化合物。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.25(s,6H)；2.47,(s,3H)；2.75(d,3H)；2.96(s,3H)；4.98(dd,1H)；5.89(dd,1H)；6.10(d,1H).PDMS:m/z 535.7(M+H)+HPLC:Rt=30.87min(方法A1)實施例22(2R)-2-(((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?甲基-氨基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)丙酰胺
(2-((((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-((甲基-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-氨基甲?；?乙基)甲基氨基甲?；?甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯
將(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸(0.193g；0.78mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.11g；0.78mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.16g；0.86mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，將(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)丙酰胺(0.32g,0.78mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中并將其加到上述反應混合物中，加入二異丙基乙基胺(0.13ml；0.78mmol)，室溫下將反應混合物攪拌12小時，加入二氯甲烷(10ml)，用水(30ml)、硫酸氫鈉水溶液(10％；20ml)和碳酸氫鈉水溶液(飽和，20ml)洗滌反應混合物，使其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，殘渣在硅膠柱(3×30cm)上層析，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)洗脫，得到0.44g(2-((((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-((甲基-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-氨基甲?；?乙基)甲基氨基甲?；?甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.25(s,3H)；1.28(s,3H)；1.42(s,9H)；2.70(s,3H)；2.78(d,3H)；2.97(s,3H)；4.99(dd,1H)；5.88(dd,1H).
將(2-((((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-((甲基-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-氨基甲?；?乙基)甲基氨基甲酰基)甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.435g；0.68mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室溫下，將反應混合物攪拌5分鐘，加入水(5ml)，將二氯甲烷(8ml)、碳酸氫鈉水溶液(飽和)和碳酸氫鈉(固體)加到反應混合物中至pH8，用二氯甲烷(3×10ml)洗滌水相，干燥(硫酸鎂)合并的有機相并真空蒸發(fā)，得到0.36g標題化合物。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.25(s,6H)；2.65(s,3H)；2.75(s,3H)；2.98(s,3H)；4.68(dd,1H)；5.79(dd,1H).HPLC:Rt=30.35 min(方法A1)PDMS:m/z 538.1(M+H)+實施例23(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸甲基((1R)-1-(甲基((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?乙基)氨基甲?；?-2-(1-萘基)乙基)酰胺
(2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-(1-萘基)-丙酸
將2-叔丁氧基羰基氨基-3-(1-萘基)丙酸(5.0g,0.015mmol)溶解在無水四氫呋喃(40ml)中，加入碘甲烷(7.6ml；0.12mol)，將反應混合物冷卻至0℃，加入氫化鈉，攪拌反應混合物48小時，滴加乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)，真空下除去溶劑，加入醚(30ml)和水(20ml)，用碳酸氫鈉水溶液(pH8；30ml)洗滌有機相，將檸檬酸(5％)加到水相中至pH3，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取水相，用水(2×40ml)、硫代硫酸鈉水溶液(5％；40ml)和水(40ml)洗滌合并的有機相，使其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，加入醚(10ml)和二環(huán)己胺(8.5ml)，濾出沉淀的結晶并將其溶解在水(20ml)中，加入鹽酸至pH2，用乙酸乙酯(4×40ml)萃取反應混合物，使其干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到3.97g(2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-(1-萘基)-丙酸。1H-NMR:(CDCl3)d 1.01(s,9H)；2.76(s,3H)；3.32(dd,1H)；3.93(dd, 1H)；4.95(dd,1H)；7.30-8.10(7芳族H)甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)-甲基)-氨基甲?；?乙基)氨基甲?；?-2-(1-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
將(2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-(1-萘基(-丙酸(0.68g；2.06mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.28g；2.06mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.43g；2.26mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，將(2R)-2-甲基氨基-3-苯基-N-((2-四氫呋喃)-甲基)丙酰胺(0.54g,2.058mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中并將其加入上述反應混合物中，加入二異丙基乙基胺(0.35ml；2.06mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入二氯甲烷(10ml)并用水(30ml)、硫酸氫鈉水溶液(10％；30ml)、碳酸氫鈉水溶液(pH8,30ml)洗滌反應混合物，并使其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，殘渣在硅膠柱(5×50cm)上層析，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)洗脫，得到1.08g甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)-甲基)-氨基甲酰基)乙基)氨基甲?；?-2-(1-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 0.71(s,9H)；1.64(s,3H)；2.25(s,3H)；2.83(d,2H)；2.85(s,3H)；5.1 5(dd,1H)；5.44(dd,1H).(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(1-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?乙基)丙酰胺
將甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)-甲基)-氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.84g；1.46mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室溫下，將反應混合物攪拌5分鐘，加入水(3ml)和二氯甲烷(5nl)加入碳酸氫鈉(固體)至pH8，用二氯甲烷(3×10ml)萃取反應混合物，干燥合并的有機相(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到0.68g(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(1-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?乙基)丙酰胺。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.75(s,3H)；2.08(s,3H)；2.40(d,2H)；2.95(d,3H)；4.45(m,1H)；5.45-5.50(m,2H).((3E)-1,1-二甲基-4-(甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?乙基)氨基甲?；?-2-(1-萘基)乙基)氨基甲?；?丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯
將(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.344g；1.41mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.19g；1.41mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.298g；1.56mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌15分鐘，將(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(1-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)丙酰胺(0.67g,1.42mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中并將其加到上述反應混合物中，加入二異丙基乙基胺(0.242ml；1.41mmol)，室溫下，將反應混合物攪拌12小時，加入二氯甲烷(20ml)，用水(30ml)、硫酸氫鈉水溶液(10％；30ml)、碳酸氫鈉水溶液(pH8,30ml)洗滌反應混合物并使其干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，殘渣在硅膠柱(3×30cm)上層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到0.81g((3E)-1,1-二甲基-4-(甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲?；?-2-(1-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.28(s,9H)；1.47(s,6H)；2.90(d,3H)；6.06(d,1H).將((3E)-1,1-二甲基-4-(甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?乙基)氨基甲?；?-2-(1-萘基)乙基)氨基甲?；?丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯(0.80g；1.15mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室溫下，將反應混合物攪拌5分鐘，加入二氯甲烷(5ml)和碳酸氫鈉至pH8，用二氯甲烷(3×10ml)萃取反應混合物，干燥(硫酸鎂)合并的有機相并真空蒸發(fā)，得到0.50g標題化合物。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.25(s,6H)；2.25(d,2H)；2.08(s,3H)；2.89(d,3H)；3.1 8(s,3H)；5.90(dd,1H)；6.65(d,1H).PDMS:rm/z 599.8(M+H)+HPLC:Rt=33.50(方法A1)實施例243-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?丙基乙酸酯
N-((1R)-1-(3-羥基丙基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
室溫下將3-氨基丙-1-醇(0.39ml；5.12mmol)加到N-叔丁氧基羰基-N-甲基-D-苯基丙氨酸(1.30,4.65mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中，順序加入1-羥基苯并三唑一水合物(0.63g,1.4mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.89g,4.65mmol)，在室溫下，將反應混合物攪拌22小時，將其用10％硫酸氫鈉(300ml)稀釋并用乙酸乙酯(4×100ml)萃取、用硫酸鎂干燥合并的有機相，真空下除去溶劑，粗產品通過硅膠(45g)快速層析純化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脫，得到1.01gN-((1R)-1-(3-羥基丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.30和1.40(雙s，共9H)；1.65和1.72(雙br，共2H)；2.77(s,3H)；2.90-3.75(m,6H)；4.75和4.86(雙m，共1H)；6.50(m,1H)；7.10-7.25(m,5H).3-(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?丙基乙酸酯
將N-((1R)-1-(3-羥基丙基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯溶液(965mg,2.86mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，將溶液冷卻至0℃，加入4-(二甲基氨基)吡啶(35mg,0.29mmol)、三乙胺(0.60ml,4.29mmol)和乙酸酐(0.32ml,3.43mmol)，將反應混合物緩慢溫熱至室溫，攪拌溶液5小時，用二氯甲烷(100ml)稀釋反應混合物，并用硫酸氫鈉10％溶液洗滌，用二氯甲烷(2×50ml)萃取水相，合并有機相并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂使其干燥，真空下除去溶劑，粗產品通過硅膠(90g)快速層析純化，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶3/1∶1)洗脫，得到890mg 3-((2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)丙基乙酸酯。1H-NMR(CDCl3)d 1.25和1.39(雙s，共9H)；1.85(m,2H)；2.06和2.07(雙s，共3H)；2.76(s,3H)；2.95(m,1H)；3.35(m,3H)；4.00-4.20(m,2H)；4.70-4.87(雙m，共1H)；6.22和6.37(雙br，共1H)；7.10-7.35(m,5H).3-((2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙?；被?丙基乙酸酯
將3-((2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)丙基乙酸酯(862mg；2.28mm0l)溶解在二氯甲烷(3ml)中并將其冷卻至0℃，加入三氟乙酸(3ml)，將溶液攪拌10分鐘，無需加熱真空除去溶劑，將殘渣溶解在二氯甲烷中，真空下除去溶劑，將該過程重復兩次，粗產品通過硅膠(70g)快速層析純化，用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)洗脫，得到602mg 3-((2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙?；被?丙基乙酸酯。1H-NMR(CDCl3)d 1.85(m,2H)；2.07(s,3H)；2.80(s,3H)；2.72(dd,1H)；3.20(m,2H)；3.35(m,2H)；4.10(t,1H)；7.15-7.40(m,6H).3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?丙基乙酸酯
將(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(659mg；2.0mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3ml)和二氯甲烷(3ml)中，將溶液冷卻至0℃，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(272mg；2.0mmol)。10分鐘后，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(460mg；2.4mmol)，將反應混合物攪拌10分鐘，加入3-((2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙?；被?丙基乙酸酯(567mg,2.0mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，使溫度升至室溫，將溶液攪拌16小時，將反應混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋，用10％硫酸氫鈉溶液(150ml)萃取，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水相，合并有機相并用硫酸鎂干燥，真空下除去溶劑，粗產品通過硅膠(70g)快速層析純化，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脫，得到973mg3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?丙基乙酸酯。1H-NMR(CDCl3):d 4.99,5.11,5.18,5.35，和5.42(全部dd，共2H)；5.75和6.15(雙t，共1H).3-((2R)-2-(N-((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?丙基乙酸酯
0℃下將三氟乙酸加到3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?丙基乙酸酯(885mg；1.50mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，將反應混合物攪拌5分鐘，20℃下真空除去溶劑，將殘渣溶解在二氯甲烷(40ml)中，重復該過程兩次，粗產品通過硅膠(45g)快速層析純化，用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)洗脫，得到497mg 3-((2R)-2-(N-((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?丙基乙酸酯。1H-NMR(DMSO-d6):d 1.65(m,2H)；2.01和2.02(雙s，共3H)；4.67和5.35(雙dd，共1H).乙酸3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯?；?N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?丙酯
將(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基-5-甲基己-2-烯酸(277mg；1.14mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(155mg；1.14mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)和N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中，將溶液冷卻至0℃，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(254mg；1.32mmol)，將3-((2R)-2-(N-((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?丙基乙酸酯的二氯甲烷(3ml)溶液加入以前，在0℃下將溶液攪拌10分鐘，將溫度緩慢升至室溫，攪拌溶液18小時，將其用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用10％硫酸氫鈉溶液萃取，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相，用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌合并的有機相，用硫酸鎂使其干燥，真空下除去溶劑，粗產品通過硅膠(45g)快速層析純化，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脫，得到427mg 3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?丙基乙酸酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.80(m,2H)；4.10(m,2H)；6.05(m,1H)；6.75(m,1H).
將3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯?；?N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?丙基乙酸酯(412mg；0.58mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中并將其冷卻至0℃，加入三氟乙酸(2ml)，在0℃下，將溶液攪拌8分鐘，20℃水浴溫度下真空除去溶劑，將殘渣溶解在二氯甲烷(30ml)中，真空除去溶劑，重復該后續(xù)過程兩次，粗產品通過硅膠(35g)快速層析純化，用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)洗脫，將產品溶解在乙酸乙酯(3ml)和3M鹽酸的乙酸乙酯(0.7ml)中，真空下除去溶劑并使產品真空干燥過夜，得到0.21g標題化合物鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6)(選擇值)d 1.70(m,2H)；4.00(m,2H).MS實測值616.3±1[M+1]+HPLC:RT=20.47min(方法A1)實施例25(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(3-羥基丙基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
將3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯?；?-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?丙基乙酸酯鹽酸鹽(140mg,0.21mmol)溶解在1,4-二噁烷(3ml)中，加入在水(1.5ml)中的氫氧化鋰溶液(18mg,0.74mmol)，加入水至得到澄清的溶液。室溫下攪拌反應混合物16小時，用水(30ml)稀釋該溶液，并用叔丁基甲基醚萃取，用硫酸鎂干燥合并的有機層，真空除去溶劑，將殘渣溶解在水(15ml)和乙酸(0.8ml)中，冷凍干燥所得溶液得到105mg標題化合物的乙酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6)(選擇峰)d0.95(s,6H)；1.55(m,3H)；3.42(m,2H).HPLC:RT=30.97min(方法A1)實施例26(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R))-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇
用類似于M.J.Mckennon和A.I.Meyers有機化學雜志(J.Org.Chem.)1993(58),3568-3571.的方法制備(2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇，m.p.69-69℃(對于(2S)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇使用A.I.Meyers J.Org.Chem.1993(58),3568-3571中的方法為71-74℃；A.Karim,A.Mortreux,F.Petit,G.Buono,G.Pfeiffer,C.Siv,J.Organomet.Chem.1986,317,93中的方法為68℃)。N-((1R)-1-羥基甲基-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
將(2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇(6.00g；36.3mmol)溶解在四氫呋喃(80ml)中，加入1N氫氧化鈉溶液(36.3ml；36.3mmol)，室溫下將在四氫呋喃(60ml)中的二甲酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(9.50g；43.6mmol)緩慢加入其中，室溫下，將溶液攪拌16小時，加入水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)使其分相，用乙酸乙酯(2×100ml)洗滌水相，干燥(硫酸鎂)合并的有機相，真空下除去溶劑，粗品在硅膠(170g)上純化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脫，得到7.85g(81％)N-((1R)-1-羥基甲基-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3):d=1.32-1.40(b r,9H)；2.55-2.95(m,5H)；3.65-3.67(br,2H)；4.10-4.35(br,1H)；7.05-7.35(m,5H).((2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸乙酯
將N-((1R)-1-羥基甲基-2-苯基乙基-N-甲基氨基甲酸(3.98g,15.0mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(150ml)中，將溶液升溫至75-80℃，加入乙酸銠(Ⅱ)(0.1g,0.4mmol)，6小時之內，加入重氮基乙酸乙酯(2.4ml,22.5mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液，3小時后，加入另-批乙酸銠(Ⅱ)(0.1g,0.4mmol)，加入重氮基乙酸乙酯后，將溶液冷卻至室溫，通過硅藻土塞過濾，真空下除去溶劑，粗品通過硅膠(100g)層析，得到1.53g((2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3):d=1.28(m,3H)；1.39和1.48(雙s，共9H)；2.65-2.95(m,9H)；3.58(m,1H)；3.67(br,1H)；3.98-4.27(m,4H)；4.35-4.55(br,1H)；7.10-7.30(m,5H).((2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸
將((2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸乙酯(0.60g,1.71mmol)溶解在二噁烷(5ml)中，加入在水(2ml)中的氫氧化鋰(0.05g,2.20mmol)溶液，室溫下將反應混合物攪拌56小時，加入乙酸乙酯(10ml)和水(2ml)，使其分相，用乙酸乙酯(10ml)萃取水相，用1N氫氧化鈉溶液(20ml)萃取合并的有機相，用1M硫酸氫鈉溶液(pH2)酸化合并的水相并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，合并乙酸乙酯層并用硫酸鎂干燥，真空下除去溶劑，得到用于下一步驟的0.38g粗品((2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸。1H-NMR(DMSO d6):d=1.15和1.27(雙s，共9H)；2.55-2.70(m,5H)；3.45-3.65(m,2H)；4.00-4.10(m,2H)；4.30-4.50(m,1H)；7.15-7.35(m,5H)；13.60(br,1H).N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯
在-13℃下，將氯代甲酸異丁酯(0.80g；6.19mmol)緩慢加到((2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸(2.0g；6.18mmol)和N-甲基嗎啉(0.68g；6.18mmol)的四氫呋喃溶液(25ml)中，在該溫度下，將溶液攪拌15分鐘，加入固體乙酰胺肟(Acetamidoxim)(0.92g；12.36mmol)，迅速加入后，將N-甲基嗎啉(0.68ml,6.18mmol)加到反應混合物中，將其攪拌45分鐘(-13℃)、3.5小時(室溫)和回流16小時，將反應混合物冷卻至室溫，并用乙酸乙酯(100ml)稀釋，將其用水和10％硫酸氫鈉水溶液(10ml/40ml)萃取，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌合并的有機相并干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，粗品用硅膠(90g)純化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脫，得到1.17gN-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d 1.31和1.39(雙s，共9H)；2.43(s,3H)；2.65-2.95(m,5H)；3.65(m,1H)；3.76(m,1H)；4.43和4.53(雙br，共1H)；4.70-4.80(m,2H)；7.10-7.35(m,5H).3-甲基-5-(((2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙氧基)甲基)-1,2,4-二噁唑
將N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.13g；3.13mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，將溶液冷卻至0℃，加入三氟乙酸(3ml)，0℃下，將反應混合物攪拌5分鐘，無需加熱，真空下除去溶劑，將殘渣溶解在二氯甲烷(100ml)中，真空下除去溶劑，將該過程重復兩次，粗產品通過硅膠(70g)快速層析純化，用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)洗脫，得到0.75g 3-甲基-5-(((2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙氧基)甲基)-1,2,4-二噁唑。1H-NMR(CDCl3)d 2.40(s,3H)；2.45(s,3H)；2.75(dd,1H)；2.85(dd,2H)；2.93(m,1H)；3.48(dd,1H)；3.56(dd,1H)；4.70(AB,2H)；7.1 5-7.35(m,5H)).N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
將(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(701mg,2.68mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)和N,N-二甲基甲酰胺(4ml)的混合液中，將溶液冷卻至0℃，將1-羥基-7-氮雜苯并三唑(365mg,2.68mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(617mg,3.22mmol)順序加入其中，在0℃下，將溶液攪拌15分鐘，將3-甲基-5-(((2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙氧基)甲基)-1,2,4-二噁唑(701g,2.68mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液加入其中，將溫度緩慢升至室溫，攪拌反應混合物16小時，用乙酸乙酯(100ml)稀釋混合物，用飽和氯化鈉溶液(50ml)和水(50ml)混合物對其進行萃取，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水相，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌合并的有機相并干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，粗產品通過硅膠(90g)快速層析純化，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脫，得到1.23gN-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3)d 0.95,1.02,1.13，和1.26(全部s，共9H)；2.35-2.45(m,3H)；7.00-7.80(m,12H).(2R)-2-(甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)酰胺
將N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.21mg；2.12mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)中，將溶液冷卻至0℃，加入三氟乙酸(4ml)，在0℃下將溶液攪拌12分鐘，無需加熱，真空下除去溶劑，將殘渣溶解在二氯甲烷(150ml)中并真空下除去溶劑，重復該過程兩次，粗產品通過硅膠(70g)快速層析純化，用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(200∶10∶1)洗脫，得到497mg(2R)-2-(甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)酰胺。1H-NMR(DMSO d6)d 1.67和1.92(雙s，共3H)；2.32和2.34(雙s，共3H)；2.71和2.86(雙s，共3H)；4.60和4.79(雙s，共2H)；7.05-7.90(m,12H).((3E)-1,1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯
將(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(258mg,1.06mmol)，溶解在二氯甲烷(3ml)和N,N-二甲基甲酰胺(3ml)的混合液中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(144mg,1.06mmol)，將溶液冷卻至0℃，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(260mg,1.36mmol)，在0℃下，將溶液攪拌15分鐘，加入在二氯甲烷(3ml)中的(2R)-2-(甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)酰胺(456mg,0.97mmol)溶液，室溫下將反應混合物攪拌16小時，用乙酸乙酯(150ml)稀釋反應混合物，將其用飽和氯化鈉溶液(150ml)洗滌，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌合并的有機相并用硫酸鎂干燥，真空下除去溶劑，粗品通過硅膠(60g)快速層析純化，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脫，得到514mg(3E)-1,1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3)d 1.05-1.50(m,15H)；6.05(m,1H)；6.55和6.74(雙m，共1H)；7.05-7.85(m,12H).
將(3E)-1,1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁基酯(464mg,0.66mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，將反應混合物冷卻至0℃，加入三氟乙酸(2ml)，在0℃下，將反應混合物攪拌7分鐘，真空下除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(50ml)并真空除去溶劑，將后一步驟重復兩次，粗品通過硅膠(30g)快速層析純化，用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)洗脫，將產物溶解在乙酸乙酯(3ml)中并加入3M在乙酸乙酯中的鹽酸(0.7ml)，真空下除去溶劑，將殘渣溶解在乙酸乙酯(50ml)中，真空下除去溶劑，得到285mg的標題化合物的鹽酸鹽。HPLC:Rt=35.40 min(方法A1)1H-NMR(DMSO-d6)d 1.03,1.04,和1.15(全部S，共6H)；2.35和2.36(雙s，共3H).MS:598.3([M+1]+)C35H44N5ClO4·2H2O計算值C62.72 H7.22 N10.45測定值C62.72 H7.04 N10.30實施例272-甲基哌啶-4-甲酸N-{1-[N-甲基-N-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基}酰胺
(R)-N-甲基-N-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
于-20℃，在(R)-N-甲基-N-叔丁氧羰基-3-(2-萘基)丙氨酸(3.0g，9mmol)和N-甲基嗎啉(0.91g,9.0mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中滴加氯甲酸異丁基酯(1.22g,9.0mmol)，15分鐘后于-20℃加入乙酰胺肟(acetamidoxim)(1.33g,18mmol)，接著加入N-甲基嗎啉(0.91g,9.0mmol)。30分鐘后，使反應混合物由-20℃加熱至20℃，并用N,N-二甲基甲酰胺(40ml)稀釋。真空蒸發(fā)二氯甲烷，反應混合物于120℃加熱16小時。將反應混合物傾入水(120ml)中并用乙酸乙酯(180ml)萃取。收集有機相，用水(40ml)洗滌和干燥(硫酸鎂)。真空濃縮溶液得到3.5g粗制的(R)-N-甲基-N-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，該產物不需要進一步純化即可使用。(R)-N-甲基-N-{1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}胺鹽酸鹽
將(R)-N-甲基-N-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(3.3g,9.0mmol)溶于氯化氫于乙酸乙酯(75ml)中的飽和溶液，3小時后于20℃過濾反應混合物得到1.52g(R)-N-甲基-N-{1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}胺鹽酸鹽。m.p.1 98-202℃.1H-NMR(DMSO-d6)d 2.35(s,3H)；2.68(s,3H)；3.43(dd,1H)；3.80(dd,1H)；5.29(dd,1H)；7.30(d,1H)；7.45-7.90(m,7H).HPLC:Rt=16.3min(方法A1)C16H17N3O1,HCl計算值C,63.26；H,5.97；N,13.83％；測定值C,63,37；H,6.11；N,13.53％.{(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁基酯
在(R)-N-叔丁氧羰基-3-(2-萘基)丙氨酸(1.84g,5.85mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(45ml)溶液中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.12g,5.85mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.8g,5.85mmol)。30分鐘后，于20℃向其中加入(R)-N-甲基-N-{1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}胺鹽酸鹽(1.27g,4.18mmol)和三乙胺(0.42g,4.18mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物。18小時后，于20℃將反應混合物傾入水(200ml)，并用乙酸乙酯(110ml)萃取數(shù)次。合并的有機相用檸檬酸水溶液(10％,40ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(3×40ml)和水(3×40ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)后真空濃縮溶劑，得到2.4g粗制的{(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁基酯，該產物不需要進一步純化即可使用。(2R)-2-氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲?；鶀-3-(2-萘基)丙酰胺(為三氟乙酸鹽)
于20℃，將{(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁基酯(2.4g,4.2mmol)溶于三氟乙酸(40ml)和二氯甲烷(40ml)的混合物，10分鐘后，真空濃縮反應混合物，并用二氯甲烷(80ml)共蒸發(fā)，將殘余物用乙酸乙酯結晶，得到1.19g(2R)-2-氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸。mp 190-191℃.1H-NMR(DMSO-d6)d 2.33(s,3H)；2.88(s,3H)；3.00-3.15(m,2H)；3.45(dd,1H)；3.65(dd,1H)；4.71(t,1H)；7.25-7.95(m,14H).HPLC:Rt=24.3min(方法A1)C28H28N4O2,CF3COOH 計算值C,64.35；H,5.05；N,9.68％；測定值C.64,30；H,5.13；N,9.44％.2-甲基哌啶-1,4-二甲酸的1-叔丁基酯
于60℃，將2-氯-4-羧基-6-甲基吡啶(5.1g,3.0mmol)于鹽酸(1N,50ml)中的懸浮液用鈀-碳(20％,0.95g)，在150psi氫氣中氫化18小時。過濾和真空濃縮反應混合物，把粗產物溶于氫氧化鈉水溶液(1N,53ml)，向其中加入二叔丁氧羰基(6.35g,29.1mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液。室溫，3天后，反應混合物在pH 10用乙醚(50ml)萃取。用硫酸(1N,30ml)調節(jié)水相的pH至2和用乙酸乙酯(30ml)萃取。有機相用水(4×15ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)和真空濃縮，殘余物用硅膠(105g)經色譜純化，以乙酸乙酯和庚烷(1∶1)為洗脫液，得到1.8g 2-甲基哌啶-1,4-二甲酸的1-叔丁基酯。M.p.109-112℃1H-NMR(DMSO-d6)d 1.13(d,3H)；1.42(s,9H)；1.70(m,1H)；1.95(m,2H)；2.60(m,1H)；3.12(m,1H)；3.31(s,1H)；3.77(m,1H)；4.15(m,1H)；12.25(s,1H).C12H21N1O4計算值C,59.24；H,8.70；N, 5.76％；測定值C,59.39；H,9.13；N,5.58％.4-(1-{甲基-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在2-甲基哌啶-1,4-二甲酸-1-叔丁基酯(0.59g,2.42mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.46g,2.42mmol)和1-羥基-苯并三唑一水合物(0.37g,2.41mmol)。30分鐘后，于20℃向其中加入(2R)-2-氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺(為三氟乙酸鹽)(1.0g,1.73mmol)和二異丙基乙胺(0.22g,1.73mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液。18小時后，于20℃將反應混合物傾入水(100ml)，并用乙酸乙酯(總量60ml)萃取數(shù)次。合并的有機相用檸檬酸水溶液(10％,20ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)和水(3×20ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)后真空濃縮溶液，得到1.25g粗制的4-(1-{甲基-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯，該產物不需要進一步純化即可在下一步驟中使用。HPLC:Rt=35.8min(方法A1)將4-(1-{甲基-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基}氨基甲?；?-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.25g,1.81mmol)溶于三氟乙酸(5ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物，10分鐘后，于20℃，用飽和碳酸氫鈉水溶液(45ml)處理反應混合物使反應停止，并用二氯甲烷(60ml)萃取。收集有機相，干燥(硫酸鎂)和真空濃縮，殘余物用硅膠(105g)經色譜純化，以10％氨在乙醇和二氯甲烷(1∶9)中的混合物為洗脫液，得到0.90g標題化合物，最后在10％乙酸中冷凍干燥。HPLC:Rt=24.3min(方法A1)PDMS計算值589.7[M]測定值589.5±1[M+1]實施例284-氨基環(huán)己烷甲酸N-甲基-N-((1R)-1-[N-甲基-N-{(1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基}氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基}酰胺
4-叔丁氧羰基氨基環(huán)己烷甲酸
在4-氨基環(huán)己烷甲酸(3.0g,20.95mmol)于二噁烷(40ml)和水(20ml)的懸浮液中加入20ml lM氫氧化鈉溶液。向其中加入二甲酸二叔丁酯(5.0g,23.05mmol)，并將混合物攪拌過夜。真空濃縮混合物至30ml溶劑，加入60ml乙酸乙酯并將混合物冷卻至0℃?；旌衔镉昧蛩釟溻c酸化至pH 2，水相用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有機相用水(100ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。得到4.13g 4-叔丁氧羰基氨基環(huán)己烷甲酸。1H-NMR(DMSO-d6):dH 1.3(s,9H)1.3-1.6(m,5H)1.9(m,3H),2.3(m,1H)6.7(m,1H)(4-[N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基]氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基]環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯
在4-叔丁氧羰基氨基環(huán)己烷甲酸(115mg,0.47mmol)于5ml二氯甲烷的懸浮液中加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(64mg,0.47mmol)于0.5ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液，向其中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(100mg,052mmol)，攪拌該溶液20分鐘。向其中加入二異丙基乙基胺(120mg,0.94mmol)和N-甲基-2-甲氨基-N-(1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(191mg,0.47mol)于5ml二氯甲烷中的溶液，使混合物于室溫靜置過夜。混合物用水(5ml)、碳酸氫鈉水溶液(5ml)、水(2×5ml)和鹽水(5ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。粗產物用硅膠(20g)色譜純化，以乙酸乙酯為洗脫液，得到242mg(4-[N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基[(1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基]氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基]環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3):d 1.0-1.8(m,8H)1.5(d,9H)2.4(s,3H)2.7-3.3(m,4H)2.9(s,3H)3.0(s,3H)3.7(m,1H)4.6(m,1H)5.2-5.8(m,2H)7.0-7.8(m,12H)4-氨基環(huán)己烷甲酸N-甲基-N-((1R)-1-[N-甲基-N-{(1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基}氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基}酰胺
在(4-[N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基]氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基}氨基甲?；鵠環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(240mg,0.38mmol)的1ml二氯甲烷溶液中加入0.5ml三氟乙酸，混合物攪拌5分鐘。然后加入碳酸氫鈉直到停止逸出氣體，混合物用二氯甲烷(3×15ml)萃取，合并的有機相用鹽水(5ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。得到的粗產物用硅膠(16g)色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(4∶1)為洗脫液。把得到的產物溶于3ml甲醇，加40ml水和0.5ml乙酸，冷凍干燥后得到99mg標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6),(游離堿)d 1.2-1.5(m,8H)2.05(s,3H)2.65(d,3H)2.7(s,3H)2.5-3.3(m,6H)5.4(m,1H)5.6(m,1H)7.1-7.8(m,12H)HPLC:Rt=30.2min(方法A1)實施例29N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)-2-(N-甲基-N-{[(2-哌啶基)甲氧基]乙酰基}氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺
2-(羧基甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在N-叔丁氧羰基-2-羥甲基哌啶的500ml二氯乙烷溶液中加入180mg乙酸銠(Ⅱ)，把混合物加熱至80℃。加入重氮基乙酸乙酯(3.7ml,35mmol)于180ml二氯乙烷的溶液(用差不多1小時時間)，并于80℃攪拌6小時。然后再加入另一份重氮基乙酸乙酯(1.25ml,12mmol)于40ml二氯乙烷中的溶液(用20分鐘)，混合物于80℃攪拌7小時。將混合物冷卻至室溫和用飽和碳酸氫鈉(150ml)和鹽水(100ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。粗產物用硅膠(100g)色譜純化，以戊烷∶乙酸乙酯(4∶1)為洗脫液，得到2.64g 2-(((乙氧羰基)甲氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。將得到的產物溶于40ml 1M氫氧化鋰于水∶甲醇(1∶3)之中，并于室溫下攪拌30分鐘。真空濃縮混合物，加水(20ml)，溶液用乙醚(20ml)洗滌。水相用1M鹽酸水溶液酸化至pH 4，用乙酸乙酯(50ml)萃取，硫酸鎂干燥和真空濃縮得到2.41g 2-(羧基甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
MHz-1H-NMR(CDCl3):d 1.45(s,9H)1.55(m,2H)1.85(m,2H)3.1(m,2H)3.6(m,1H)3.8(m,2H)4.15(s,2H)2-([N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基]氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基]甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在2-(羧基甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(225mg,0.82mmol)于5ml二氯甲烷的溶液中加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(112mg,0.82mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(173mg,0.90mmol)，攪拌該混合物30分鐘。向其中加入N-甲基-2-甲氨基-N-(1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(332mg,0.82mol)的二氯甲烷(5ml)溶液，接著加入二異丙基乙胺(0.14ml,0.82mmol)，使混合物于室溫攪拌過夜。混合物用水(5ml)、碳酸氫鈉水溶液(5ml)、水(2×5ml)和鹽水(5ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。粗產物用硅膠(20g)色譜純化，以乙酸乙酯為洗脫液，得到416mg 2-([N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基]氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基}氨基甲?；鵠甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)(選擇峰)d 1.45(s,9H)2.45(d,3H)2.75(d,3H)2.90(d,3H)3.0(s,2H)在2-([N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基]氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基]甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(388mg,0.60mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)，混合物于室溫攪拌10分鐘。然后加入飽和碳酸氫鈉直到pH 8，分離有機相。水相用二氯甲烷(2×10ml)萃取，合并的有機相用鹽水(5ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。得到的粗產物用硅膠(15g)色譜純化，以二氯甲烷∶甲醇(9∶1)為洗脫液。得到273mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)(選擇峰)d 5.3(m,1H)5.75(t,1H)7.0-7.8(m,12H)El/SPMS:559.5(M+)HPLC:Rt=32.0(方法A1)實施例30(2R)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-2-(甲基[{哌啶-4-基氧基}乙?；鵠氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺
4-(羧基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
于80℃，在4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g,25mmol)和乙酸銠(Ⅱ)(180ml)的500ml二氯乙烷溶液(用90分鐘時間)中加入重氮基乙酸乙酯(4.2ml,50mmol)的220ml二氯乙烷的溶液，攪拌混合物7小時，用碳酸氫鈉(2×100ml)水溶液使反應停止。分離有機相，用鹽水(2×100ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。粗產物用硅膠(80g)色譜純化，以石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)為洗脫液，得到3.4g 4-(乙氧羰基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。將得到的產物溶于40ml 1M氫氧化鋰于水∶甲醇(1∶3)之中，并攪拌60分鐘。真空濃縮混合物，混合物溶于20ml水，用1M鹽酸水溶液酸化至pH 4，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，合并的有機相用鹽水(10ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮，得到1.79g4-(羧基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.45(s,9H)1.55(m,2H)1.9(m,2H)3.1(m,2H)3.6(m,1H)3.8(m,2H)4.2(s,2H)
將4-(羧基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(228mg,0.88mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(120mg,0.88mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(186mg,0.97mmol)的溶液于室溫攪拌30分鐘。向其中加入N-甲基-2-甲氨基-N-(1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(355mg,0.88mol)的5ml二氯甲烷溶液，接著加入二異丙基乙胺(0.2ml,1.14mmol)，混合物于室溫攪拌2天?；旌衔镉盟?5ml)、碳酸氫鈉水溶液(5ml)、水(2×5ml)和鹽水(5ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。粗產物用硅膠(30g)色譜純化，以乙酸乙酯為洗脫液，得到391mg 4-([N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基]氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。將產物溶于50％三氟乙酸/二氯甲烷，并使其靜置10分鐘。然后加入飽和碳酸氫鈉直到pH 8，分離有機相。水相用二氯甲烷(2×10ml)萃取，合并的有機相用鹽水(5ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。得到的粗產物用硅膠(15g)色譜純化，以二氯甲烷∶甲醇(9∶1)為洗脫液。得到327g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)(選擇峰)d 3.75(q,2H)5.5(m,1H)5.8(t,1H)7.0-7.8(m,12H)El/SPMS:544.5(M+)HPLC:Rt=28.9(方法A1)實施例312-[1-甲基-2-(2-氨基-(2-甲基丙氧基))乙酰氨基]-N-(1-甲基-1-((1-甲基氨基甲酰基)-2-(2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
將2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙醇(5.0g,26.46mmol)和乙酸銠(Ⅱ)(90mg)的二氯乙烷(500ml)溶液加熱至80℃。用1小時時間緩慢加入重氮基乙酸乙酯(4.0g,37.48mmol)，使混合物回流攪拌3小時。再加入90mg乙酸銠(Ⅱ)，再將混合物回流5小時。將混合物冷卻過夜，加入500ml飽和碳酸氫鈉溶液，分離黃色的有機層，并用碳酸氫鈉溶液(2×200ml)洗滌二次，硫酸鎂干燥和真空濃縮。將黃色油溶于200ml 1M氫氧化鋰于甲醇∶水(3∶1)的溶液中并攪拌過夜。真空除去溶劑至最小量，加水(pH＞9)，混合物用乙醚洗滌。然后加入1M鹽酸直到pH＜4，混合物用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥和真空濃縮得到2.5g(38％)(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸，為澄清的油。H1-NMR(CDCl3,400MHz)d 1.3(s,6H)；1.45(s,9H)；3.5(s,2H)；4.15(s,2H)；9.9(b,1H).
將(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸(184mg,0.74mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(101mg,0.74mmol)和1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(157mg,0.82mmol)于9ml二氯甲烷和1mlDMF中的溶液攪拌15分鐘。向其中加入N-甲基-2-甲氨基-N-(1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(300mg,0.74mmol)和二異丙基乙胺(96mg,0.74mmol)的1ml二氯甲烷溶液，使其攪拌過夜?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮?；旌衔镉?00g硅膠進行色譜純化，以乙酸乙酯為洗脫液得到360mg(76％)2-[1-甲基-2-(2-(叔丁氧羰基)氨基-(2-甲基丙氧基))乙酰氨基]-N-(1-甲基-1-((1-甲基氨基甲?；?-2-(2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺。將得到的混合物溶于1ml TFA和1ml二氯甲烷，并于0℃攪拌5分鐘。然后在冷卻的溶液中緩慢加入飽和碳酸氫鈉，分離有機層，用碳酸氫鈉洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮，得到185mg(以(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸計為47％)2-[1-甲基-2-(2-氨基-(2-甲基丙氧基))乙酰氨基]-N-(1-甲基-1-((1-甲基氨基甲?；?-2-(2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺，為油狀。把得到的油溶于0.1N乙酸(50ml)并冷凍干燥得到無定形白色粉末。H1-NMR(CDCl3,400 MHz，游離胺)d 0.9(d,3H)；1.05(d,3H)；2.35(s,3H)；2.75(s,3H)；2.8(s,3H)；2.9(s,2H)；3.0(s,2H)；3.0-2.7(m,2H)；3.25(m,2H)；3.7(t,1H)；5.1(dd,J=20 Hz,1H)；5.8(t,1H，胺)；7.8-6.9(m,12H).HPLC:Rt=30.65min, A1；97％純度C31H40N4O4,CH3COOH,H2O計算值C,64.9％；H,7.6％；N,9.1％；測定值C,64.2％；H,7.6％；N,8.5％實施例32(2R)-2-(N-((2R)-(N-((2E)-5-((2R)-2-羥基丙氨基)-5-甲基己-2-烯?；?-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-3-苯丙酰胺
(2R)-2-(N-((2R)-2--(N-((2E)-5-((2R)-2-(叔丁基二甲硅烷氧基)丙氨基)-5-甲基己-2-烯?；?-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-3-苯丙酰胺
將(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺(318mg,0.60mmol)溶于甲醇(20ml)和冰乙酸(0.48ml,8.4mmol)，向其中依次加入3分子篩(9g)和(2R)-2-(叔丁基二甲硅烷氧基)丙醛(1.33g,7.06mmol)的甲醇(10ml)溶液，以固體的形式加入氰基硼氫化鈉(220mg,3.53mmol)。反應混合物于室溫攪拌45分鐘，然后加入第二批氰基硼氫化鈉(220mg,3.53mmol)，反應混合物于室溫攪拌16小時。通過硅藻土塞過濾出分子篩，硅藻土用甲醇(200ml)洗滌。真空除去合并的濾液中的溶劑，把殘余物溶于1N氫氧化鈉溶液(50ml)和叔丁基甲基醚(50ml)。分相，水相用叔丁基甲基醚(3×50ml)萃取，合并的有機層用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗產物用硅膠(35g)快速色譜純化，以乙酸乙酯/庚烷/三乙胺(20∶10∶1)為洗脫液，得到99mg(2R)-2-(N-((2R)-(N-((2E)-5-((2R)-2-(叔丁基二甲硅烷氧基)丙氨基)-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-3-苯丙酰胺。1H-NMR(CDCl3，選擇值)d 0.04,0.05,和0.10(全部s，共6H)；0.85和0.91(雙s，共9H)；3.86(m,1H)；6.04和6.08(雙d，共1H)；6.89(m,1H).MS:701.2[M+1].HPLC:RP-分析用UV檢測器，于214,254,276和301nm進行，使用218TP54 4.6mm×250mm,5m的C-18硅膠柱(The SeperationsGroups,Hesperia)，于42℃以1mL/min的速度洗脫。該柱用含0.1％三氟乙酸水溶液的5％乙腈緩沖溶液平衡，用含0％至90％0.1％二氟乙酸的乙腈梯度洗脫50分鐘，Rt=37.25min。
將(2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-((2R)-2-(叔丁基二甲硅烷氧基)丙氨基)-5-甲基己-2-烯?；?-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-3-苯丙酰胺(99mg,0.14mmol)溶于四氫呋喃(2ml)，加入四正丁基氟化銨(0.18ml的1.1M四氫呋喃溶液，0.2mmol)。將該溶液攪拌3小時。然后再加入另外一份四正丁基氟化銨(0.23ml的1.1M于四氫呋喃中的溶液，0.25mmol)。反應混合物于室溫攪拌2.5小時，用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用10％碳酸鈉水溶液(30ml)萃取。水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，合并有機層并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗產物用硅膠(30g)快速色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)為洗脫液，得到標題化合物。1H-NMR(CDCl3，選擇值)d 3.65和3.72(雙m，共1H)；5.15和5.30(雙dd，共1H)；5.60和5.90(雙dd，共1H)；6.03和6.05(雙d，共1H)；6.78(m,1H).MS:587.2[M+1].HPLC:Rt=27.47(A1).
Rt=27.12(B1).
為進行生物試驗，將該化合物與0.5M乙酸(20ml)進行冷凍干燥而轉化成乙酸鹽。實施例33(2E)-5-氨基-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-芐基-2-((甲磺酰基)氨基)乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-5-甲基-N-甲基己-2-烯酰胺
N-((1R)-1-芐基-2-(芐基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
將草酰氯(3.16ml,36.17mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液冷卻至-78℃，向其中滴加二甲亞砜(3.42ml,48.22mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。反應混合物于-78℃攪拌5分鐘，用10分鐘時間向其中滴加N-((1R)-1-(羥甲基)-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(6.40g,24.11mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液。溶液于-78℃攪拌25分鐘。于-78℃滴加乙基二異丙基胺(16.68ml,96.44mmol)。將溶液溫熱至-35℃，并立即冷卻至-78℃。加入冰乙酸(6.07ml,106.08mmol)。把反應混合物溫熱至室溫和用二氯甲烷(150ml)稀釋。用飽和氯化鈉溶液洗滌(2×200ml)和用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。將粗產物溶于甲醇(200ml)，加入苯甲胺(2.6ml,24.1mmol)、冰乙酸(6.0ml,106.mmol)和3A分子篩(32g)。加入氰基硼氫化鈉(1.00g,15.9mmol)固體。攪拌反應混合物1小時，然后再加入一份氰基硼氫化鈉(0.97g,15.4mmol)，反應混合物先于室溫攪拌16小時，再在不攪拌的情況下放置3天。通過硅藻土塞過濾出分子篩，硅藻土用甲醇(200ml)洗滌。真空除去溶劑，把殘余物溶于1N氫氧化鈉溶液(50ml)/乙醚(250ml/250ml)。分相，水相用乙醚(2×100ml)萃取，合并的有機層用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗產物用硅膠(230g)快速色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水(首先是100∶10∶1，然后是50∶10∶1)為洗脫液，得到4.54g N-((1R)-1-芐基-2-(芐基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.28和1.36(雙br，共9H)；2.50-2.90(m,8H)；3.70(d,1H)；3.88(d,1H)；4.45和4.65(雙br，共1H)；7.10-7.40(m,10H).MS:355.2[M+H]+.N-((1R)-1-氨基甲基-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
將20％氫氧化鈀-碳(4.63g)和N-((1R)-1-芐基-2-(芐基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(4.40g,12.4mmol)的懸浮液在氫氣氛(壓力1大氣壓)中放置8小時。反應混合物用氮氣清洗，并用硅藻土塞過濾，真空除去溶劑。粗產物用硅膠(110g)快速色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水為洗脫液，得到830mg N-((1R)-1-氨基甲基-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.29和1.36(雙s，共9H)；1.40(s,2H)；2.60-2.90(m,7H)；4.20和4.38(雙br，共1H)；7.10-7.35(m,5H).N-((1R)-1-芐基-2-((甲磺?；?氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
將N-((1R)-1-氨基甲基-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(830mg,3.14mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入三乙胺(0.44ml,3.14mmol)。將溶液冷卻至-78℃。向其中滴加甲磺酰氯(0.24ml,3.14mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。將反應混合物攪拌16小時，溫熱至室溫。反應混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋和用飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌，硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。粗產物用硅膠(65g)快速色譜純化，以乙酸乙酯/庚烷(2∶1)為洗脫液，得到990mg N-((1R)-1-芐基-2-((甲磺?；?氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.30和1.40(雙br，共9H)；2.60-3.00(m,5H)；2.93(br,3H)；3.15-3.50(m,2H)；4.40(br,1H)；4.50和4.70(雙br，共1H)；7.05-7.35(m,5H).N-((1R)-2-甲基氨基-3-苯基丙基)甲磺酰胺
0℃下，將三氟乙酸(5ml)加入N-((1R)-1-芐基-2-((甲磺酰基)氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(913mg,2.67mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，反應混合物于0℃攪拌15分鐘，在不加熱的情況下真空除去溶劑。把殘余物溶解于二氯甲烷(50ml)，真空除去溶劑。將后一步驟重復二次。粗產物用硅膠(20g)快速色譜純化，以乙酸乙酯/庚烷/25％氨水為洗脫液，得到658mg N-((1R)-2-甲基氨基-3-苯基丙基)甲磺酰胺。1H-NMR(CDCl3,選擇值)d 2.39(s,3H)；2.70-3.00(m,4H)；2.95(s,3H)；3.22(dd,1H),7.15-7.35(m,5H).N-((1R)-1-(N-((1R)-1-芐基-2-((甲磺?；?氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
將(2R)-2-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸(1.05g,3.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和二氯甲烷(2ml)。向其中加入羥基-7-氮雜苯并三唑(434mg,3.2mmol)固體，將該溶液冷卻至0℃。向其中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(612mg,3.2mmol)，將該溶液0℃攪拌5分鐘。加入N-((2R)-2-甲基氨基-3-苯基丙基)甲磺酰胺(703mg,2.9mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。加入乙基二異丙基胺(0.5ml,2.9mmol)。攪拌該溶液27小時，同時溫熱至室溫。用乙酸乙酯(200ml)稀釋，和1N鹽酸(100ml)萃取，水相用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌和用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。粗產物用硅膠(45g)快速色譜純化，以乙酸乙酯/庚烷(2∶1)為洗脫液，得到1.037g N-((1R)-1-(N-((1R)-1-芐基-2-((甲磺酰基)氨基)乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，選擇值)d 1.30和1.34(雙br，共9H)；7.00-7.90(m,12H).N-((2R)-2-(N-甲基-N-((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙?；?氨基)-3-(苯基丙基)甲磺酰胺
0℃下，將三氟乙酸(4ml)加入N-((1R)-1-(N-((1R)-1-芐基-2-((甲磺?；?氨基)乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(997mg,1.8mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，將該溶液于0℃攪拌15分鐘，在20℃下真空除去溶劑。把殘余物溶解于二氯甲烷，真空除去溶劑。將后一步驟重復二次。粗產物用硅膠(45g)快速色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水為洗脫液，得到646mg N-((2R)-2-(N-甲基-N-((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙?；?氨基)-3-(苯基丙基)甲磺酰胺。1H-NMR(CDCl3，選擇值)d 1.87,2,33,2.38,2,50,2.62,2.80,2.82,2.88,and 2,92(全部s，共9H)；3.62和3.76(雙dd，共1H)；4.56和4.72(雙br，共1H)；4.84和5.02(雙br，共1H)；6.90-7.95(m,12H).MS:454.2[M+H]+.(3E)-4-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-芐基-2-((甲磺?；?氨基)乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲?；?-1,1’-二甲基丁-3-烯基氨基甲酸叔丁基酯
將(2E)-5-叔丁氧羰基氨基-5-甲基己-2-烯酸(352mg,1.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和二氯甲烷(2ml)。向其中加入羥基-7-氮雜苯并三唑(197mg,1.45mmol)固體，將該溶液冷卻至0℃。向其中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(278mg,1.45mmol)，將該溶液0℃攪拌15分鐘。依次加入N-((2R)-2-(N-甲基-N-((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙?；?氨基)-3-(苯基丙基)甲磺酰胺(598mg,1.32mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液和乙基二異丙基胺(0.23ml,1.32mmol)。攪拌該溶液18小時，同時溫熱至室溫。用乙酸乙酯(100ml)稀釋，和1N鹽酸萃取，水相用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(100ml)和用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。粗產物用硅膠(60g)快速色譜純化，以乙酸乙酯/庚烷(2∶1)為洗脫液，得到740mg(3E)-4-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-芐基-2-((甲磺?；?氨基)乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲?；?-1,1’-二甲基丁-3-烯基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，選擇值)d 2.60,2.80,2.89,2.92,3.06,和3.17(全部s，共9H)；6.06和6.25(雙d，共1H)；6.82和6.96(雙m，共1H)；7.00-7.85(m,12H).
將(3E)-4-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-芐基-2-((甲磺?；?氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲?；?-1,1’-二甲基丁-3-烯基氨基甲酸叔丁基酯(729mg,1.07mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，使該溶液冷卻至0℃，加入三氟乙酸(3ml)。反應混合物于0℃攪拌15分鐘，在20℃下真空除去溶劑。把殘余物溶解于二氯甲烷(100ml)，真空除去溶劑。將后一步驟重復二次。粗產物用硅膠(60g)經快速色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水為洗脫液，得到440mg標題化合物，為游離堿。1H-NMR(CDCl3，選擇值)d 1.10,1.11,1.1.14，和1.15(全部s，共6H)；2.64,2.71,2.88,2.90,3.06,3.18(全部s，共9H)；4.76和5.00(雙br，共1H)；4.95和5.09(雙dd，共1H)；6.08和6.28(雙d，共1H)；6.83和7.00(雙m，共1H).MS:579.0[M+H]+.HPLC:Rt=31.98 min(A1).
Rt=27.53 min(B1).
為進行生物試驗，將該標題化合物與40ml 0.5M乙酸水溶液進行冷凍干燥而轉化成乙酸鹽。實施例343-(1-氨基乙基)苯甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲酰基)2(2萘基)乙基)酰胺
3-(1-(N-叔丁氧羰基)氨基乙基)-苯甲酸
將乙酸銨(10.6g,138mmol)和無水乙醇(100ml)一起蒸發(fā)，并通過分子篩(3,3g)再溶于無水乙醇(100ml)中，加入3-乙?；S腈(2.0g,13.8mmol)。30分鐘后在室溫加入氰基硼氫化鈉(0.87g,138mmol)，攪拌反應混合物18小時。真空濃縮反應混合物，并再溶解于水(100ml)。加入濃鹽酸至pH2，水溶液用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。水相用固體氫氧化鉀調節(jié)至pH11并用二氯甲烷(2×100ml)萃取。干燥(硫酸鎂)和真空濃縮合并的有機相。加入氯化氫在乙酸乙酯中的濃溶液(100ml)，和真空濃縮溶液。把殘余物溶于乙醇(25ml)，加入硫酸(9N,25ml)。室溫16小時和回流溫度下2小時后，真空蒸發(fā)除去乙醇，將殘余的含水混合物用固體氫氧化鉀調節(jié)至pH大于8。0℃下加入溶解于四氫呋喃(100ml)的二甲酸二叔丁酯(2.0g)。室溫下18小時后，真空濃縮反應混合物并再溶解于水(100ml)。加入固體檸檬酸直到pH 5。反應混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并的有機層用硫酸鎂干燥。真空濃縮，殘余物用硅膠經柱色譜(3×40cm)純化，以乙醇和二氯甲烷(1∶9)為洗脫液，得到1.1g 3-(1-(N-叔丁氧羰基)氨基乙基)-苯甲酸。
將3-(1-(N-叔丁氧羰基)氨基乙基)-苯甲酸(132mg,0.50mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(68mg,0.50mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(96mg,0.50mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)并攪拌15分鐘。向其中加入(2R)-N-甲基-N-((1R)-2-苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-2-甲氨基-3-(2-萘基)丙酰胺(100mg,0.25mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液，接著再加入二異丙基乙基胺(0.085ml,0.50mmol)，攪拌該混合物20小時。
在氮氣流中蒸發(fā)反應混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯(25ml)。混合物用碳酸氫鈉水溶液(2×25ml,5％)和硫酸氫鉀水溶液(25ml,5％)洗滌，干燥(硫酸鎂)和真空蒸發(fā)有機相，殘余物溶于二氯甲烷(2.5ml)，冷卻至0-4℃，并于0-4℃用三氟乙酸(2.5ml)處理10分鐘。用氮氣流除去揮發(fā)物，將油狀殘余物溶于0.1％三氟乙酸于乙腈和水(7∶3,10ml)的溶液，并用水(290ml)稀釋。
此溶液經半制備HPLC純化，用25×200mm的C-18柱，和用含0.1M硫酸銨(pH 2.5)的25-40％乙腈水溶液線性梯度洗脫。產物如此純化三次，在用Waters Seppak C 18離子交換后，將流出物冷凍干燥得到標題化合物。PD-MS計算值551.7(M+1)；測定值551.3(M+1)HPLC:Rt=31.8 min(方法A1)Rt=33.93 min(方法B1)實施例355-氨基-5-甲基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-((2R)-2-羥基丙基氨基甲?；?-2-苯基乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺
與實施例1類似制備標題化合物。1H-NMR(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.09(d,3H)；1.19(s,6H)；2.97(s,3H)；2.99(s,3H)；5.15(dd,1H)；5.53(dd,1H)；6.12(d,1H)HPLC:rt=31.8 min.(A1)PDMS:m/z 573.7(M+H)+實施例36(4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-(1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺
與實施例1類似制備標題化合物。(4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸的制備見R.Graf，有機合成(Org.Synth.),46,51(1966)和實施例1。1H-NMR(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 2.26(s,3H)；2.98(s,3H)；3.00(s,3H)；5.15(dd,1H)；5.57(dd,1H)；6.11(d,1H).HPLC:rt=32.2min.(A1)實施例375-氨基-5-甲基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-((2S)-2-羥基丙基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺
與實施例1類似制備標題化合物。1H-NMR(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.10(d,3H)；1.14(s,3H；1.15(s,3H)；2.18(d,2H)；2.95(s,3H)；3.05(s,3H)；5.28(dd,1H)；5.72(dd,1H)；6.07(d,1H).HPLC:rt=30.4 min.(A1)實施例38(2R)-2-(N-[(2R)-2-(N-[(2-氨基丁氧基)乙酰基]-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙?；鵠-N-甲氨基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺
(2-(叔丁氧羰基氨基)丁氧基)乙酸
在(1-(羥甲基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(7.2g,39mmol)的1,2-二氯乙烷(500ml)溶液中加入乙酸銠(Ⅱ)(180mg)，把混合物加熱至80℃。用60分鐘時間加入重氮基乙酸乙酯(6.0ml,57mmol)的1,2-二氯乙烷(180ml)溶液，混合物于80℃加熱6小時。然后再加入另外一份重氮基乙酸乙酯(2.0ml,19mmol)的1,2-二氯乙烷(40ml)溶液，混合物回流7小時將混合物冷卻至室溫和用碳酸氫鈉(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。粗產物用硅膠(300g)色譜純化，以戊烷/乙酸乙酯7∶1為洗脫液，得到4.3g(2-(叔丁氧羰基氨基)丁氧基)乙酸乙酯。將該產物溶于1M氫氧化鋰于水/甲醇1∶3(40ml)之中，并于室溫下攪拌4小時。真空濃縮混合物，加水(100ml)，溶液用乙醚(20ml)洗滌。水相用1M鹽酸酸化至pH 4，用乙酸乙酯(200ml)萃取，硫酸鎂干燥和真空濃縮得到2.46g(2-(叔丁氧羰基氨基)丁氧基)乙酸。1H-NMR(CDCl3):d 0.95(t,3H)1.45(s,9H)1.60(m,3H)3.55(m,2H)4.10(s,2H)在(2-(叔丁氧羰基氨基)丁氧基)乙酸(1.1g,4.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(612mg,4.5mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(9-5mg,5.0mmol)，攪拌混合物30分鐘。向其中加入(2R)-N-甲基-2-甲氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(605mg,1.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，接著再加入二異丙基乙基胺(0.33ml,2.0mmol)，室溫下攪拌該混合物2小時。混合物用水(10ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)、水(2×10ml)和鹽水(10ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。粗產物用硅膠(40g)色譜純化，以乙酸乙酯/庚烷4∶1為洗脫液，得到766mg(1-[{N-甲基-(1R)-1-[N-甲基-N-{(1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基}-氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；鶀甲氧基甲基]丙基)氨基甲酸叔丁酯。將得到的產物溶解于50％三氟乙酸的二氯甲烷(5ml)溶液并攪拌10分鐘。然后加入飽和碳酸氫鈉直到pH 8，相分離。水相用二氯甲烷(2×10ml)萃取，合并的有機相用鹽水(5ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮得到(2R)-2-(N-[(2R)-2-(N-[(2-氨基丁氧基)乙酰基]-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙?；鵠-N-甲氨基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺，為油狀物。將產物再溶解于水(30ml)，加入乙酸(2ml)，冷凍干燥混合物得到標題化合物的乙酸鹽，為無定形粉末。LC-MS:533.0(M+H)+HPLC:Rt=31.1(方法A1)1H-NMR(DMSO)(選擇峰)d 0.6-0.8(m,3H)2.65(d,3H)2.75(s,3H)5.35(dd,1H)5.65(dd,1H)7.1-7.9(芳族，12H)實施例39(2R)-N-甲基-2-(N-甲基-N-((2R)-2-(N-甲基-N-((((2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基)乙酰基)氨基)-3-(2-萘基)丙?；?氨基)-3-苯基丙酰胺
(2S)-2-(((羧基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在N-叔丁氧羰基-(S)-prolinol(5.0g,25mmol)的1,2-二氯乙烷(500ml)溶液中加入乙酸銠(Ⅱ)(180mg)，把混合物加熱至80℃。用90分鐘時間加入重氮基乙酸乙酯(3.9ml,37mmol)的1,2-二氯乙烷(180ml)溶液，混合物于80℃加熱3小時。然后再加入另一份重氮基乙酸乙酯(1.3ml,12mmol)的1,2-二氯乙烷(40ml)溶液，混合物回流6小時。將混合物冷卻至室溫和用飽和碳酸氫鈉(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。粗產物用硅膠(300g)色譜純化，以石油醚/乙酸乙酯4∶1為洗脫液，得到4.7g(2S)-2-(((乙氧基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。將該產物溶于50ml 1M氫氧化鋰于水/甲醇1∶3之中，并于室溫下攪拌過夜。真空濃縮混合物，加水(20ml)，溶液用乙醚(20ml)洗滌。水相用1M鹽酸水溶液酸化至pH 4，用乙酸乙酯(200ml)萃取，硫酸鎂干燥和真空濃縮得到3.6g(2S)-2-(((羧基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.45(2,9H)1.90(m,4H)3.55(t,2H)3.60(m,3H)4.10(s,2H)10.6(s,1H)在(2S)-2-(((羧基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g,4.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(612mg,4.5mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(950mg,4.95mmol)，攪拌混合物30分鐘。向其中加入(2R)-N-甲基-2-甲氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(605mg,1.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，接著再加入二異丙基乙基胺(0.33ml,2.0mmol)，室溫下攪拌該混合物2小時。混合物用水(10ml)、碳酸氫鈉水溶液(10ml)、水(2×10ml)和鹽水(10ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。粗產物用硅膠(40g)色譜純化，以乙酸乙酯/庚烷4∶1為洗脫液，得到760mg(2S)-2-([N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基]氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基]甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。將得到的產物溶解于50％三氟乙酸的二氯甲烷(5ml)溶液并攪拌10分鐘。然后加入飽和碳酸氫鈉直到pH8，相分離。水相用二氯甲烷(2×10ml)萃取，合并的有機相用鹽水(5ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。產物溶于水(30ml)，加入乙酸(2ml)，將混合物冷凍干燥得到720mg標題化合物的乙酸鹽，為無定形粉末。1H-NMR(DMSO)(選擇峰)d 0.75(m,1H)1.35(m,1H)1.6(m,1H)1.7(m,1H)2.65(d,3H)2.75(d,3H)3.95(d,2H)5.35(dd,1H)5.55(dd,1H)LC-MS:544.8(M+H)+HPLC:Rt=31.1(方法A1)實施例403-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲氨基)-3-苯基丙酰氨基)丙基乙酸酯
在(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸(504mg,2.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(278mg,2.0mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(429mg,2.3mmol)，攪拌混合物30分鐘。向其中加入3-((2R)-2-(N-((2R)-2-甲氨基-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酰氨基)丙基乙酸酯(500mg,1.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，接著再加入二異丙基乙基胺(0.23ml,1.32mmol)，室溫下將該混合物攪拌過夜?；旌衔镉盟?10ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)、水(2×10ml)和鹽水(10ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。粗產物用硅膠(60g)色譜純化，以乙酸乙酯/庚烷4∶1為洗脫液，得到623mg 3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2-叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酰氨基)丙基乙酸酯，為油狀物。將得到的產物溶解于50％三氟乙酸的二氯甲烷(3ml)溶液并攪拌10分鐘。然后加入飽和碳酸氫鈉直到pH 8，相分離。水相用二氯甲烷(2×10ml)萃取，合并的有機相用鹽水(5ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。產物溶于水(30ml)，將混合物冷凍干燥得到434mg標題化合物，為無定形粉末。1H-NMR(CDCl3)(選擇峰)d 1.1(s,3H)1.2(s,3H)2.0(s,3H)2.15(s,3H)5.7(m,2H)5.25(m,1H)LC-MS:619.6(M+H)+HPLC:Rt=33.2(方法A1)實施例41(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(二甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
(2R)-N,N-二甲基-2-甲氨基-3-苯基丙酰胺
在(2R)-(2-叔丁氧羰基甲基氨基)-3-苯基丙酸(10.0g,36.0mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(6.8g,50.0mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(10.0g,55.0mmol)，攪拌混合物30分鐘。向其中加入二甲胺鹽酸鹽(4.1g,50.0mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液和二異丙基乙胺(19.0ml,110mmol)，室溫下將該混合物攪拌過夜?；旌衔镉盟?100ml)、碳酸氫鈉水溶液(100ml)、水(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。粗產物用硅膠(400g)色譜純化，以二氯甲烷/甲醇20∶1為洗脫液，得到6.3g((2R)-2-(N-(2-叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸N,N-二甲酰胺。將該產物溶解于50％三氟乙酸的二氯甲烷(5ml)溶液并攪拌10分鐘。然后加入飽和碳酸氫鈉直到pH 8，相分離。水相用二氯甲烷(2×10ml)萃取，合并的有機相用鹽水(5ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮，得到4.58mg(2R)-N,N-二甲基-2-甲氨基-苯基丙酰胺。1H-NMR(CDCl3):d 2.3(s,3H)2.7(s,3H)2.9(s,3H)2.8-3.4(m,2H)4.45(m,1H)7.1-7.3(m,5H)N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
在(2R)-(N-叔丁氧羰基-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸(8.78g,26.6mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(3.62g,26.6mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(5.54mg,28.9mmol)，攪拌混合物30分鐘。向其中加入(2R)-N,N-二甲基-2-甲氨基-3-苯基丙酰胺(4.58g,22.2mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液和二異丙基乙胺(4.94ml,28.9mmol)，室溫下將該混合物攪拌過夜?；旌衔镉盟?20ml)、碳酸氫鈉水溶液(20ml)、水(2×20ml)和鹽水(20ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。粗產物用硅膠(400g)色譜純化，以乙酸乙酯/庚烷1∶4為洗脫液，得到6.64g N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3)(旋轉異構體選擇峰)d 1.1和1.4(二個s,9H)2.2,2.3,2.7和2.8(四個s,6H)2.35和2.6(二個s,3H)2.9和3.0(二個s,3H)將N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(二甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(6.6g,12.8mmol)于50％三氟乙酸/二氯甲烷(15ml)中的溶液攪拌10分鐘。然后加入飽和碳酸氫鈉溶液直到pH 8，相分離。水相用二氯甲烷(2×20ml)萃取，合并的有機相用鹽水(10ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮，得到4.2g(2R)-N-((1R)-1-(二甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)-N-甲基-2-甲氨基-3-(2-萘基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3):d 2.7(s,3H)2.75(s,3H)2.85(s,3H)2.9-3.15(m,4H)3.7(t,1H)5.8(t,1H)7.1-7.8(芳族，12H)在(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.5g,2.1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，攪拌60分鐘并真空濃縮。然后加入10％碳酸鈉水溶液(30ml)和二噁烷(30ml)，接著加入9H-芴基甲基-琥珀酰亞胺基碳酸鹽(0.67g,2.1mmol)并攪拌過夜?；旌衔镉檬兔?2×20ml)洗滌，水層用4N硫酸酸化(pH～3)和用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有機層用1N硫酸、水(4×20ml)、鹽水(20ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮，得到的產物在二氯甲烷/乙醚中沉淀和過濾得到280mg(2E)-5-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸，該化合物可不經純化用于下述反應。
在(2E)-5-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(280mg,0.77mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(126mg,0.92mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(207g,l.08mmol)，攪拌混合物30分鐘。向其中加入(2R)-N-((1R)-二甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-甲基-2-甲氨基-3-(2-萘基)丙酰胺(386mg,0.92mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液和二異丙基乙胺(0.17ml,1.00mmol)，室溫下將該混合物攪拌過夜?；旌衔镉盟?20ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)、水(2×20ml)和鹽水(20ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。粗產物用硅膠(400g)色譜純化，以乙酸乙酯/庚烷1∶1為洗脫液，得到401mg((3E)-4-(N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲?；?-1,1-二甲基丁-3-烯基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯。將得到的產物溶于20％哌啶于二甲基甲酰胺(10ml)的溶液并攪拌30分鐘。混合物用硅膠(20g)色譜分離，以二氯甲烷/甲醇/氨水89∶10∶1為洗脫液，得到228mg(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(二甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺，為油狀物。將產物再溶于水(30ml)，加入乙酸(2ml)，冷凍干燥混合物得到645g標題化合物的乙酸鹽，為無定形粉末。LC-MS:543.0(M+H)+HPLC:Rt=32.9(方法A1)1H-NMR(DMSO)(選擇峰)d1.0(s,6H)1.8(s,6H)2.4(s,3H)2,7(s,3H)2.8(s,3H)實施例425-氨基-5-甲基己-2-烯酸(1-{[2-(2-氟苯基)-1-甲基氨基甲?；一鵠甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺
{4-[(1-{[2-(2-氟苯基)-1-甲基氨基甲酰基乙基]甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲?；鵠-1,1-二甲基-丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯
將(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.19g,0.783mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，向其中加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.12g,0.861mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.17g,0.900mmol)，反應混合物于室溫攪拌15分鐘。向其中加入N-[2-(2-氟苯基)-1-甲基氨基甲?；一鵠-N-甲基-2-甲氨基-3-(2-萘基)丙酰胺(0.33g,0.783mmol)和二異丙基乙胺(0.15ml,0.861mmol)，反應混合物于室溫攪拌12小時。
在反應混合物中加入二氯甲烷(50ml)，并用水(50ml)、硫酸氫鈉(10％,50ml)、碳酸氫鈉(飽和溶液，50ml)、水(50ml)洗滌，和硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到0.366g{4-[(1-{[2-(2-氟苯基)-1-甲基氨基甲?；一鵠甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲?；鵠-1,1-二甲基-丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯。
將{4-[(1-{[2-(2-氟苯基)-1-甲基氨基甲酰基乙基]甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲?；鵠-1,1-二甲基-丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯(0.36g,0.557mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，向其中加入于三氟乙酸(3ml)，反應混合物于室溫攪拌5分鐘。向其中加入二氯甲烷(25ml)、碳酸氫鈉/碳酸鈉(3ml)和碳酸氫鈉直到pH8，有機相用硫酸鎂干燥和真空除去溶劑，冷凍干燥殘余物得到0.237g標題化合物。實施例43(2Z)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
將(Z)(1,1,3-三甲基-4-(甲基-(1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.009g,0.014mmol)溶于二氯甲烷(0.12ml)，向其中加入三氟乙酸(0.08ml)，反應混合物于室溫攪拌5分鐘。向其中加水(0.100ml)，真空除去溶劑后得到0.007g(2Z)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺，三氟乙酸鹽。ESMS:Mw=542.4HPLC:Rt=34.82實施例44(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-萘基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺
4-甲?；?3,5-二甲氧基苯酚
0℃下，在30分鐘之內于3,5-二甲氧基苯酚(50g,320mmol)的亞磷酰氯(60ml,650mmol)溶液中加入二甲基甲酰胺(37ml,490mmol)，將混合物溫熱至室溫并攪拌過夜。將混合物加入冰水(600ml)和用乙醚(3×200ml)洗滌。然后加入32％氫氧化鈉水溶液直到pH為5.5，沉淀出化合物。將沉淀分離出來并用水(100ml)和乙醚水(100ml)洗滌，真空干燥。沉淀在乙醇(600ml)中重結晶得到22.6g4-甲?；?3,5-二甲氧基苯酚。
bp.224-226℃1H-NMR(DMSO):d 3.75(s,6H)6.1(s,2H)10.1(s,1H)5-(4-甲?；?3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸乙酯
在20分鐘之內于4-甲?；?3,5-二甲氧基苯酚(22.6g,124mmol)和叔丁醇鉀(15.3g,136mmol)于二甲基甲酰胺(125ml)中的懸浮液之中加入5-溴戊酸乙酯(28.5g,136mmol)的二甲基甲酰胺(125ml)溶液?；旌衔镉?10℃加熱6小時并真空濃縮。在得到的產物中加入乙酸乙酯(400ml)，過濾混合物。濾液用水(100ml)、1N氫氧化鈉(2×50ml)和鹽水(3×100ml)洗滌，硫酸鎂干燥，和真空濃縮，得到37g 5-(4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸乙酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.25(t,3H)1.85(m,4H)2.4(m,2H)3.9(s,6H)4.05(t,2H)4.15(q,2H)6.1(s,2H)10.3(1H)5-(4-甲?；?3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸
在5-(4-甲?；?3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸乙酯(37g,119mmol)的甲醇(200ml)溶液中加入4N氫氧化鈉溶液(200ml)，攪拌混合物2小時。真空除去甲醇，加水(100ml)，混合物用乙酸乙酯(100ml)和二氯甲烷(2×100ml)洗滌。水層用12N鹽酸酸化至pH～3，再用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。合并的有機層用鹽水(2×50ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮，將得到的產物用乙醇重結晶后得到26g 5-(4-甲?；?3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸。bp.134-136℃1H-NMR(CDCl3):d 1.85(m,4H),2.45(m,2H)3.85(s,6H)4.05(m,2H)6.05(s,2H)10.3(s,1H)固相合成(Solid-Phase Synthsis)的N-甲基-PAL-樹脂(PAL如F.Albericio.等人在有機化學雜志(J.Org.Chem.),55(1990),PP.3730-3743中定義)
將氨基甲基化的聚苯乙烯樹脂(10g,7.8mmol，購自BachemAG,#D-1005)和1-羥基苯并三唑水合物(1g,6.6mmol)在二甲基甲酰胺(100ml)中震蕩過夜。過濾出樹脂并將樹脂在二氯甲烷和二甲基甲酰胺中重復溶脹直到得到均勻的樹脂，該樹脂依次用5％二異丙基乙胺的二甲基甲酰胺溶液(2×100ml)和二甲基甲酰胺(100ml)洗滌。向其中加入5-(4-甲?；?3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸(6.6g,23mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(3.5g,23mmol)和二異丙基碳化二亞胺(3.6ml,23mmol)于二甲基甲酰胺/二氯甲烷2∶1(50ml)中的溶液。室溫，5小時后，過濾出樹脂，用二甲基甲酰胺(3×100ml)、二氯甲烷(3×50ml)和二氯甲烷/甲醇1∶1(3×100ml)洗滌，氮氣流干燥。
在樹脂的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入5％乙酸的二甲基甲酰胺(50ml)溶液和40％甲胺的甲醇溶液(3.0ml,39mmol)，震蕩混合物20分鐘。加入三乙酰基硼氫化鈉(8.3g,39mmol)，震蕩混合物過夜。過濾混合物，樹脂用二甲基甲酰胺(3×50ml)、二氯甲烷(3×50ml)、二氯甲烷/甲醇1∶1(3×50ml)和乙醚(3×50ml)洗滌，氮氣流干燥，得到10g N-甲基-PAL-樹脂(以N-分析為基礎負載有0.35-.045mmol/g)。計算值N 1.82％測定值N 1.47％N-甲基-PAL-樹脂(450mg)用5％二異丙基乙胺的二氯甲烷溶液(2×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(3×2ml)洗滌，在二甲基甲酰胺(7ml)中溶脹。然后向其中加入(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸(163mg,0.36mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸鹽(137mg,0.36mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(49mg,0.36mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液和二異丙基乙胺(123ml,0.72mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，震蕩混合物過夜。過濾出樹脂，樹脂用二甲基甲酰胺(3×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(2ml)洗滌，然后加入20％哌啶的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，震蕩混合物20分鐘，過濾和用二甲基甲酰胺(3×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(2ml)洗滌。向其中加入(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸(163mg,0.36mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸鹽(137mg,0.36mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(49mg,0.36mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液和二異丙基乙胺(123ml,0.72mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，震蕩混合物過夜。過濾出樹脂，樹脂用二甲基甲酰胺(3×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(2ml)洗滌，然后加入20％哌啶的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，震蕩混合物20分鐘，過濾和用二甲基甲酰胺(3×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(2ml)洗滌。然后向其中加入(2E)-5-(N-叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(88mg,0.36mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸鹽(137mg,0.36mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，1-羥基-7-氮雜苯并三唑(49mg,0.36mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液和二異丙基乙胺(123ml,0.72mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，震蕩混合物過夜。過濾出樹脂，樹脂用二甲基甲酰胺(3×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(2ml)洗滌。將樹脂冷卻至0℃，向其中加入50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4ml)，于0℃(將混合物振蕩10分鐘。過濾出樹脂，并用50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(2×0.5ml)洗滌，在氮氣流中濃縮合并的濾液。將得到的產物溶于乙腈/水1∶20(10ml)和加于C-18 SepPakClassic柱(0.25g，購自WatersTM)，其已用乙腈(10ml)和水(10ml)洗滌。然后先用水/三氟乙酸99.9∶0.1(5ml)，再用水/乙腈/三氟乙酸89.9∶10∶0.1(4ml)通過SepPak柱，棄去濾液。SepPak柱用水/乙腈/三氟乙酸64.9∶35∶0.1(4ml)洗滌，濾液用水(11ml)稀釋，冷凍干燥后得到標題化合物。HPLC:(A1)Rt=35.03 min(B1)Rt=36.93 minLC-MS:579.0(m+1)+實施例45(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-萘基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺
用類似于實施例44的方法制備標題化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。產率44mgHPLC:(A1)Rt=30.22 min(B1)Rt=32.10 minLC-MS:559.2(m+1)+實施例46(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-萘基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]N-甲基氨基甲?；鶀-2-苯基乙基)酰胺
用類似于實施例44的方法制備標題化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。產率38mgHPLC:(A1)Rt=30.68 min(B1)Rt=32.33 minLC-MS:529.0(m+1)+實施例47(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2-萘基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(1-萘基)乙基)酰胺
用類似于實施例44的方法制備標題化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸，和用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸。產率70mgHPLC:(A1)Rt=34.52 min(B1)Rt=36.38 minLC-MS:579.0(m+1)+實施例48(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2-萘基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-苯基乙基)酰胺
用類似于實施例44的方法制備標題化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸，和用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸。產率490mgHPLC:(A1)Rt=30.52 min(B1)Rt=32.03 minLC-MS:529.0(m+1)+實施例49(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(1-萘基)乙基)酰胺
用類似于實施例44的方法制備標題化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸，和用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸。產率51mgHPLC:(A1)Rt=30.20 min(B1)Rt=31.70 minLC-MS:559.2(m+1)+實施例50(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺
用類似于實施例44的方法制備標題化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸，和用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸。產率26mgHPLC:(A1)Rt=25.75 min(B1)Rt=26.98 minLC-MS:539.2(m+1)+實施例51(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)乙基)酰胺
用類似于實施例44的方法制備標題化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2,3,4,5,6-五氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸，和用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸。產率26mgHPLC:(A1)Rt=31.05 min(B1)Rt=32.00 minLC-MS:599.0(m+1)+實施例52(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-苯基乙基)酰胺
用類似于實施例44的方法制備標題化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸，和用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸。產率31mgHPLC:(A1)Rt=25.68 min(B1)Rt=27.00 minLC-MS:509.2(m+1)+實施例53(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(1-萘基)乙基)酰胺
用類似于實施例44的方法制備標題化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸，和用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2,3,4,5,6-五氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸。產率38mgHPLC:(A1)Rt=34.88 min(B1)Rt=36.78 minLC-MS:619.0(m+1)+實施例54(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺
用類似于實施例44的方法制備標題化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸，和用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2,3,4,5,6-五氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸。產率25mgHPLC:(A1)Rt=30.72 min(B1)Rt=32.32 minLC-MS:599.0(m+1)1實施例55(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-苯基乙基)酰胺
用類似于實施例44的方法制備標題化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸，和用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2,3,4,5,6-五氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸。產率30mgHPLC:(A1)Rt=30.88 min(B1)Rt=32.55 minLC-MS:569.0(m+1)+實施例56(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-苯基-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺
用類似于實施例44的方法制備標題化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸，和用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸。產率25mgHPLC:(A1)Rt=25.95 min(B1)Rt=27.23 minLC-MS:509.4(m+1)+實施例57(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-苯基-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)乙基)酰胺
用類似于實施例44的方法制備標題化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2,3,4,5,6-五氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸，和用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸。產率35mgHPLC:(A1)Rt=31.20 min(B1)Rt=32.47 minLC-MS:569.0(m+1)1實施例58(2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲氨基)-N-((1R)-1-芐基-2-(3-環(huán)丙基硫脲基)乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)丙酰胺
N-((1R)-1-氨基甲?；?2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
將(2R)-2-(N-叔丁氧羰基-N-甲氨基)-3-苯基丙酸(4.00g,14.32mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液冷卻至0℃，向其中加入碳酸氫銨(5.66g,71.60mmol)固體。依次加入1-羥基苯并三唑水合物(1.94g,14.32mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.75g,14-32mmol)，將懸浮液攪拌16小時，同時溫熱至室溫。反應混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋，用飽和氯化鈉溶液/水(200ml/300ml)萃取，水相用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌和用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。粗產物用硅膠(70g)快速色譜純化，以乙酸乙酯/庚烷(2∶1)為洗脫液，得到2.80gN-((1R)-1-氨基甲?；?2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.29和1.40(雙s，共9H)；2.74(s,3H)；2.95(m,1H)；3.37(m,1H)；4.75和4.96(雙m，共1H)；5.55,5.73,5.95，和6.17(全部br，共2H)；7.05-7.40(m,5H).N-((1R)-1-氨基甲基-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
將N-((1R)-1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(2.73g,9.81mmol)溶于四氫呋喃(10ml)，溶液冷卻至5℃。向其中加入硼氫化鈉(816mg,21.58mmol)于四氫呋喃(10ml)中的懸浮液，滴加碘溶液(1.24g,4.91mmol)。加完后，將溶液加熱回流16小時。冷卻至5℃，向其中滴加10％氯化銨水溶液(60ml)。溶液溫熱至50℃，1小時后冷卻至室溫。加入1N氫氧化鈉溶液直到pH14。用叔丁基甲基醚(4×100ml)萃取，合并的有機層用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗產物用硅膠(150g)經快速色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水100∶10∶1為洗脫液，得到453mg N-((1R)-1-氨基甲基-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.29和1.36(雙s，共9H)；2.60-2.90(m,7H)；4.20和4.38(雙br，共1H)；7.10-7.35(m,5H).N-((1R)-1-芐基-2-(3-環(huán)丙基硫脲基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
0℃下，將環(huán)丙基異硫氰酸酯(0.32ml)加入N-((1R)-1-氨基甲基-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(410mg,1.06mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，混合物先在0℃攪拌10分鐘，再在室溫攪拌2.5小時。真空除去溶劑。粗產物用硅膠(50g)經快速色譜純化，以乙酸乙酯/庚烷為洗脫液，得到492mg N-((1R)-1-芐基-2-(3-環(huán)丙基硫脲基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d 0.62(br,2H)；1.26和1.36(雙s，共9H)；2.37(br,1H)；2.60-3.00(m,5H)；3.60(m,1H)；3.98(m,1H)；4.60(m,1H)；6.30和6.85(雙m，共2H)；7.10-7.35(m,5H).N-環(huán)丙基-N’-((2R)-2-甲氨基)-3-苯基丙基)硫脲
將N-((1R)-1-芐基-2-(3-環(huán)丙基硫脲基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(404mg,1.1mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，溶液冷卻至0℃。向其中加入三氟乙酸(2ml)，攪拌反應混合物7分鐘，真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷和真空除去溶劑。將后一步驟重復二次。粗產物用硅膠(9g)經快速色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)為洗脫液，得到225mg N-環(huán)丙基-N’-((2R)-2-甲氨基)-3-苯基丙基)硫脲。1H-NMR(CDCl3):d 0.64(br,2H)；0.85(m,2H)；2.38(s,3H)；2.45(m,1H)；2.77(ABX,2H)；2.99(m,1H)；3.58(m,1H)；3.74(m,1H)；6.25(m,1H)7.15(m,1H)；7.15-7.35(m,5H).N-((1R)-1-(N-((1R)-1-((3-環(huán)丙基硫脲基)甲基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
將(2R)-2-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸(290mg,0.88mmol)溶于二氯甲烷(2ml)和N,N-二甲基甲酰胺(2ml)。向其中加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(120mg,0.88mmol)固體，將該溶液冷卻至0℃。向其中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(202mg,1.06mmol)，將該溶液攪拌20分鐘。加入N-環(huán)丙基-N’-((2R)-2-甲氨基)-3-苯基丙基)硫脲(231mg,0.88mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。攪拌反應混合物16小時。用乙酸乙酯(100ml)稀釋，和1N鹽酸(100ml)萃取，水相用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌和用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。粗產物用硅膠(45g)經快速色譜純化，以乙酸乙酯/庚烷1∶1為洗脫液，得到350mgN-((1R)-1-(N-((1R)-1-((3-環(huán)丙基脲基)甲基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d 0.06,0.19,0.30,0.40,0.55(全部m，共4H)；1.25和1.33(雙s，共9H)；1.41和1.60(雙m，共1H)；2.12和1.27(雙s，共3H)；2.70-3.00(m,6H)；3.25(m,1H)；3.55(m,1H)；4.00和4.15(雙m，共1H)；5.02和5.37(雙t，共1H)；5.12和5.25(雙m，共1H)；5.90和5.99(雙br，共1H)；6.60(m,1H)；7.10-7.85(m,12H).(2R)-N-((1R)-1-芐基-2-(3-環(huán)丙基脲基)乙基)-N-甲基-2-甲氨基-3-(2-萘基)丙酰胺
將N-((1R)-1-(N-((1R)-1-((3-環(huán)丙基硫脲基)甲基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(579mg,1.01mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，將該溶液冷卻至0℃。向其中加入三氟乙酸(2ml)，攪拌該溶液5分鐘，在不加熱的情況下真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(100ml)和真空除去溶劑。將后一步驟重復二次。粗產物用硅膠(45g)經快速色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水100∶10∶1為洗脫液，得到201mg(2R)-N-((1R)-1-芐基-2-(3-環(huán)丙基硫脲基)乙基)-N-甲基-2-甲氨基-3-(2-萘基)丙酰膠。1H-NMR(CDCl3):d 0.63(m,2H)；0.85(m,2H)；1.90(s,3H)；2.38(br,1H)；2.65(s,3H)；2.70-3.05(m,5H)；3.60(m,1H)；4.05(m,1H)；5.23(m,1H),6.30(m,1H)；6.90-7.85(m,13H).(3E)-4-(N-((1R)-1-(N-((1R)-1-芐基-2-(3-環(huán)丙基硫脲基)乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基氨基甲酸叔丁基酯
將(2E)-5-叔丁氧羰基氨基-5-甲基己-2-烯酸(182mg,0.75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和二氯甲烷(2ml)。向其中加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(102mg,0.75mmol)，將該溶液冷卻至0℃。向其中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(l44mg,0.75mmol)，將該溶液于0℃攪拌15分鐘。把(2R)-N-((1R)-1-芐基-2-(3-環(huán)丙基硫脲基)乙基)-N-甲基-2-甲氨基-3-(2-萘基)丙酰胺(178mg,0.37mmol)溶于二氯甲烷并加入反應混合物中。加入乙基二異丙基胺(0.13ml,0.75mmol)。攪拌該溶液16小時，同時溫熱至室溫。用乙酸乙酯(200ml)稀釋，和用10％硫酸氫鈉溶液洗滌(100ml)，水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(150ml)和硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。粗產物用硅膠(45g)經快速色譜純化，得到89mg(3E)-4-(N-((1R)-1-(N-((1R)-1-芐基-2-(3-環(huán)丙基硫脲基)乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，選擇值)；d-0.08,0.11, 0.20,0.30，和0.60(全部m，共4H)；3.34(dd,1H)；4.00(m,1H)；5.52和5.87(dd,1H)；6.00和6.05(雙d，共1H)；6.65和6.80(雙m，共1H).
將(3E)-4-(N-((1R)-1-(N-((1R)-1-芐基-2-(3-環(huán)丙基硫脲基)乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲?；?-1,1-二甲基丁-3-烯基氨基甲酸叔丁基酯(63mg,0.09mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，使該溶液冷卻至0℃，加入三氟乙酸(2ml)。反應混合物于0℃攪拌15分鐘，在20℃下真空除去溶劑。把殘余物溶解于二氯甲烷(50ml)，真空除去溶劑。將后一步驟重復二次。將殘余物溶于乙酸乙酯(2ml)，加入庚烷(5ml)。過濾出沉淀經鑒定為50mg標題化合物的三氟乙酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6，選擇值)d 0.25-0.75(m,4H)；3.15(dd,1H)；6.41(m,1H).HPLC:
RP-HPLC分析，使用UV檢測器，于254nm進行，使用LichosorpRP-18 5mM柱，以1mL/min的速度洗脫。所用的兩種溶劑系統(tǒng)是溶劑系統(tǒng)Ⅰ乙腈中含0.1％三氟乙酸；溶劑系統(tǒng)Ⅱ水中含0.1％三氟乙酸。
該柱用由20％的溶劑系統(tǒng)Ⅰ和80％的溶劑系統(tǒng)Ⅱ組成的混合物平衡，在注射樣品之后用在溶劑系統(tǒng)Ⅱ中含20％至80％的溶劑系統(tǒng)Ⅰ的溶劑梯度洗脫30分鐘，在5分鐘內將梯度洗脫的范圍擴大到100％溶劑系統(tǒng)Ⅰ，接著以此系統(tǒng)平衡(isocratic)洗脫6分鐘。Rt20.42 min.MS測定值599.6[M+H]+，計算值599.3.
m.p.:138-145℃.
C35H45N5O2S·CF3COOH·2H2O計算值C59.26 H6.72 N9.34測定值C59.23 H6.64 N8.83.實施例59(2R)-2-(N-[{2-氨基-2-甲基丙氧基}乙?；鵠-N-甲氨基)-N-((1R)-1-(二甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)丙酰胺
(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸
將2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙醇(5.0g,26mmol)和乙酸銠(Ⅱ)(90mg)的1,2-二氯乙烷(500ml)溶液加熱至80℃。在1小時之內向其中加入重氮基乙酸乙酯(4.0g,35mmol)，將混合物攪拌回流3小時。在混合物中加入另一份乙酸銠(Ⅱ)(90mg)，混合物再攪拌回流5小時。混合物冷卻過夜，加入飽和的碳酸氫鈉(500ml)。相分離，有機層用飽和碳酸氫鈉(2×200ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)和真空濃縮。將得到的產物溶于1M氫氧化鋰的甲醇/水3∶1溶液(200ml)并攪拌過夜。真空除去溶劑，加水(pH＞9)，混合物用乙醚(200ml)洗滌。然后加入1M鹽酸至pH小于4，混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取，干燥(硫酸鎂)和真空濃縮，得到2.5g(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸。1H-NMR(CDCl3):d 1.3(s,6H)1.45(s,9H)3.5(s,2H)4.15(s,2H)9.9(b,1H).
在(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸(480mg,1.9mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(264mg,1.9mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(409mg,2.1mmol)，混合物攪拌30分鐘。向其中加入(2R)-N-((1R)-二甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)-N-甲基-2-甲氨基-3-(2-萘基)丙酰胺(434mg,0.97mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，接著再加入二異丙基乙胺(0.22ml,1.3mmol)，混合物于室溫攪拌過夜?；旌衔镉盟?20ml)、飽和碳酸氫鈉(2×20ml)、水(2×20ml)和鹽水(20ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮，粗產物用硅膠(400g)經色譜純化，以乙酸乙酯/庚烷7∶3為洗脫液，得到432mg(2-[{N-((1R)-1-[N-{(1R)-1-(二甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基}-N-甲基氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基}-甲氧基]-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯。將得到的產物溶于50％三氟乙酸的二氯甲烷(3ml)溶液，攪拌10分鐘。然后加入飽和碳酸氫鈉至pH8，相分離，水相用二氯甲烷(2×10ml)萃取，合并的有機相用鹽水(5ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)和真空濃縮，得到產物再溶于水(20ml)，將混合物冷凍干燥得到300mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)(選擇峰)d 1.2(d,6H)2.2(s,6H)2.7(s,3H)2.8(s,3H)4.0(q,2H)5.7(m,1H)5.8(m,1H)7.1-7.8(m,12H).HPLC(A1):Rt=32.8(B1):Rt=34.6LC-MS:547.0(M+H)+實施例605-甲氨基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-甲基氨基甲酰基乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺
與實施例1類似制備此化合物，只是用2-(3,4-二氟苯基)丙氨酸代替苯丙氨酸。1H-NMR(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.22(s,6H)；2.10(d,3H)；2.71(s,3H)；2.85(s,3H)；5.22(dd,1H)；5.86(dd,1H)；6.17(d,1H).HPLC:rt=33.18 min.(A1)PDMS:m/z 566.0(M+H)+實施例615-甲氨基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-2-苯基-1-乙基氨基甲?；一?甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺
與實施例1類似制備此化合物。1H-NMR(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 0.61(t,3H)；1.05(s,6H)；1.98(s,3H)；2.24(s,3H)；2.97(d,3H)；5.57(dd,1H)；5.85(dd,1H)；6.07(d,1H).HPLC:rt=33.0 min(A1)PDMS:m/z 544.0(M+H)+實施例62(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2R)-2-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酸
將(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酸(5.00g,18.4mmol)溶于四氫呋喃(60ml)，向其中加入甲基碘(9.2ml,147mmol)，并將溶液冷卻至0℃。向其中分批加入氫化鈉(60％，油中，1.90g,55.3mmol)，反應混合物于室溫攪拌2天。向其中滴加乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)。真空除去溶劑，殘余物溶于乙醚(30ml)和水(30ml)。相分離，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)洗滌，混合水相。加入檸檬酸水溶液(5％)直到pH3，水相用乙酸乙酯(4×30ml)萃取，合并的有機相用水(2×30ml)、硫代硫酸鈉水溶液(5％,30ml)和水(30ml)洗滌，硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。將殘余物溶于乙醚(10ml)，加入二環(huán)己基胺(8.5ml)，使混合物在冰箱中靜置過夜。過濾出沉淀，用乙醚(2×15ml)洗滌，并再次溶于二氯甲烷和用水(15ml)和硫酸氫鈉水溶液(15ml,10％)的混合物洗滌。水相用二氯甲烷(3×15ml)洗滌。合并的有機相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑后得到5.10g(2R)-2-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酸。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體)d 1.38(s,9H)；2.85(s,3H)；3.14(dd,1H)；3.56(dd,1H)；4.62(dd,1H)；6.80-7.11(3芳族H).N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
將(2R)-2-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酸(2.00g,7.01mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，向其中加入1-羥基苯并三唑(0.95g,7.01mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.48mg,7.71mmol)，室溫下攪拌該溶液l5分鐘。向其中加入甲胺(40％，甲醇中，0.38ml,7.71mmol)和二異丙基胺(1.2ml,7.01mmol)，室溫下將該混合物攪拌2天。在溶液中加入水(10ml)和二氯甲烷(10ml)。相分離，有機相用硫酸氫鈉水溶液(10％,15ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空除去溶劑。粗產物用硅膠(4×40cm)經色譜純化，以乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1為洗脫液，得到1.18g N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體)d 1.42(s,9H)；2.80(s,6H)；3.20(m,1H)；3.49(dd,1H)；4.92(dd,1H)；6.81-7.18(芳族；3H).(2R)-N-甲基-2-甲氨基-3-(噻吩-2-基)丙酰胺
將N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.17g,3.92mmol)溶于二氯甲烷(4ml)將反應物冷卻至0℃，并加入三氟乙酸。混合物于室溫攪拌1.5小時。加水(30ml)和固體碳酸氫鈉直到pH8。相分離，水相用二氯甲烷(4×20ml)萃取，合并的有機相用硫酸鎂干燥和真空除去溶劑，得到0.70g(2R)-N-甲基-2-甲氨基-3-(噻吩-2-基)丙酰胺。1H-NMR:(CDCl3)d 2.35(s；3H)；2.85(d；3H)；3.08(dd；1H)；3.25(dd；1H)；3.39(dd；1H)；6.88-7.29(芳族；3H)N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯將2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(1.20g,3.55mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，向其中加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.48g,3.55mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.75g,3.90mmol)，反應混合物于室溫攪拌15分鐘。向其中加入(2R)-N-甲基-2-甲氨基-3-(噻吩-2-基)丙酰胺(0.70g,3.55mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，并加入二異丙胺(0.61ml,3.55mmol)，反應混合物于室溫攪拌2天。在反應混合物中加入二氯甲烷(10ml)和水(10ml)。相分離，有機相用硫酸氫鈉水溶液(10％,20ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空除去溶劑。粗產物用硅膠(2×20cm)經色譜純化，以乙酸乙酯/庚烷1∶1為洗脫液，得到1.38g N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.33(s,9H)；2.27(d,3H)；2.81(s,3H)；2.95(s,3H)；5.02(dd；1H)；5.22(dd,1H).(2R)-N-甲基-2-甲氨基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(噻吩-2-基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
將N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1-38g,2.71mmol)溶于二氯甲烷(6ml)，加入三氟乙酸(4ml)，反應混合物于室溫攪拌1小時。加水(30ml)和固體碳酸氫鈉直到pH8。相分離，水相用二氯甲烷(4×20ml)萃取，有機相用硫酸鎂干燥和真空除去溶劑，得到1.06g(2R)-N-甲基-2-甲氨基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(噻吩-2-基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.95(s,3H)；2.28(d,3H)；2.55(s,3H)；3.90(dd,1H)；5.42(dd,1H).((3E)-1,1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯
將(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.30g,1.22mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，向其中加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.17g,1.22mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.26g,1.34mmol)，反應混合物于室溫攪拌15分鐘。向其中加入(2R)-N-甲基-2-甲氨基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(噻吩-2-基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(0.50g,1.22mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，并加入二異丙胺(0.21ml,1.22mmol)，反應混合物于室溫攪拌12小時。在反應混合物中加入水(10ml)和二氯甲烷(10ml)。相分離，有機相用硫酸氫鈉水溶液(10％,20ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空除去溶劑。粗產物用硅膠(2×20cm)經色譜純化，以乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1為洗脫液，得到0.66g((3E)-1,1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯。
將((3E)-1,1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.66g,1.04mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，加入三氟乙酸(2ml)，反應混合物于室溫攪拌5分鐘。加水(2ml)和固體碳酸氫鈉直到pH8。相分離，水相用二氯甲烷(4×15ml)萃取，有機相用硫酸鎂干燥和真空除去溶劑，得到0.53g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 2.31(d,3H)；2.63(s,3H)；2.91(s,3H)；5.18(dd,1H)；5.55(dd,1H)；6.19(d,1H).HPLC:rt=30.3 min(A1).PDMS:m/z 534.8(M+H)+實施例63(2E)-5-甲基-5-甲氨基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-5-甲基己-2-烯酸
將(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(5.00g,20.6mmol)溶于四氫呋喃(70ml)，向其中加入甲基碘(10.3ml,164mmol)，并將溶液冷卻至0℃。向其中分批加入氫化鈉(60％，油中)(2.07g,61.6mmol)，該溶液于室溫攪拌4天。向其中滴加乙酸乙酯(70ml)和水(60ml)，真空除去溶劑。粗產物溶于乙醚(40ml)和水(40ml)。相分離，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)洗滌，混合水相。加入5％檸檬酸水溶液直到pH3。，水相用乙酸乙酯(4×50ml)萃取，有機相用水(2×40ml)、硫代硫酸鈉水溶液(5％,40ml)和水(40ml)洗滌，硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(45ml)，用硫酸氫鈉水溶液(5％,3×30ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮，得到4.00g(2E)-5-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-5-甲基己-2-烯酸。1H-NMR(CDCl3)d 1.38(s,6H),1.45(s,9H)；2.80(d,2H)；2.85(s,3H)；5.88(d,1H)；7.01(q.1H).
用類似于實施例1的方法制備標題化合物，只是用5-甲氨基-5-甲基己-2-烯酸代替5-氨基-5-甲基己-2-烯酸。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.25(s,3H；1.30(s,3H)；2.28(d,3H)；2.52(s,3H)；2.72(s,3H)；2.99(d,3H)；5.69(dd,1H)；5.81(dd,1H)；6.13(d,1H).PDMS:m/z 544.4(M+H)+HPLC:rt=31.3 min(A1).實施例64(2E)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
用類似于實施例1的方法制備標題化合物，只是用2-噻吩丙氨酸代替苯丙氨酸，和用5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸代替5-氨基-5-甲基己-2-烯酸。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.24(s,3H)；1.25(s,3H)；1.76(s,2H)；2.32(s,3H)；2.76(d,3H)；2.99(s,3H)；5.65(dd,1H)；5.76(s,1H)；5.90(dd,1H)HPLC:Rt=31.45 min.PDMS:m/z 549.7(M+H)+實施例655-氨基-5-甲基己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-((2S)-2-羥基丙基氨基甲?；?-2-(3,4-二氟苯基)乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺
用類似于實施例1的方法制備標題化合物，只是用2-(3,4-二氟苯基)丙氨酸代替苯丙氨酸。1H-NMR(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.01(t,3H)；1.10(s,6H)；2.74(s,3H)；3.04(s,3H)；5.08(dd,1H)；5.56(dd,1H)；6.07(d,1H).HPLC:rt32.9 min.(A1)PDMS:m/z 610.3(M+H)+實施例665-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(聯(lián)苯-4-基)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基酰胺
用類似于實施例1的方法制備標題化合物，只是在步驟E中用N-叔丁氧羰基-N-甲基-D-聯(lián)苯基丙氨酸代替N-叔丁氧羰基-N-甲基-D-苯丙氨酸，和在步驟1中用(2E)-5-叔丁氧羰基氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸代替(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸。1H-NMR(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.25(s,3H)；1.28(s,3H)；1.57(s,3H)；2.32(s,3H)；2.73(d,3H)；2.94(s,3H)；5.34(dd,1H)；5.45(dd,1H)；5.75(s,1H).HPLC:rt=35.37 min(方法A1)PDMS:m/z=569.7(M+H)+實施例67(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-碘代苯基)-1-(甲基氨基甲?；?-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
用類似于實施例1的方法制備此化合物，只是在步驟E中用N-叔丁氧羰基-N-甲基-D-4-碘代苯丙氨酸代替N-叔丁氧羰基-N-甲基-D-苯丙氨酸。1H-NMR(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.15(s,6H)；2.09(d,3H)；2.69(s,3H)；2.70(s,3H)；5.24(dd,1H)；5.90(dd,1H)；6.18(d,1H).HPLC:rt=35,25 min(方法A1)PDMS:m/z=655.7(M+H)+實施例68(2E)-5-甲基-5-甲氨基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-碘代苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
用類似于實施例1的方法制備此化合物，只是在步驟E中用N-叔丁氧羰基-N-甲基-D-4-碘代苯丙氨酸代替N-叔丁氧羰基-N-甲基-D-苯丙氨酸，和在步驟1中用(2E)-5-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-5-甲基己-2-烯酸代替(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.17(s,6H)；2.07(d,3H)；2.39(s,3H)；2.71(s,6H)；2.92(s,3H)；5.25(dd,1H)；5.90(dd,1H)；6.20(d,1H).HPLC:rt=35.38 min(方法A1)PDMS:m/z=668.9(M+H)+實施例69(2E)-5-甲基-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
用類似于實施例1的方法制備此化合物，只是用1-噻吩丙氨酸代替苯丙氨酸，和用5-甲基-5-甲氨基己-2-烯酸代替5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸。1H-NMR(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.25(s,3H)；1.28(s,3H)；2.26(d,3H)；2.68(s,3H)；2.95(s,3H)；3.06(s,3H)；5.25(dd,1H)；5.89(dd,1H)；6.22(d,1H).HPLC:rt=30.4 min.PDMS:m/z 549.2(M+H)+實施例70(2E)-5-氨基-5-甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-((N-甲基-N-(甲基磺?；?氨基)甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)己-2-烯酰胺
(2R)-2-(甲酰氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸
將(2R)-2-氨基-3-(2-噻吩基)丙酸(5.00g,29.2mmol)溶于甲酸(50ml)，把溶液冷卻至0℃。向其中滴加乙酸酐(20ml)。攪拌反應混合物16小時，同時使其溫熱至室溫。冷卻至0℃，向其中滴加水(20ml)，使溶液溫熱至室溫。真空除去溶劑，殘余物懸浮于乙酸乙酯(20ml)。將沉淀過濾，收集和真空干燥，得到3.60g(2R)-2-(甲酰氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸的粗產物，該產物可直接用于下一步驟。1H-NMR(DMSO d6):d 3.05和3.15(雙ABX，共1H)；3.30和3.55(m和ABX，共1H)；4.30和4.55(雙m，共1H)；6.90(m,1H)；6.95(m,1H)；7.35(d,1H)；8.03(s,1H)；8.40(d,1H)；12.92(br,1H).(2R)-2-甲氨基-3-(2-噻吩基)丙-1-醇
將(2R)-2-(甲酰氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸(3.58g,18.0mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液滴加入冷卻至7-12℃(內溫)的硼氫化鈉于四氫呋喃(50ml)的懸浮液中，加完后滴加碘(4.57g,18.0mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液，反應混合物加熱回流16小時。冷卻至0℃，滴加甲醇(200ml)，真空除去溶劑。將殘余物溶于新制備的20％氫氧化鈉溶液(200ml)中。水相用叔丁基甲基醚萃取(4×150ml)，合并的有機相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到3.26g(2R)-2-甲氨基-3-(2-噻吩基)丙-1-醇粗產物。1H-NMR(DMSO d6，選擇值)d 2.32(s,3H)；2.56(m,1H)；2.84(m,2H)；3.30(m,2H)；6.85(m,1H)；6.93(m,1H)；7.28(d,1H).N-((1R)-1-(羥基甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
在(2R)-2-甲氨基-3-(2-噻吩基)丙-1-醇于1N氫氧化鈉(19ml)和四氫呋喃(20ml)中的溶液中滴加入二甲酸二叔丁基酯(4.97g,22.8mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液，反應混合物于室溫攪拌16小時。將其用水(100ml)稀釋，和用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)洗滌，和硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，粗產物用硅膠(220g)，經快速色譜純化，以乙酸乙酯/庚烷1∶1為洗脫液，得到3.85g N-((1R)-1-(羥基甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3,選擇值)d 1.41(br,9H)；2.75(br,3H)；3.05-3.20(雙br，共2H)；3.75(br,2H)；4.10和4.27(雙br，共1H)；6.82(br,1H)；6.90(m,1H)；7.14(d,1H).N-甲基-N-((1R)-2-甲氨基-1-((2-噻吩基)甲基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
將草酰氯(1.81ml,20.8mmol)的二氯甲烷(180ml)溶液冷卻至-78℃，向其中滴加二甲亞砜(2.15ml,27.8mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，于-78℃攪拌溶液15分鐘。向其中滴加N-((1R)-1-(羥基甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(3.78g,13.9mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。該溶液于-78℃攪拌20分鐘。向其中滴加三乙胺(7.71ml,55.6mmol)，該溶液于-78℃攪拌5分鐘并溫熱至-35℃，在剛達到-35℃時盡快地再冷卻至-78℃。加入乙酸(3.50ml,61.2mmol)。把溶液溫熱至室溫和用鹽水(200ml)洗滌。有機相用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑。把殘余物溶于甲醇(180ml)，加入4分子篩(20g)，加入乙酸(5.50ml,97.3mmol)。加入8.0M甲胺的乙醇溶液(5.2ml,41.7mmol)，加入固體氰基硼氫化鈉(0.57g,9.1mmol)，室溫下攪拌該溶液1小時，然后再加入一份固體氰基硼氫化鈉(0.57g,9.1mmol)，反應混合物于室溫攪拌16小時，通過硅藻土塞過濾，硅藻土用甲醇(150ml)洗滌。真空除去濾液中的溶劑，把殘余物溶于1N氫氧化鈉溶液(200ml)。溶液用叔丁基甲基醚(3×100ml)萃取，合并的有機層用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗產物用硅膠(150g)經快速色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)為洗脫液，得到1.72g N-甲基-N-((1R)-2-甲氨基-1-((2-噻吩基)甲基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，選擇值)d 1.32和1.42(雙br，共9H)；2.44(s,3H)；2.63(ABX,1H)；2.70-2.90(m,4H)；2.95和3.03(雙br，共2H)；4.40(br,1H)；6.82(br,1H)；6.92(m,1H)；7.15(d,1H).N-甲基-N-(1(R))-2-(N-甲基-N-(甲基磺?；?氨基)-1-((2-噻吩基)甲基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
將N-甲基-N-((1R)-2-甲氨基-1-((2-噻吩基)甲基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.72g,2.05mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，向其中加入三乙胺(0.84ml,6.05mmol)，將該溶液冷卻至-78℃。向其中滴加甲磺酰氯(0.47ml,6.05mmol)，用3.5小時時間將反應混合物溫熱至室溫。在室溫攪拌16小時。反應混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋，10％硫酸氫鈉溶液(200ml)洗滌。水相用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)洗滌和用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑粗產物用硅膠(180g)經快速色譜純化，以乙酸乙酯烷/庚烷1∶1為洗脫液，得到1.94g N-甲基-N-((1R)-2-(N-甲基-N-(甲基磺?；?氨基)-1-((2-噻吩基)甲基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3)d 1.40和1.45(雙s，共9H)；2.74和2.80(s和m，共6H)；2.91(s,3H)；3.06(m,3H)；3.57(m,1H)；4.55(br,1H)；6.85(d,1H)；6.92(m,1H)；7.16(m,1H).N-甲基-N-((2R)-2-(甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙基)甲磺酰胺
將N-甲基-N-((1R)-2-(N-甲基-N-(甲基磺?；?氨基)-1-((2-噻吩基)甲基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.87g,7.12mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液冷卻至0℃，加入三氟乙酸(7ml)。反應混合物于0℃攪拌45分鐘，加入二氯甲烷(10ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)。加入固體碳酸氫鈉直到pH為7。加入水(100ml)直到得到澄清溶液。相分離，水相用二氯甲烷(2×50ml)萃取，合并的有機相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。粗產物用硅膠(120g)經快速色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水為洗脫液，得到1.24g N-甲基-N-((2R)-2-(甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙基)甲磺酰胺。1H-NMR(CDCl3)d 2.47(s,3H)；2.81(s,3H)；2.88(s,3H)；2.90-3.10(m,4H)；3.22(dd,1H)；6.86(m,1H)；6.95(m,1H)；7.19(m,1H).N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-((N-甲基-N-(甲磺?；?氨基)甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
將(2R)-2-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸(1.46g,4.42mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)和二氯甲烷(5ml)。向其中加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.60g,4.42mmol)，將該溶液冷卻至0℃。向其中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.85g,4.42mmol)，將該反應混合物于0℃攪拌20分鐘。依次加入N-甲基-N-((2R)-2-(甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙基)甲磺酰胺(1.16g,4.42mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，和乙基二異丙基胺(0.76ml,4.42mmol)。攪拌該溶液16小時，同時溫熱至室溫。用乙酸乙酯(90ml)稀釋，和用10％硫酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌。水相用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，合并的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌和用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。粗產物用硅膠(240g)經快速色譜純化，以乙酸乙酯/庚烷(2∶1)為洗脫液，得到2.05g N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-((N-甲基-N-(甲磺?；?氨基)甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，選擇值)d 1.09和1.33(雙s，共9H)；5.05和5.37(雙dd，共1H).(2R)-2-甲氨基-N-甲基-N-((1R)-1-((N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基)甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
將N-甲基-N-((1R))-1-(N-甲基-((1R)-1-((N-甲基-N-(甲磺?；?氨基)甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.94g,3.37mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液冷卻至0℃，加入三氟乙酸(7ml)。反應混合物于0℃攪拌45分鐘，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)。加入固體碳酸氫鈉直到pH為7。加入水(100ml)直到得到澄清溶液。相分離，水相用二氯甲烷(2×50ml)萃取，合并的有機相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。粗產物用硅膠(200g)經快速色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水為洗脫液，得到1.70g(2R)-2-甲氨基-N-甲基-N-((1R)-1-((N-甲基-N-(甲磺?；?氨基)甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3,選擇值)d 2.04和2.32(雙s，共3H)；2.61and 2.65(雙s，共3H)；2.71和2.73(雙s，共3H)；2.82和2.85(雙s，共3H)；3.68和3.75(雙t，共1H)；5.14(br,1H).((3E)-1,1’-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-((N-甲基-N-(甲磺?；?氨基)甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯
將(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(158mg,0.65mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)和二氯甲烷(3ml)。向其中加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑，將該溶液冷卻至0℃。向其中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(88mg,0.65mmol)，反應混合物于0℃攪拌15分鐘。依次加入(2R)-2-甲基氨基-N-甲基-N-((1R)-1-((N-甲基-N-(甲磺?；?氨基)甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)甲磺酰胺的二氯甲烷(3ml)溶液和乙基二異丙基胺(0.12ml,0.65mmol)。攪拌該反應混合物16小時，同時溫熱至室溫。用乙酸乙酯(50ml)稀釋，和用10％硫酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌。水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌和用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。粗產物用硅膠(120g)經快速色譜純化，先以乙酸乙酯/庚烷2∶1(250ml)，再以乙酸乙酯/庚烷3∶1為洗脫液，得到282mg((3E)-1,1’-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-((N-甲基-N-(甲磺?；?氨基)甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，選擇值)d 1.15-1.35(m,6H)；1.40和1.69(m和br，共9H)；5.69和5.85(雙m，共1H)；6.06,6.13，和6.27(全部d，共1H).將((3E)-1,1’-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-((N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基)甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯(251mg,0.36mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液冷卻至0℃，加入三氟乙酸(3ml)。該溶液于0℃攪拌50分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)。加入固體碳酸氫鈉直到pH為7。加入水(70ml)直到得到澄清溶液。相分離，水相用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，合并的有機相用硫酸鎂干燥兩次，真空除去溶劑。粗產物用硅膠(120g)經快速色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水為洗脫液，得到159mg標題化合物，該混合物為標題化合物的外消旋體，HPLC表明不純物為20％。1H-NMR(CDCl3，選擇值)d 1.14(br,6H)；5.05(br,1H)；5.66,5.77，和5.85(全部dd，共1H)；6.08,6.13和6.40(全部dd，共1H).MS598.8[M+1]+；599.0[M+1]+，異構體雜質.HPLC 31.22 min(A1)；32.75 min(A1，異構體雜質)33.18 min(B1)；34.88 min(B1，異構體雜質)為進行生物試驗，將該化合物與0.5M乙酸(20ml)進行冷凍干燥而轉化成乙酸鹽。實施例71(2E)-5-氨基-5-甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)己-2-烯酰胺
N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁基酯
0℃下，將N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.18g,11.4mmol)加入(2R)-2-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸(3.0g,11.4mmol)和1-羥基苯并三唑(1.54g,11.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和二氯甲烷(4ml)溶液中。反應混合物于0℃攪拌15分鐘。依次加入2,2,2-三氟乙胺(0.91ml,11.4mmol)和乙基二異丙基胺(2.0ml,11.39mmol)。攪拌反應混合物16小時，同時溫熱至室溫。用乙酸乙酯(150ml)稀釋，和用10％硫酸氫鈉水溶液(200ml)洗滌。水相用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，合并的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)洗滌和用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。粗產物用硅膠(240g)經快速色譜純化，以乙酸乙酯/庚烷(1∶2)為洗脫液，得到3.52g N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.30和1.42(雙br，共9H)；2.76(s,3H)；3.04(m,1H)；3.35和3.48(雙m，共1H)；3.65和3.85(雙m，共1H)；4.13(m,1H)；4.74和4.92(雙br，共1H)；5.25和6.75(雙br，共1H)；7.10-7.40(m,5H).MS:361.0[M+1]+；261.0[M+1-BOC]+.(2R)-2-甲氨基-3-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺
將N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(3.45g,9.57mmol)溶于二氯甲烷(8ml)，把溶液冷卻至0℃，加入三氟乙酸(8ml)。反應混合物于0℃攪拌45分鐘，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40ml)。加入固體碳酸氫鈉直到pH為7。加入水(100ml)直到得到澄清溶液。相分離，水相用二氯甲烷(3×30ml)萃取，合并的有機相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。粗產物用硅膠(180g)經快速色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水為洗脫液，得到1.13g(2R)-2-甲氨基-3-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3):d 2.27(s,3H)；2.73(dd,1H)；3.15-3.35(m,2H)；3.95(m,2H)；7.15-7.40(m,5H)；7.70(br,1H).N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；?乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
將(2R)-2-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸(1.35g,4.1mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.56g,4.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)和二氯甲烷(5ml)溶液冷卻至0℃。向其中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.79g,4.1mmol)，反應混合物于0℃攪拌15分鐘。加入(2R)-2-甲氨基-3-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺(1.07g,4.1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，和乙基二異丙基胺(0.71ml)。反應混合物攪拌16小時，同時溫熱至室溫。用乙酸乙酯(100ml)稀釋，和用10％硫酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌。水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌和用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。粗產物用硅膠(170g)經快速色譜純化，先以乙酸乙酯/庚烷1∶2(300ml)，再以乙酸乙酯/庚烷/二氯甲烷1∶1∶1為洗脫液，得到1.14g N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；?乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，選擇值)d 1.09和1.31(雙s，共9H)；5.00-5.50(m，共2H)；7.00-7.80(m,12H).(2R)-2-甲氨基-N-甲基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；?乙基)丙酰胺
將N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.12g,1.97mmol)溶于二氯甲烷(6ml)，將溶液冷卻至0℃，加入三氟乙酸(6ml)。反應混合物于0℃攪拌45分鐘，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)。加入固體碳酸氫鈉直到pH為7。加水(100ml)直到得到澄清溶液。相分離，水相用二氯甲烷(2×50ml)萃取，合并的有機相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。粗產物用硅膠(90g)經快速色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水100∶10∶1為洗脫液，得到946mg(2R)-甲氨基-N-甲基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；?乙基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3，選擇值)d 1.77,2.36,2.65，和2.91(全部s，共6H)；4.56和5.55(雙dd，共1H)；6.85-7.90(m，共12H).((3E)-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；?乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?-1,1’-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯
將(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(168mg,0.69mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(94mg,0.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)和二氯甲烷(3ml)。將該溶液冷卻至0℃。向其中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(132mg,0.69mmol)，反應混合物于0℃攪拌15分鐘。加入(2R)-甲氨基-N-甲基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；?乙基)丙酰胺(327mg,0.69mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液和乙基二異丙基胺(0.12ml,0.69mmol)。攪拌該溶液16小時，同時溫熱至室溫。用乙酸乙酯(50ml)稀釋，和用10％硫酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌。水相用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，合并的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌和用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。粗產物用硅膠(160g)經快速色譜純化，以乙酸乙酯/庚烷1∶1為洗脫液，得到447mg((3E)-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；?乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?-1,1’-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3,選擇值)d 1.20,1.23,1.28,和1.29(全部s，共15H)；2.55,2.76,2.95，和3.02(全部s，共6H)；7.00-7.85(m,12H).
將((3E)-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；?乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?-1,1’-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯(407mg,0.58mmol)溶于二氯甲烷(4ml)，溶液冷卻至0℃，加入三氟乙酸(4ml)。反應混合物于0℃攪拌45分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)。加入固體碳酸氫鈉直到pH為7。加水(100ml)直到得到澄清溶液。相分離，水相用二氯甲烷(2×20ml)萃取，合并的有機相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。粗產物用硅膠(90g)經快速色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水為洗脫液，得到251mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3，選擇值)d 1.00和1.13(雙s，共6H)；2.57,2.77,2.98，和3.06(全部s，共6H)；5.30(m,1H)；5.60和5.87(雙dd，共1H)；6.04和6.05(雙d，共1H)6.86(m,1H).MS:597.0[M+1]+HPLC:35.55 min(A1)37.87 min(B1).
為進行生物試驗，將該化合物與0.5M乙酸(20ml)進行冷凍干燥而轉化成乙酸鹽。實施例72(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(環(huán)丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
按照類似于實施例1的方法制備此化合物，只是用環(huán)丙胺代替甲胺。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 0.43(m,4H)；1.08(s,6H)；2.99(s,3H)；5.15(dd,1H)；5.57(dd,1H)；6.04(d,1H).HPLC:rt=33.2 min(A1)PDMS:m/z 554(M+H)+實施例73(2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
按照類似于實施例1的方法制備此化合物，只是用(3,4-二氟苯基)丙氨酸代替苯丙氨酸，以及用(2E)-4-(1-(叔丁氧羰基氨基)環(huán)丁基)丁-2-烯酸(如R.Graf.有機合成(Org.Synth.),46,52(1966)中制備)代替(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰) d 1.93(s,6H)；2.05(s,3H)；2.75(s,3H)；2.91(s,3H)；5.24(dd,1H)；5.92(dd,1H)；6.29(d,1H)HPLC:rt=33.9 min(A1)PDMS:m/z 576(M+H)+實施例74(2E)-4-(氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
按照類似于實施例1的方法制備此化合物，只是用環(huán)丙胺代替甲胺，以及用(2E)-4-(1-(叔丁氧羰基氨基)環(huán)丁基)丁-2-烯酸(如R.Graf.Org.Synth.,46,52(1966)中制備)代替(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 0.45(m,4H)；2.49(s,3H)；2.95(s,3H)；5.18(dd,1H)；5.78(dd,3H)；6.33(d,1H)HPLC:rt=33.9 min(A1)PDMS:m/z 567(M+H)+實施例75(2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-2-(聯(lián)苯-4-基)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?乙基)-N-甲基酰胺
按照類似于實施例1的方法制備此化合物，只是用聯(lián)苯丙氨酸代替苯丙氨酸，以及用(2E)-4-(1-(叔丁氧羰基氨基)環(huán)丁基)丁-2-烯酸(如R.Graf.Org-Synth.,46,52(1966)中制備)代替(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋轉異構體選擇峰)d 1.98(m,6H)；2.49(s,3H)；2.59(d,3H)；2.95(s,3H)；5.50(dd,1H)；5.78(dd,1H)；6.18(d,1H).HPLC:rt=34.9 min(A1)PDMS:m/z(M+H)+LC-MS:569.0(m+1)+實施例763-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺
N-甲基-PAL-樹脂(75mg,0.045mmol，負載0.60)用5％二異丙基乙胺的二氯甲烷溶液(2×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(3×2ml)洗滌，然后在二甲基甲酰胺(2ml)中溶脹。向其中加入2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸(46mg,0.09mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸鹽(34mg,0.09mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(15mg,0.09mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液和二異丙基乙胺(31ml,0.18mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，震蕩混合物過夜。過濾出樹脂，樹脂用二甲基甲酰胺(3×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(2ml)洗滌，然后加入20％哌啶的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，震蕩混合物20分鐘，過濾和用二甲基甲酰胺(3×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(2ml)洗滌。然后向其中加入2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸(41mg,0.09mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸鹽(34mg,0.09mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(15mg,0.09mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液和二異丙基乙胺(31ml,0.18mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，震蕩混合物過夜。過濾出樹脂，樹脂用二甲基甲酰胺(3×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(2ml)洗滌，然后加入20％哌啶的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，震蕩混合物20分鐘，過濾和用二甲基甲酰胺(3×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(2ml)洗滌樹脂。然后向其中加入3-(1-(叔丁基羰基氨基)乙基)苯甲酸(22mg,0.09mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸鹽(34mg,0.09mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(15mg,0.09mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液和二異丙基乙胺(31ml,0.18mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，震蕩混合物過夜。過濾出樹脂，樹脂用二甲基甲酰胺(3×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(2ml)洗滌。將樹脂冷卻至0℃，向其中加入50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4ml)，混合物于0℃震蕩20分鐘。過濾出樹脂，樹脂用50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(2×0.5ml)洗滌。在氮氣流中濃縮合并的濾液。將得到的產物溶于乙腈/水1∶20(10ml)和加于C-18SepPak Classic柱(0.25g，購自WatersTM)，其已用乙腈(10ml)和水(10ml)預先洗滌。然后先用水/三氟乙酸99.9∶0.1(5ml)，再用水/乙腈/三氟乙酸89.9∶10∶0.1(4ml)通過SepPak柱，棄去濾液。SepPak柱用水/乙腈/三氟乙酸64.9∶35∶0.1(4ml)洗滌，濾液用水(11ml)稀釋，冷凍干燥后得到標題化合物4mg。HPLC:(A1)Rt=31.05 min(B1)Rt=33.00 minLC-MS:557.0(m+1)+實施例773-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例76的方法制備標題化合物，用3-(1-(叔丁氧羰基氨基)甲基)苯甲酸代替3-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)苯甲酸。產率5.0mgHPLC:(A1)Rt=30.32 min(B1)Rt=32.22 minLC-MS:542.8(m+1)+實施例78(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
按照類似于實施例76的方法制備標題化合物，用(2-(叔丁氧羰基氨基)丁氧基)乙酸代替3-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)苯甲酸。產率10.4mgHPLC:(A1)Rt=30.13 min(B1)Rt=31.98 minLC-MS:(m+1)+實施例79(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
按照類似于實施例76方法制備標題化合物，用(2S)-2-(((羧基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯代替3-(1-(叔丁基羰基氨基)乙基)苯甲酸。產率9.4mgHPLC:(A1)Rt=30.07 min(B1)Rt=31.88 minLC-MS:(m+1)+實施例80(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
按照類似于實施例76方法制備標題化合物，用(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙氧基)乙酸代替3-(1-(叔丁基羰基氨基)乙基)苯甲酸。產率10.5mgHPLC:(A1)Rt=29.77 min(B1)Rt=31.62minLC-MS:(m+1)+實施例813-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲?；?-2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例76方法制備標題化合物，用(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。產率3.2mgHPLC:(A1)Rt=30.62 min(B1)Rt=32.57 minLC-MS:563.0(m+1)+實施例823-(1-氨基甲基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲?；?-2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例77方法制備標題化合物，用(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。產率2.0mgHPLC:(A1)Rt=29.82 min(B1)Rt=31.73 minLC-MS:549.0(m+1)+實施例83(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照類似于實施例78方法制備標題化合物，用(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。產率mgHPLC:(A1)Rt=min(B1)Rt=minLC-MS:(m+1)+實施例84(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照類似于實施例79方法制備標題化合物，用(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。產率7.6mgHPLC:(A1)Rt=29.42 min(B1)Rt=31.23 minLC-MS:557.0(m+1)+實施例85(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照類似于實施例80方法制備標題化合物，用(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。產率:5.8mgHPLC:(A1)Rt=29.22 min(B1)Rt=31.00 minLC-MS:544.8(m+1)+實施例86(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲?；?-2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)酰胺
用類似于實施例85方法制備標題化合物，只是用(2E)5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸代替(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙氧基)乙酸。產率2.0mgHPLC:(A1)Rt=29.62 min(B1)Rt=31.50 minLC-MS:541.2(m+1)+實施例873-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲?；?-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例76方法制備標題化合物，用(2R)-2-((9H-芴-9-基甲氧基-氨基甲酰基)甲氨基)-3-芐氧基丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。產率10.0mgHPLC:(A1)Rt=28.85 min(B1)Rt=30.67 minLC-MS:(m+1)+實施例883-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例77方法制備標題化合物，用(2R)-2-((9H-芴-9-基甲氧基-氨基甲酰基)甲氨基)-3-芐氧基丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。產率8.4mgHPLC:(A1)Rt=30.45 min(B1)Rt=30.43 minLC-MS:522.8(m+1)+實施例89(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺
按照類似于實施例78方法制備標題化合物，用(2R)-2-((9H-芴-9-基甲氧基氨基甲酰基)甲氨基)-3-芐氧基丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。產率9.8mgHPLC:(A1)Rt=min(B1)Rt=minLC-MS:519.0(m+1)+實施例90(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺
按照類似于實施例79方法制備標題化合物，用(2R)-2-((9H-芴-9-基甲氧基-氨基甲?；?甲氨基)-3-芐氧基丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。產率11.1mgHPLC:(A1)Rt=27.77 min(B1)Rt=29.40 minLC-MS:(m+1)+實施例91(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺
按照類似于實施例80方法制備標題化合物，用(2R)-2-((9H-芴-9-基甲氧基-氨基甲?；?甲氨基)-3-芐氧基丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。產率11.9mgHPLC:(A1)Rt=28.50 min(B1)Rt=29.23 minLC-MS:519.0(m+1)+實施例92(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酰基)-2-(芐氧基)乙基)酰胺
用類似于實施例91方法制備標題化合物，只是用(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸代替(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙氧基)乙酸。產率1.5mgHPLC:(A1)Rt=28.03 min(B1)Rt=29.77 minLC-MS:(m+1)+實施例933-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例76方法制備標題化合物，用(2R)-3-(聯(lián)苯-4-基)-2-(N-((9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。產率2.0mgHPLC:(A1)Rt=34.58 min(B1)Rt=36.67 minLC-MS:(m+1)+實施例943-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲?；?-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例77方法制備標題化合物，用(2R)-3-(聯(lián)苯-4-基)-2-(N-((9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。產率12.3mgHPLC:(A1)Rt=33.92 min(B1)Rt=35.97minLC-MS:(m+1)+實施例95(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酰胺
按照類似于實施例78方法制備標題化合物，用(2R)-3-(聯(lián)苯-4-基)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。產率13.5mgHPLC:(A1)Rt=33.57 min(B1)Rt=34.47 minLC-MS:(m+1)+實施例96(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酰胺
按照類似于實施例79方法制備標題化合物，用(2R)-3-(聯(lián)苯-4-基)-2-(N-((9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。產率11.0mgHPLC:(A1)Rt=33.30 min(B1)Rt=35.24 minLC-MS:(m+1)+實施例97(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酰胺
按照類似于實施例80方法制備標題化合物，用(2R)-3-(聯(lián)苯-4-基)-2-(N-((9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。產率13.1mgHPLC:(A1)Rt=27.68 min(B1)Rt=30.22 minLC-MS:(m+1)+實施例98(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲?；?-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)酰胺
用類似于實施例97方法制備標題化合物，只是用(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸代替(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙氧基)乙酸。產率13.1mgHPLC:(A1)Rt=28.48 min(B1)Rt=30.03 minLC-MS:(m+1)+實施例993-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例76方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率5.0mgHPLC:(A1)Rt=32.00 min(B1)Rt=33.98 minLC-MS:568.8(m+1)+實施例1003-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例77的方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率2.8mgHPLC:(A1)Rt=31.30 min(B1)Rt=33.23 minLC-MS:555.0(m+1)+實施例101(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
按照類似于實施例78的方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率10.1mgHPLC:(A1)Rt=31.25 min(B1)Rt=33.03 minLC-MS:(m+1)+實施例102(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
按照類似于實施例79方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率12.0mgHPLC:(A1)Rt=31.90 min(B1)Rt=32.73 minLC-MS:563.0(m+1)+實施例103(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
按照類似于實施例80方法制備標題化合物，用(2R)-2-((N-(9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率11.5mgHPLC:(A1)Rt=30.83 min(B1)Rt=32.63 minLC-MS:551.0(m+1)+實施例1043-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例81方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率3.6mgHPLC:(A1)Rt=31.60 min(B1)Rt=33.57 minLC-MS:575.0(m+1)+實施例1053-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例82的方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率3.3mgHPLC:(A1)Rt=30.82 min(B1)Rt=32.77minLC-MS:561.0(m+1)+實施例106(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照類似于實施例83的方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率10.5mgHPLC:(A1)Rt=30.62 min(B1)Rt=32.45 minLC-MS:557.0(m+1)+實施例107(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照類似于實施例84方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替2(R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率7.0mgHPLC:(A1)Rt=30.47 min(B1)Rt=32.30 minLC-MS:569.0(m+1)+實施例108(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照類似于實施例85方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率7.5mgHPLC:(A1)Rt=30.33 min(B1)Rt=32.10 minLC-MS:557.0(m+1)+實施例1093-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例87方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率4.6mgHPLC:(A1)Rt=31.07 min(B1)Rt=32.97 minLC-MS:549.0(m+1)+實施例1103-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例88的方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率5.2mgHPLC:(A1)Rt=30.25 min(B1)Rt=32.10minLC-MS:535.2(m+1)+實施例111(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)1-((甲基氨基
按照類似于實施例89的方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率23.6mgHPLC:(A1)Rt=29.32 min(B1)Rt=30.97 minLC-MS:(m+1)+實施例112(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺
按照類似于實施例90方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率26.0mgHPLC:(A1)Rt=min(B1)Rt=minLC-MS:543.2(m+1)+實施例113(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺
按照類似于實施例91方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率20.1mgHPLC:(A1)Rt=30.17 min(B1)Rt=30.77 minLC-MS:531.0(m+1)+實施例1143-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例93方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率10.1mgHPLC:(A1)Rt=35.40 min(B1)Rt=37.58 minLC-MS:594.8(m+1)+實施例1153-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例94的方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率6.6mgHPLC:(A1)Rt=34.70 min(B1)Rt=36.08 minLC-MS:581.0(m+1)+實施例116(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酰胺
按照類似于實施例95的方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率23.3mgHPLC:(A1)Rt=34.13 min(B1)Rt=36.08 minLC-MS:(m+1)+實施例117(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酰胺
按照類似于實施例96方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率20.5mgHPLC:(A1)Rt=27.65 min(B1)Rt=30.18 minLC-MS:(m+1)+實施例118(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酰胺
按照類似于實施例97方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率12.2mgHPLC:(A1)Rt=34.32 min(B1)Rt=36.13 minLC-MS:577.0(m+1)+實施例119(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)酰胺
按照類似于實施例98方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替2(R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率5.1mgHPLC:(A1)Rt=27.68 min(B1)Rt=30.20 minLC-MS:(m+1)+實施例1203-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例81方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率4.6mgHPLC:(A1)Rt=min(B1)Rt=minLC-MS:557.0(m+1)+實施例1213-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例82的方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率3.1mgHPLC:(A1)Rt=min(B1)Rt=minLC-MS:542.8(m+1)+實施例122(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照類似于實施例83的方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率1.2mgHPLC:(A1)Rt=30.48 min(B1)Rt=minLC-MS:539.2(m+1)+實施例123(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照類似于實施例84方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率2.9mgHPLC:(A1)Rt=30.47 min(B1)Rt=minLC-MS:550.8(m+1)+實施例124(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照類似于實施例85方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率3.3mgHPLC:(A1)Rt=30.18 min(B1)Rt=minLC-MS:539.2(m+1)+實施例125(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-3-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)酰胺
按照類似于實施例86方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率1.1mgHPLC:(A1)Rt=30.57 min(B1)Rt=minLC-MS:535.2(m+1)+實施例1263-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例87方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-2-(2-噻吩基)丙酸。產率15.9mgHPLC:(A1)Rt=30.87 min(B1)Rt=32.50 minLC-MS:531.2(m+1)+實施例1273-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例88的方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率13.2mgHPLC:(A1)Rt=30.02 min(B1)Rt=31.65 minLC-MS:517.0(m+1)+實施例128(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺
按照類似于實施例89的方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率14.7mgHPLC:(A1)Rt=29.38 min(B1)Rt=30.85 minLC-MS:513.2(m+1)+實施例129(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺
按照類似于實施例90方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率17.9mgHPLC:(A1)Rt=29.00 min(B1)Rt=30.45 minLC-MS:525.0(m+1)+實施例130(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺
按照類似于實施例91方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率16.5mgHPLC:(A1)Rt=29.15 min(B1)Rt=30.57 minLC-MS:513.2(m+1)+實施例1313-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例93方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9m芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率7.5mgHPLC:(A1)Rt=34.63 min(B1)Rt=minLC-MS:(m+1)+實施例1323-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例94的方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率9.5mgHPLC:(A1)Rt=35.25 min(B1)Rt=36.93 minLC-MS:(m+1)+實施例133(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酰胺
按照類似于實施例95的方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率13.3mgHPLC:(A1)Rt=34.30 min(B1)Rt=36.10 minLC-MS:559.0(m+1)+實施例134(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酰胺
按照類似于實施例96方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率20.9mgHPLC:(A1)Rt=34.47 min(B1)Rt=36.17 minLC-MS:571.0(m+1)+實施例135(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酰胺
按照類似于實施例97方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率25.4mgHPLC:(A1)Rt=34.05 min(B1)Rt=35.78 minLC-MS:559.0(m+1)+實施例1363-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例76方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率8.3mgHPLC:(A1)Rt=31.32 min(B1)Rt=32.92 minLC-MS:580.8(m+1)+實施例1373-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例77的方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率4.1mgHPLC:(A1)Rt=30.62 min(B1)Rt=minLC-MS:566.8(m+1)+實施例138(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
按照類似于實施例78的方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率18.0mgHPLC:(A1)Rt=30.78 min(B1)Rt=32.27 minLC-MS:563.2(m+1)+實施例139(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
按照類似于實施例79方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率24.0mgHPLC:(A1)Rt=30.85 min(B1)Rt=32.40 minLC-MS:574.8(m+1)+實施例140(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
按照類似于實施例80方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率15.6mgHPLC:(A1)Rt=30.37 min(B1)Rt=31.90 minLC-MS:563.2(m+1)+實施例141(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
按照類似于實施例140方法制備標題化合物，用(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸代替(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙氧基)乙酸。產率2.9mgHPLC:(A1)Rt=min(B1)Rt=minLC-MS:559.0(m+1)+實施例1423-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例81方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率3.4mgHPLC:(A1)Rt=30.90 min(B1)Rt=minLC-MS:586.8(m+1)+實施例1433-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例82的方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率5.5mgHPLC:(A1)Rt=30.15 min(B1)Rt=minLC-MS:573.0(m+1)+實施例144(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照類似于實施例83的方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率7.5mgHPLC:(A1)Rt=30.18 min(B1)Rt=minLC-MS:569.0(m+1)+實施例145(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照類似于實施例84方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率10.5mgHPLC:(A1)Rt=30.20 min(B1)Rt=minLC-MS:581.0(m+1)+實施例146(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照類似于實施例85方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率9.9mgHPLC:(A1)Rt=29.87 min(B1)Rt=minLC-MS:569.0(m+1)+實施例147(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)酰胺
按照類似于實施例86方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率4.0mgHPLC:(A1)Rt=30.42 min(B1)Rt=minLC-MS:(m+1)+實施例1483-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例87方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率6.1mgHPLC:(A1)Rt=30.82 min(B1)Rt=minLC-MS:561.2(m+1)+實施例1493-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例88的方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率7.3mgHPLC(A1)Rt=36.23 min(B1)Rt=minLC-MS:547.0(m+1)+實施例150(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺
按照類似于實施例89的方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率2.4mgHPLC:(A1)Rt=min(B1)Rt=minLC-MS:(m+1)+實施例151(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺
按照類似于實施例90方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率19.0mgHPLC:(\1)Rt=28.65 min(B1)Rt=30.02 minLC-MS:555.0(m+1)+實施例152(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺
按照類似于實施例91方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率20.5mgHPLC:(A1)Rt=28.80 min(B1)Rt=30.17 minLC-MS:543.2(m+1)+實施例153(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(芐氧基)乙基)酰胺
按照類似于實施例92方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率4.0mgHPLC:(A1)Rt=28.37 min(B1)Rt=minLC-MS:539.2(m+1)+實施例1543-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例93方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率8.2mgHPLC:(A1)Rt=min(B1)Rt=minLC-MS:607.0(m+1)+實施例1553-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)苯甲酰胺
按照類似于實施例94的方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率7.2mgHPLC:(A1)Rt=min(B1)Rt=minLC-MS:593.2(m+1)+實施例156(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酰胺
按照類似于實施例95的方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率6.0mgHPLC:(A1)Rt=min(B1)Rt=minLC-MS:589.2(m+1)+實施例157(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酰胺
按照類似于實施例96方法制備標題化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。產率10.0mgHPLC:(A1)Rt=min(B1)Rt=minLC-MS:601.0(m+1)+實施例158-533的通用方法下面的376種化合物作為單個整體通過類似合成方法在固體載體上制備，使用化工模型進展(Advanced ChemTech Model)384 HTS中的Fmoc方法，以HATU/HOAt(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
六氟磷酸酯/1-羥基-7-氮雜苯并三唑)為原料，在二甲基甲酰胺(DMF)中按照本領域熟練技術人員已知的方法進行酰胺偶合。
這些化合物按下面的方程式順序制備樹脂-[結構單元l]→樹脂-[結構單元1]-[結構單元2]→樹脂-[結構單元1]-[結構單元2]-[結構單元3]→樹脂-[結構單元1]-[結構單元2]-[結構單元3]-[結構單元4]以及同時將樹脂用50％三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷(DCM)溶液脫保護和裂解，得到所需要的如下式的單個本體化合物[結構單元4]-[結構單元3]-[結構單元2]-[結構單元1]。
作為原料的樹脂都可以如實施例44所述制備N-Me-PAL的方法，將[結構單元1]和5-(4-甲?；?3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸酯樹脂進行還原胺化分別予以制備。
樹脂的可取代容量為0.5-0.7mmol/g，通過UV檢測Fmoc保護基團的脫保護來測定。
376種化合物都是以下式的一個支架和四個可變基團為基礎的，它們包括在通式Ⅰ之中
376種化合物可按照基于四種選出的結構單元總的結合方式的三種不同方案(參見實施例158-253，實施例254-353和實施例354-533)進行制備，并可按照與實施例158所述類似的方法制備。
下面所述及的樹脂可用作樹脂[結構單元1]樹脂名稱N-Me-PAL(實施例44所述)
名稱N-苯乙基-PAL(按類似于制備N-Me-PAL的方法制備)
名稱N-(4-吡啶基)乙基-PAL(按類似于制備N-Me-PAL的方法制備)
名稱N-((S)-2-羥基丙基)-PAL(按類似于制備N-Me-PAL的方法制備)
名稱N-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-PAL(按類似于制備N-Me-PAL的方法制備)
名稱N-((1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-PAL(按類似于制備N-Me-PAL的方法制備)
下面是所用的結構單元結構單元1名稱甲胺
名稱苯乙胺
名稱2-(4-吡啶基)乙胺
名稱(S)-2-羥基丙胺
名稱2,2-二甲基-3-羥基丙胺
名稱2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺
結構單元2名稱(2R)-2-[N-(9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基]-3-(3,4-二氟苯基)丙酸縮寫Fmoc-N-Me-D-Phe(3,4-F,F)-OH
名稱(2R)-2-(N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸縮寫Fmoc-N-Me-D-Phe-OH
名稱(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸縮寫Fmoc-N-Me-D-ThiAla-OH
名稱(2R)-2-[N-(9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸縮寫Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH
結構單元3名稱(2R)-2-(N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸縮寫Fmoc-N-Me-D-2-Nal-OH
名稱(2R)-3-(聯(lián)苯-4-基)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)丙酸縮寫Fmoc-N-Me-D-Phe(4-Phe)-OH
結構單元4名稱3-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)苯甲酸縮寫B(tài)oc-AEB-OH
名稱3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸縮寫B(tài)oc-AMB-OH
名稱(2E)-5-叔丁氧羰基氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸縮寫B(tài)oc-ADH-OH
名稱(2E)-5-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-5-甲基己-2-烯酸縮寫B(tài)oc-MAMH-OH
名稱(2S)-2-(((羧基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯縮寫B(tài)oc-SPMA-OH
名稱(2R)-2-(((羧基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯縮寫B(tài)oc-RPMA-OH
名稱(2E)-5-叔丁氧羰基氨基-5-乙基庚-2-烯酸縮寫B(tài)oc-AEHA-OH
名稱(2E)-4-(1-(叔丁氧羰基氨基)環(huán)丁基)丁-2-烯酸縮寫B(tài)oc-ACBB-OH
名稱(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸縮寫B(tài)oc-AMH-OH
實施例158將取代容量為0.6mmol/g的N-Me-PAL樹脂(連接于樹脂的[結構單元1])(0.05mmol)在二氯甲烷和二甲基甲酰胺中溶脹2分鐘并過濾，重復(4次)。1.0偶合加入DIEA(0.025mmol)的DCM(0.034ml)溶液，HATU(0.0125mmol)的DMF(0.5ml)溶液，HOAt(0.0125mmol)和Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH[結構單元2](0.0125mmol)的DMF(0.5ml)溶液與DMF(0.5ml)。使混合物震蕩16小時，樹脂在二甲基甲酰胺中溶脹90秒鐘并過濾，重復(5次)。1.5偶合加入DIEA(0.00625mmol)的DCM(0.0085ml)溶液，HATU(0.003125mmol)的DMF(0.125ml)溶液，HOAt(0.003125mmol)和Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH[結構單元2](0.003125mmol)的DMF(1.25ml)溶液。使混合物震蕩4小時，樹脂在二甲基甲酰胺中溶脹90秒鐘并過濾，重復(5次)。脫保護加入20％吡啶的DMF(1.5ml)溶液，將混合物震蕩20分鐘。樹脂在二甲基甲酰胺中溶脹90秒鐘并過濾，重復(7次)。2.0偶合加入DIEA(0.025mmol)的DCM(0.034ml)溶液，HATU(0.0125mmol)的DMF(0.5ml)溶液，HOAt(0.0125mmol)和Fmoc-N-Me-D-2-Nal-OH[結構單元3](0.0125mmol)的DMF(0.5ml)溶液與DMF(0.5ml)。使混合物震蕩16小時，樹脂在二甲基甲酰胺中溶脹90秒鐘并過濾，重復(5次)。2.5偶合加入DIEA(0.00625mmol)的DCM(0.0085ml)溶液，HATU(0.003125mmol)的DMF(0.125ml)溶液，HOAt(0.003125mmol)和Fmoc-N-Me-D-2-Nal-OH[結構單元3](0.003125mmol)的DMF(1.25ml)溶液。使混合物震蕩4小時，樹脂在二甲基甲酰胺中溶脹90秒鐘并過濾，重復(5次)。脫保護加入20％吡啶的DMF(1.5ml)溶液，將混合物震蕩20分鐘。樹脂在二甲基甲酰胺中溶脹90秒鐘并過濾，重復(7次)。3.0偶合加入DIEA(0.025mmol)的DCM(0.034ml)溶液，HATU(0.0125mmol)的DMF(0.5ml)溶液，HOAt(0.0125mmol)和Boc-AMH-OH[結構單元4](0.0125mmol)的DMF(0.5ml)溶液與DMF(0.5ml)。使混合物震蕩16小時，樹脂在二甲基甲酰胺中溶脹90秒鐘并過濾，重復(5次)。3.5偶合加入DIEA(0.00625mmol)的DCM(0.0085ml)溶液，HATU(0.003125mmol)的DMF(0.125ml)溶液，HOAt(0.003125mmol)和Boc-AMH-OH[結構單元4](0.003125mmol)的DMF(1.25ml)溶液。使混合物震蕩4小時，樹脂在二甲基甲酰胺中溶脹90秒鐘并過濾，重復(5次)。
樹脂在二氯甲烷中重復溶脹(3次)90秒鐘并過濾。
由樹脂中裂解出本發(fā)明化合物，并在-5℃下與50％三氟乙酸的二氯甲烷(1.5ml)溶液一起震蕩10分鐘進行脫保護。加入乙醇(1.5ml)，過濾混合物，真空濃縮后得到目的化合物。
得到的最終產物通過RP-HPLC(保留時間)和LC-MS(分子量)分析進行鑒定。
RP-HPLC分析用Waters的HPLC體系進行，其組成是WatersTM600S控制器，WatersTM996光二極管組件檢測器(Photodiode ArrayDetector)，WatersTM717自動進樣器，WatersTM616泵，WatersTM3mm×150mm 3.5m C-18 Symmetry Millennium QuickSet ControlVer.2.15，使用UV檢測器，于214nm測定，用5％至90％乙腈/0.1％三氟乙酸/水進行梯度洗脫15分鐘，流速1ml/min。
LC-MS分析應用PE Sciex API 100 LC/MS體系進行，使用WatersTM3mm×150mm 3.5m C-18 Symmetry柱和陽離子噴射，流速20ml/min。實施例159-253下面的95種化合物作為單個整體可以類似于實施例158的方法同時進行合成，使用化工模型進展(Advanced ChemTech Model)384 HTS的方法，按照下面的ChemFile程序控制合成器的操作(化工操作手冊(ChemTech Operator’s Manual)1.2版，1996年6月，4-13頁)
<pre listing-type="program-listing"><![CDATA[ChemFile C:\ACT\CHEMFILE\2PETER.CHM page 11 FlushArm1 with DMF and NMP,Arm2 with DCM and DMF42 Empty RB1_1to96 for 3.000 minute(s)34 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*1000μl to RB1_1to96[1-96]5 Mix“RB1_1to96”for 2.00 minutes at 700 rpm(s)6 Wait for 28.000 minute(s)7 Empty RB1_1to96 for 3.000 minute(s)89 REM Syntesestart her. Aminosyre 110 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A1.DSP with 500μl to RB1_1to96 rackusing DMF11 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A2.DSP with 500μl to RB1_1to96 rackusing DMF12 Mix“RB1_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)13 Transfer 500μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB1_1to96 [1-96] using DMF14 Transfer 68μl from Monomer1to36 [10] (DIEA)to RB1_1to96 [1-96] usingDMF15 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*500μl to RB1_1to96 [1-96]16 Mix“RB1_1to96”for 5.00 minutes at 750 rpm(s)17 Wait for 25.000 minute(s)18 Repeat from step 16,31 times19 Pause20 Empty RB1 1to96 for 3.000 minute(s)21 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 12223 REM Anden kobling 1ste AA24 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A1.DSP with 125μl to RB1_1to96 rackusing DMF25 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A2.DSP with 125μl to RB1_1to96 rackusing DMF26 Mix“RB1_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)27 Transfer 125μ1 from REAGENT_3[1] (HATU) to RB1_1to96 [1-96] using DMF28 Transfer 20μl from Monomer1to36 [10] (DIEA) to RB1_1to96 [1-96] usingDMF29 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*1250μl to RB1_1to96 [1-96]30 Mix“RB1_1to96”for 5.00 minutes at 750 rpm(s)31 Wait for 25.000 minute(s)32 Repeat from step 30,9 times33 Empty RB1_1to96 for 3.000 minute(s)34 Pause35 Goto ChemFile COUPLING.CHM,line 136 Pause3738 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 139 Goto ChemFile DEPROTEC.CHM,line 140 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 14142 REM Her starter anden aminosyre-kobling43 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B1.DSP with 500μl to RB1_1to96 rackusing DMF44 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2.DSP with 500μl to RB1_1to96 rackusing DMF45 Mix“RB1_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)46 Transfer 500μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB1_1to96 [1-96] using DMF47 Transfer 68μl from Monomer1to36 [10] (DIEA) to RB1_1to96 [1-96] usingDMF48 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*500μl to RB1_1to96 [1-96]49 Mix“RB1_1to96”for 5.00 minutes at 750 rpm(s)50 Wait for 25.000 minute(s)51 Repeat from step 49,31 times5253 Empty RB1 1to96 for 3.000 minute(s)54 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 15556 REM Anden AA.Anden kobling57 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B1.DSP with 125μl to RB1_1to96 rackusing DMF58 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2.DSP with 125μl to RB1_1to96 rackusing DMF59 Mix“RB1_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)60 Transfer 125μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB1_1to96 [1-96] using DMF61 Transfer 20μl from Monomer1to36 [10] (DIEA) to RB1_1to96 [1-96] usingDMF62 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*1250μl to RB1_1to96 [1-96]63 Mix“RB1_1to96”for 5.00 minutes at 750 rpm(s)64 Wait for 25.000 minute(s)65 Repeat from step 63,9 times66 Empty RB1 1to96 for 3.000 minute(s)67 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 168 Goto ChemFile DEPROTEC.CHM,line 169 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 17071 Pause7273 REM N-terminalkobling starter her74 Dispense Sequence C:\ACY\displist\N1N2N3N4.DSP with 500μl to RB1_1to96rack using DMF75 Mix“RB1_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)76 Transfer 500μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB1_1to96 [1-96] using DMF77 Transfer 68μl from Monomer1to36 [10] (DIEA) to RB1_1to96 [1-96] using DMF78 Dispense System Fluid Dualarms_1+4* 500μl to RB1_1to96 [1-96]79 Mix“RB1_1to96”for 5.00 minutes at 750 rpm(s)80 Wait for 25.000 minute(s)81 Repeat from step 79,20 times82 Empty RB1 1to96 for 3.000 minute(s)83 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 18485 REM N-terminal.Anden kobling86 Dispense Sequence C:\ACT\displist\N1N2N3N4.DSP with 125μl to RB1_1to96rack using DMF87 Mix“RB1_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)88 Transfer 125μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB1_1to96 [1-96] using DMF89 Transfer 20μl from Monomer1to36 [10] (DIEA) to RB1_1to96 [1-96] using DMF90 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*1250μl to RB1_1to96 [1-96]91 Mix“RB1_1to96”for 5.00 minutes at 750 rpm(s)92 Wait for 25.000 minute(s)93 Repeat from step 91,9 times94 Empty RB1 1to96 for 3.000 minute(s)95 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 196 Goto ChemFile DEPROTEC.CHM,line 197 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 198]]></pre>
由下面的各組中選擇結構單元[結構單元1]N-Me-PAL,N-苯乙基-PAL,N-(4-吡啶基)乙基-PAL,N-((S)-2-羥基丙基)-PAL,N-(2,2-二甲基-3-羥基丙基)-PAL,N-((1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-PAL。[結構單元2]Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH和Fmoc-N-Me-D-Phe(3,4-F,F)-OH。[結構單元3]Fmoc-N-Me-D-Nal-OH和Fmoc-N-Me-D-Phe(4-Phe)-OH。[結構單元4]Boc-AMB-OH,Boc-ACBB-OH,Boc-SPMA-OH和Boc-AEB-OH。見表1實施例254-353下面的100種化合物作為單個整體可以類似于實施例158的方法同時進行合成，使用化工模型進展(Advanced ChemTech Model)384 HTS的方法，按照下面的ChemFile程序控制合成器的操作(化工操作手冊(ChemTech Operator’s Manual)1.2版，1996年6月，4-13頁)
<pre listing-type="program-listing"><![CDATA[ChemFile C:\ACT\CHEMFILE\3PETER.CHM page 11 Flush Arm1 with DMF and NMP,Arm2 with DCM and DMF42 Empty RB2_1to96 for 3.000 minute(s)34 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*l000μl to RB2_1to96[1-96]5 Mix“RB2_1to96”for 2.00 minutes at 700 rpm(s)6 Wait for 28.000 minute(s)7 Empty RB2_1to96 for 3.000 minute(s)89 REM Syntesestart her. Aminosyre 110 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A1.DSP with 500μl to RB2_1to96 rackusing DMF11 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A2.DSP with 500μl to RB2_1to96 rackusing DMF12 Mix“RB2_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)13 Transfer 500μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB2_1to96 [1-96] using DMF14 Transfer 68μl from Monomer1to36 [10] (DIEA) to RB2_1to96 [1-96] usingDMF15 Dispense System Fluid Dualarms_1 +4*500μl to RB2_1to96 [1-96]16 Mix“RB2_1to96”for 5.00 minutes at 750 rpm(s)17 Wait for 25.000 minute(s)18 Repeat from step 16,31 times19 Pause20 Empty RB2_1to96 for 3.000 minute(s)21 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 12223 REM Anden kobling 1ste AA24 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A1.DSP with 125μl to RB2_1to96 rackusing DMF25 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A2.DSP with 125μl to RB2_1to96 rackusing DMF26 Mix“RB2_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)27 Transfer 125μ1 from REAGENT_3[1] (HATU) to RB2_1to96 [1-96] using DMF28 Transfer 20μl from Monomer1to36 [10] (DIEA) to RB2_1to96 [1-96] usingDMF29 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*1250μl to RB2_1to96 [1-96]30 Mix“RB2_1to96”for 5.00 minutes at 750 rpm(s)31 Wait for 25.000 minute(s)32 Repeat from step 30,7 times33 Empty RB2_1to96 for 3.000 minute(s)34 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 135 Pause3637 Goto ChemFile DEPROTEC.CHM,line 138 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 13940 REM Her starter anden aminosyre-kobling41 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B1.DSP with 500μl to RB2_1to96 rackusing DMF42 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2.DSP with 500μl to RB2_1to96 rackusing DMF43 Mix“RB2_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)44 Transfer 500μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB2_1to96 [1-96] using DMF45 Transfer 68μl from Monomer1to36 [10] (DIEA) to RB2_1to96 [1-96] usingDMF46 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*500μl to RB2_1to96 [1-96]47 Mix“RB2_1to96”for 5.00 minutes at 750 rpm(s)48 Wait for 25.000 minute(s)49 Repeat from step 47,31 times5051 Empty RB2_1to96 for 3.000 minute(s)52 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 15354 REM Anden AA. Anden kobling55 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B1.DSP with 125μl to RB2_1to96 rackusing DMF56 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2.DSP with 125μl to RB2_1to96 rackusing DMF57 Mix“RB2_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)58 Transfer 125μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB2_1to96 [1-96] using DMF59 Transfer 20μl from Monomer1to36 [10] (DIEA) to RB2_1to96 [1-96] usingDMF60 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*1250μl to RB2_1to96 [1-96]61 Mix“RB2 1to96”for 5.00 minutes at 750 rpm(s)62 Wait for 25.000 minute(s)63 Repeat from step 61, 7 times64 Empty RB2_1to96 for 3.000 minute(s)65 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 166 Pause6768 Goto ChemFile DEPROTEC.CHM,line 169 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 17071 Pause7273 REM N-terminalkobling starter her74 Dispense Sequence C:\ACT\displist\N_56789.DSP with 500μl to RB2_1to96rack using DMF75 Mix“RB2_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)76 Transfer 500μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB2_1to96 [1-96] using DMF77 Transfer 68μl from Monomer1to36 [10] (DIEA) to RB2_1to96 [1-96] using DMF78 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*500μl to RB2_1to96 [1-96]79 Mix“RB2_1to96”for 5.00 minutes at 750 rpm(s)80 Wait for 25.000 minute(s)81 Repeat from step 79,20 times82 Empty RB2 1to96 for 3.000 minute(s)83 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 18485 REM N-terminal.Anden kobling86 Dispense Sequence C:\ACT\displist\N_56789.DSP with 125μlto RB2_1to96rack using DMF87 Mix“RB2_1to96”for 1.00 minutes at 600rpm(s)88 Transfer 125μl from REAGENT_3[1](HATU)to RB2_1to96[1-96]using DMF89 Trahsfer 20μl from Monomer1to36[10](DIEA)to RB2_1to96[1-96]using DMF90 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*1 250μl to RB2_1to96[1-96]91 Mix“RB2_1to96”for 5.00 minutes at 750rpm(s)92 Waitfor 25.000 minute(s)93 Repeat from step 91,7 times94 Empty RB2 1to96 for 3.000 minute(s)95 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 196 Goto ChemFile WASH_DCM.CHM,line 197]]></pre>由下面的各組中選擇結構單元[結構單元1]N-苯乙基-PAL,N-(4-吡啶基)乙基-PAL,N-((S)-2-羥基丙基)-PAL,N-(2,2-二甲基-3-羥基丙基)-PAL,N-((1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-PAL。[結構單元2]Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH和Fmoc-N-Me-D-Phe(3,4-F,F)-OH。[結構單元3]Fmoc-N-Me-D-Nal-OH和Fmoc-N-Me-D-Phe(4-Phe)-OH。[結構單元4]Boc-AMB-OH,Boc-ADH-OH,Boc-MAMH-OH,Boc-RPMA-OH和Boc-AEHA-OH。理論值C,57.86、H,4.64、N,8.80實測值C,57.83、H,4.59、N,8.80(制造例102和103)通過與制造例101同樣的反應，合成了第44表的化合物。
第44表
(制造例104)1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸2-嗎啉代乙酯的合成
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸58.94g(0.127摩爾)、4-(2-羥基乙基)嗎啉25.05g(0.191摩爾)、4-二甲19 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A3_4.DSP with 500μl to RB4_1to96 rackusing DMF20 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A4_4.DSP with 500μl to RB4_1to96 rackusing DMF21 Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)22 Transfer 500μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB3_1to96 [1-96] using DMF23 Mix“RB3_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)24 Transfer 500μl from REAGENT_3 [1] (HATU) to RB4_1to96 [1-96] usingDMF425 Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)26 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*500μl to RB3_1to96 [1-96]27 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*500μl to RB4_1to96 [1-96]28 Transfer 68μl from Monomer1to36 [16] (DIEA) to RB3_1to96 [1-96] usingDMF29 Mix“RB3_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)30 Transfer 68μl from Monomer1to36 [16] (DIEA) to RB4_1to96 [1-96] usingDMF431 Start mixing“RB3_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)32 Mix“RB4_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)33 Wait for 25.000 minute(s)34 Repeat from step 31, 31 times35 Empty RB3_1to96 for 3.000 minute(s)36 Empty RB4_1to96 for 3.000 minute(s)37 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 13839 REM Anden kobling 1ste AA40 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A3_3.DSP with 125μl to RB3_1to96 rackusing DMF41 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A4_3.DSP with 125μl to RB3_1to96 rackusing DMF42 Mix“RB3_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)43 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A1A2_4.DSP with 125μl to RB4_1to96rack using DMF44 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A3_4.DSP with 125μl to RB4_1to96 rackusing DMF45 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A4_4.DSP with 125μl to RB4_1to96 rackusing DMF46 Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)47 Transfer 125μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB3_1to96 [1-96] using DMF48 Mix“RB3_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)49 Transfer 125μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB4_1to96 [1-96] usingDMF450 Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)51 Dispense System Fluid Dualarms_ 1+4*1250μl to RB3_1to96 [1-96]52 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*1250μl to RB4_1to96 [1-96]53 Transfer 20μl from Monomer1to36 [16] (DIEA) to RB3_1to96 [1-96] usingDMF54 Mix“RB3_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)55 Transfer 20μl from Monomer1to36 [16] (DIEA) to RB4_1to96 [1-96] usingDMF456 Start mixing“RB3_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)57 Mix“RB4_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)58 Wait for 25.000 minute(s)59 Repeat from step 56,7 times60 Empty RB3_1to96 for 3.000 minute(s)61 Empty RB4_1to96 for 3.000 minute(s)6263 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 164 Goto ChemFile DEPROTEC.CHM,line 165 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 16667 Pause6869 REM Start anden AA-kobling70 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B1_3.DSP with 500μl to RB3_1to96 rackusing DMF71 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2_3.DSP with 500μl to RB3_1to96 rackusing DMF72 Mix“RB3_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)73 Dispense Sequence C:\ACt\displist\B1_4.DSP with 500μl to RB4_1to96 rackusing DMF74 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2_4.DSP with 500μl to RB4_1to96 rackusing DMF75 Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)76 Transfer 500μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB3_1to96 [1-96] using DMF77 Mix“RB3_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)78 Transfer 500μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB4_1to96 [1-96] usingDMF479 Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)80 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*500μl to RB3_1to96 [1-96]81 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*500μl to RB4_1to96 [1-96]82 Transfer 68μl from Monomer1to36 [16] (DIEA) to RB3_1to96 [1-96] usingDMF83 Mix“RB3_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)84 Transfer 68μl from Monomer1to36 [16] (DIEA) to RB4_1to96 [1-96] usingDMF485 Start mixing“RB3_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)86 Mix“RB4_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)87 Wait for 25.000 minute(s)88 Repeat from step 85,31 times89 Empty RB3_1to96 for 3.000 minute(s)90 Empty RB4_1to96 for 3.000 minute(s)91 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 19293 REM Anden kobling anden AA94 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B1_3.DSP with 125μl to RB3_1to96 rackusing DMF95 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2_3.DSP with 125μl to RB3_1to96 rackusing DMF96 Mix“RB3_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)97 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B1_4.DSP with 125μl to RB4_1to96 rackusing DMF98 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2_4.DSP with 125μl to RB4_1to96 rackusing DMF99 Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)100Transfer 125μl from RE AGENT_3[1] (HATU)to RB3_1to96 [1-96] using DMF101Mix“RB3_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)102Transfer 125μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB4_1to96 [1-96] usingDMF4103Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)104Dispense System Fluid Dualarms_1+4*1250μl to RB3_1to96 [1-96]105Dispense System Fluid Dualarms_1 +4*1250μl to RB4_1 to96 [1-96]106Transfer 20μl from Monomer1to36 [16] (DIEA) to RB3_1to96 [1-96] usingDMF107Mix“RB3_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)108Transfer 20μl from Monomer1to36[16](DIEA)to RB4_1to96 [1-96] usingDMF109Start mixing“RB3_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)110Mix“RB4_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)111Wait for 25.000 minute(s)112Repeat from step 109,7 times113Empty RB3_1to96 for 3.000 minute(s)114Empty RB4_1to96 for 3.000 minute(s)115116Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 1117Goto ChemFile DEPROTEC.CHM,line 1118Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 1119120Pause121122REM N-terminal kobling start123Dispense Sequence C:\ACT\displist\N_3.DSP with 500μl to RB3_1to96 rackusing DMF124Mix“RB3_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)125Dispense Sequence C:A\CT\displist\N_4.DSP with 500μl to RB4_1to96 rackusing DMF126Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)127Transfer 500μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB3_1to96 [1-96] using DMF128Mix“RB3_1 to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)129Transfer 500μl from REAGENT_3[1] (HATU)to RB4_1to96 [1-96] usingDMF4130Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)131Dispense System Fluid Dualarms_1+4*500μl to RB3_1to96 [1-96]132Dispense System Fluid Dualarms_1+4*500μl to RB4_1to96 [1-96]133Transfer 68μl from Monomer1to36[16] (DIEA) to RB3_1to96 [1-96]usingDMF134Mix“RB3_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)135Transfer 68μl from Monomer1to36 [16] (DIEA)to RB4_1to96 [1-96]usingDMF4136Start mixing“RB3_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)137Mix“RB4_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)138Wait for 25.000 minute(s)139Repeat from step 136,31 times140Empty RB3_1to96 for 3.000 minute(s)141Empty RB4_1to96 for 3.000 minute(s)142Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 1143144 REM145Dispense Sequence C:\ACT\displist\N_3.DSP with 125μl to RB3_1to96 rackusing DMF146Mix“RB3_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)147Dispense Sequence C:\ACT\displist\N_4.DSP with 125μl to RB4_1to96 rackusing DMF148Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)149Transfer 125μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB3_1to96 [1-96] using DMF150Mix“RB3_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)151Transfer 125μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB4_1to96 [1-96] usingDMF4152Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)153Dispense System Fluid Dualarms_1+4*1250μl to RB3_1to96 [1-96]154Dispense System Fluid Dualarms_1+4*1250μl to RB4_1to96 [1-96]155Transfer 20μl from Monomer1to36 [16] (DIEA) to RB3_1to96 [1-96] usingDMF156Mix“RB3_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)157Transfer 20μl from Monomer1to36 [16] (DIEA) to RB4_1to96 [1-96] usingDMF4158Start mixing“RB3_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)159Mix“RB4_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)160Wait for 25.000 minute(s)161Repeat from step 158,7 times162Empty RB3_1to96 for 3.000 minute(s)163Empty RB4_1to96 for 3.000 minute(s)164Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 1165]]></pre>
由下面的各組中選擇結構單元[結構單元1]N-苯乙基-PAL,N-(4-吡啶基)乙基-PAL,N-((S)-2-羥基丙基)-PAL,N-(2,2-二甲基-3-羥基丙基)-PAL,N-((1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-PAL。[結構單元2]Fmoc-N-Me-D-Phe-OH和Fmoc-N-Me-D-ThiAla-OH。[結構單元3]Fmoc-N-Me-D-Nal-OH和Fmoc-N-Me-D-Phe(4-Phe)-OH。[結構單元4]Boc-AMH-OH,Boc-ACBMA-OH,Boc-RPMA-OH,Boc-AEB-OH,Boc-AMB-OH,Boc-ADH-OH,Boc-MAMH-OH,Boc-RPMA-OH，和Boc-AEHA-OH。見表3
表1
表2
表3
實施例534(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基)-2-(苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
用N,N,N’-三甲基丙烯二胺代替甲胺，按類似于實施例1的方法制備標題化合物。實施例535(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
按類似于實施例1的方法制備標題化合物，只是用乙基碘代替甲基碘進行D-Boc-苯丙氨酸的N-乙基化。實施例536(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-(N,N’-二甲基氨基甲酰基甲基)氨基甲?；?-2-(苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
用甘氨酸二甲酰胺代替甲胺，按類似于實施例1的方法制備標題化合物。實施例537(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲?；?-2-(苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
用甘氨酸二甲酰胺代替甲胺，按類似于實施例1的方法制備標題化合物。
權利要求
1.式Ⅰ化合物或其藥用鹽
其中R1和R2獨立地是氫或任選被芳基取代的C1-6-烷基；a和b獨立地是1或2；G是氫，-O-(CH2)k-R27，
J是氫，-O-(CH2)1-R32，
其中R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35和R36獨立地是氫，鹵素，芳基，C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；k和l獨立地是0、1或2；D是
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨立地是氫或任選被鹵素、氨基、羥基或芳基取代的C1-6-烷基；n、m和q獨立地是0、1、2、或3；p是0或1；M是-CR11=CR11a-，芳基，-O-或-S-；R11和R11a獨立地是氫或任選被芳基取代的C1-6-烷基；條件是R3、R4、R5和R6至少一個不為氫，當E是-CONR12R13,-(CH2)v-NR12SO2R14,-(CH2)v-NR12COR13,-(CH2)v-OR13a,-(CH2)v-OCOR13,-CH(R12)R13,-(CH2)v-NR12-CS-NR13R14,-(CH2)v-NR12-CO-NR13R14，
其中X是-N(R15)-,-O-或-S-，V是-C(R16)=或-N=，Y是-C(R17)=或-N=，Z是-C(R18)=或-N=，R15是氫或任選被芳基取代的C1-6-烷基；R16、R17和R18獨立地是氫，-COOR19,-CONR20R21,-(CH2)wNR20R21,-(CH2)wOR19,-(CH2)wR19或鹵素；R12、R13、R19、R20和R21獨立地是氫或任選被鹵素、-NR22R23、-CF3、羥基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氧基或芳基取代的C1-6-烷基；或R13是
其中Q是-CH＜或-N＜，K和L獨立地是-CH2-,-CO-,-O-,-S-,-NR26或價鍵，其中R26是氫或C1-6-烷基；t和u獨立地是0、1、2、3或4；R13a是芳基取代的C1-6-烷基；R14是C1-6-烷基；R22和R23獨立地是氫或C1-6-烷基；v和w獨立地是0、1、2或3；或D是R7-NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)o-(CH2)n-其中R7、R8、R9和R10獨立地是氫或任選被鹵素、氨基、羥基或芳基取代的C1-6-烷基；R7和R8或R7和R9或R8和R9任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨立地是1或2和U是-O-、-S-或價鍵；n和m獨立地是0、1、2或3；o和p獨立地是0或1；M是-CR11=CR11a-，芳基，-O-或-S-；R11和R11a獨立地是氫或任選被芳基取代的C1-6-烷基；當E是-CONR12R13,-(CH2)v-NR12SO2R14,-(CH2)v-NR12COR13,-(CH2)v-OR13a,-(CH2)v-OCOR13,-CH(R12)R13,-(CH2)v-NR12-CS-NR13R14或-(CH2)v-NR12-CO-NR13R14，其中R12和R13獨立地是氫或任選被鹵素、-CONR22R23、-NR22R23、-CF3、羥基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氧基或芳基取代的C1-6-烷基；或R13是
其中Q是-CH＜或-N＜，K和L獨立地是-CH2-,-CO-,-O-,-S-,-NR26或價鍵，其中R26是氫或C1-6-烷基；t和u獨立地是0、1、2、3或4；R13a是被芳基取代的C1-6-烷基；R14是C1-6-烷基；R22和R23獨立地是氫或C1-6-烷基；v和w獨立地是0、1、2或3。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中D是
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨立地是氫或甲基；n、m和q獨立地是0、1、或2；M是-CR11=CR11a-，芳基或-O-；R11和R11a獨立地是氫或任選被芳基取代的C1-6-烷基；條件是R3、R4、R5和R6至少一個不為氫，當E是-CONR12R13,-(CH2)v-NR12SO2R14,-(CH2)v-NR12COR13, -(CH2)v-OR13a,-(CH2)v-OCOR13,-CH(R12)R13,-(CH2)v-NR12-CS-NR13R14,-(CH2)v-NR12-CO-NR13R14，
X是-N(R15)-,-O-或-S-，V是-C(R16)=或-N=，Y是-C(R17)=或-N=，Z是-C(R18)=或-N=，R15是氫或任選被芳基取代的C1-6-烷基；R16、R17和R18獨立地是氫，-COOR19,-CONR20R21,-(CH2)wNR20R21,-(CH2)wOR19,-(CH2)wR19或鹵素；R12、R13、R19、R20和R21獨立地是氫或任選被鹵素、-NR22R23、-CF3、羥基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氧基或芳基取代的C1-6-烷基；或R13是
其中Q是-CH＜或-N＜，K和L獨立地是-CH2-,-CO-,-O-,-S-,-NR26或價鍵，其中R26是氫或C1-6-烷基；t和u獨立地是0、1、2、3或4；R13a是芳基取代的C1-6-烷基；R14是C1-6-烷基；R22和R23獨立地是氫或C1-6-烷基；和v和w獨立地是0、1、2或3。
3.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中D是R7-NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)o-(CH2)n-其中R8和R9獨立地是氫或甲基；R7和R10獨立地是氫或任選被鹵素、氨基、羥基或芳基取代的C1-6-烷基；或R7和R8或R8和R9能夠形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨立地是1或2而U是-O-、-S-或價鍵；n和m獨立地是0、1或2；M是-CR11=CR11a-，芳基或-O-；R11和R11a獨立地是氫或任選被芳基取代的C1-6-烷基；當E是-CONR12R13,-(CH2)v-NR12SO2R14,-(CH2)v-NR12COR13,-(CH2)v-OR13a,-(CH2)v-OCOR13,-CH(R12)R13,-(CH2)v-NR12-CS-NR13R14或-(CH2)v-NR12-CO-NR13R14，其中R12和R13獨立地是氫或任選被鹵素、-CONR22R23、-NR22R23、-CF3、羥基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氧基或芳基取代的C1-6-烷基；或R13是
其中Q是-CH＜或-N＜，K和L獨立地是-CH2-,-CO-,-O-,-S-,-NR26或價鍵，其中R26是氫或C1-6-烷基；t和u獨立地是0、1、2、3或4；R13a是被芳基取代的C1-6-烷基；R14是C1-6-烷基；R22和R23獨立地是氫或C1-6-烷基；v和w獨立地是0、1、2或3。
4.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中D是3-(1-氨基乙基)苯基，4-氨基-4-乙基己-1-烯基，(1E)-2-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙烯基，哌啶-4-基茚基，2-甲基哌啶-4-基，2-甲基哌啶-3-基，2-甲基哌啶-5-基，(1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)甲基，4-氨基環(huán)己基，2-哌啶基甲氧基甲基，4-哌啶基氧基甲基，2-(2-氨基-2-甲基丙基)環(huán)丙基，(((2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基)甲基，(1E)-4-氨基-1-芐基-4-甲基戊-1-烯基，(1E)-4-氨基-4-甲基戊-1-烯基，(2-氨基-2-甲基丙氧基)甲基，(2S)-(2-吡咯烷基)甲氧基甲基，(2R)-(2-吡咯烷基)甲氧基甲基，(1E)-4-氨基-2,4-二甲基戊-1-烯基，(1E)-4-甲基-4-(甲基氨基)戊-1-烯基，(1Z)-4-氨基-4-甲基戊-1-烯基，(1E)-4-((2R)-2-羥基丙基氨基)-4-甲基戊-1-烯基，(2-氨基丁氧基)甲基，3-(1-氨基乙基)苯基，3-氨基甲基苯基，3-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基，2-(1-氨基環(huán)丙基)乙烯基，3-(1-氨基環(huán)丁基)-1-丙烯基，3-(1-氨基環(huán)丙基)-1-丙烯基或2-(1-氨基環(huán)丁基)乙烯基。
5.根據(jù)權利要求1,2或3，其中E是甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲?；?，N,N-二甲基氨基甲?；?-甲氧基乙基氨基甲?；?，(2S)-2-羥基丙基氨基甲?；?，(2R)-2-羥基丙基氨基甲酰基，(環(huán)丙基甲基)氨基甲酰基，(2-(乙酰氧基)-2-甲基丙基)氨基甲酰基，苯基乙基氨基甲?；?，4-吡啶基氨基甲?；?，(3-乙酰氧基丙基)氨基甲酰基，(3-羥基丙基)氨基甲酰基，甲磺酰基氨基甲基，((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?，3-環(huán)丙基硫脲基，N-甲基-N-(甲磺?；被?甲基，(2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；h(huán)丙基氨基甲?；?，((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基，3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基，甲磺?；被谆?，2,2-二甲基-3-羥基丙基氨基甲?；?，2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基甲酰基，N-甲基-N-(3-(二甲基氨基)丙基)氨基甲?；琋-(N,N-二甲基氨基甲酰基)-N-甲基氨基甲?；?，N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲?；?-環(huán)丙基硫脲基。
6.根據(jù)權利要求1-5任意一項所述的化合物，其中R1和R2獨立地是氫、甲基或乙基。
7.根據(jù)權利要求1-6任意一項所述的化合物，其中a和b獨立地是1。
8.根據(jù)權利要求1-7任意一項所述的化合物，其中G是氫，-O-(CH2)k-R27，
J是氫，-O-(CH2)1-R32，
其中R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35和R36獨立地是氫，鹵素，芳基，C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；和k和l是1；
9.根據(jù)權利要求1-8任意一項所述的化合物，其中R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35和R36是氫，鹵素或苯基。
10.根據(jù)權利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的化合物，其化合物選自(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺或其鹽酸鹽，(2E)-3-(3-氮雜環(huán)丁烷)丙烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺，2-(哌啶-4-基亞基)乙酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，2-(2-氨基-2-甲基丙基)環(huán)丙烷甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺，2-(2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺，2-甲基哌啶-4-甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺，2-甲基哌啶-3-甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺，2-甲基哌啶-5-甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺，2-(1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)乙酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺，4-氨基環(huán)己烷甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(芐基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(苯基乙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(乙?；被谆?-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(甲基磺酰基氨基甲基)-2-苯基乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-((環(huán)丙基甲基)氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-(2-甲氧基乙基)氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((N-四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-2-羥基丙基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基已-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺，(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基-氨基)-N-甲基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?乙基)丙酰胺，(2E)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-(((2-四氫呋喃基)甲基)氨基甲?；?乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-芐氧基-1-(N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲?；?乙基)-N-甲酰胺，(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-)-N-((1R)-1-(環(huán)丙基甲基)氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)-丙酰胺，(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?甲基氨基)-N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)-丙酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺，(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)N-甲基氨基)-N-((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)-丙酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸((1R)-2-(聯(lián)苯-4-基)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲酰胺，(2E)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺，2-(2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基)乙基)-3-苯基丙酰基氨基)-1,1-二甲基乙基甲酸酯，(2E)-5-氨基-2-芐基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(1-萘基)乙基)酰胺，(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-3-(1-萘基)-丙酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)N-甲酰胺，(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基-氨基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)丙酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲?；?2-(1-萘基)乙基)酰胺，3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-苯基丙?；被?丙基乙酸酯或其鹽酸鹽，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(3-羥基丙基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺或其乙酸鹽，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，或其鹽酸鹽N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-2-N-甲基-N-{[(2-哌啶基)甲氧基]乙?；鶀氨基)-3-(2-萘基)乙基)丙酰胺，4-氨基環(huán)己烷甲酸N-甲基-N-((1R)-1-[N-甲基-N-{(1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基}氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基)酰胺，或其乙酸鹽(2R)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-2-[N-甲基-N-{哌啶-4-基氧基}乙?；鵠氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺，2-甲基-哌啶-4-甲酸N-{1-[N-甲基-N-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基)酰胺或其乙酸鹽，(2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-((2R)-2-羥基丙基氨基)-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺，(2E)-5-氨基-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-芐基-2-((甲基磺?；?氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-5-甲基-N-甲基己-2-烯酰胺，3-(1-氨基乙基)苯甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；鵠-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，5-氨基-5-甲基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-(2R)-2-羥基丙基氨基甲?；?-2-苯基乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲酰胺，(4-(1-氨基環(huán)丁基)丁烯-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-(1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲酰胺，5-氨基-5-甲基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-((2S)-2-羥基丙基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲酰胺，(2R)-2-(N-[(2R)-2-(N-[(2-氨基丁氧基)乙?；鵠-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；鵠-N-甲基氨基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺，(2R)-N-甲基-2-(N-甲基-N-((2R)-2-(N-甲基-N-((((2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基)乙?；?氨基)-3-(2-萘基)丙?；?氨基)-3-苯基丙酰胺，3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；鵠-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；鵠-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰氨基)丙基乙酸酯，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺，(2R)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-2-(N-甲基-N-[{哌啶-4-基氧基}乙?；鵠氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺，N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-2-(N-甲基-N-{[(2-哌啶基)甲氧基]乙?；鶀氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-萘基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-萘基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-萘基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-苯基乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2-萘基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(1-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2-萘基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-苯基乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(1-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)乙基)酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-苯基乙基)酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(1-萘基)乙基)酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基已-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-苯基乙基)酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-苯基-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-苯基-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2,3,4,5,6-五-氟苯基)乙基)酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-苯基-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-苯基乙基)酰胺1-((2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯?；?-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；?2-芐基-4-乙基氨基脲1-((2S)-2-(N-(2-(((2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；?2-芐基-4-乙基氨基脲1-((2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-2-芐基-4-乙基氨基脲(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺(2E)-5-甲基-5-甲基氨基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺(2E)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-噻吩-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-(2-苯基-1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲?；?乙基)氨基甲?；?-2-(1-萘基)乙基)酰胺5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(聯(lián)苯基-4-基)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?乙基)-N-甲基-酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-碘苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺(2E)-5-甲基-5-甲基氨基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-碘苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺(2E)-5-甲基-5-氨基-5-甲基已-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺5-甲基氨基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-甲基氨基甲酰基乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺5-甲基氨基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-2-苯基-1-乙基氨基甲?；一?甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺5-氨基-5-甲基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-((2S)-2-羥基丙基氨基甲酰基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺5-氨基-5-甲基-己-2-烯酸(1-{[2-(2-氟苯基)-1-甲基氨基甲?；一鵠甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺(2Z)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺(2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯?；?-N-甲基氨基)-N-((1R)-1-芐基-2-(3-環(huán)丙基硫脲基)乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)丙酰胺(2R)-2-(N-[{2-氨基-2-甲基丙氧基}乙酰基]-N-甲基氨基)-N-((1R)-1-(二甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)丙酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)己-2-烯酰胺和其乙酸鹽；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；(2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-(甲基氨基甲?；?乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；(2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；(2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R))-2-(聯(lián)苯基-4-基)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?乙基)-N-甲基-酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R))-1-甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲?；?-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)-苯甲酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲?；?-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲?；?-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲?；?-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲?；?-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲?；?-2-(芐氧基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲?；?-2-(聯(lián)苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(聯(lián)苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基已-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲?；?-2-(聯(lián)苯基-4-基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R))-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲?；?-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲?；?-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-(1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲?；?-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲?；?-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲?；?-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(聯(lián)苯基-4-基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-氨基甲?；?-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-氨基甲?；?-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲?；?-2-(聯(lián)苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-氨基甲酰基)-2-(聯(lián)苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基)-3-(聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-氨基甲?；?-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲?；?-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-氨基甲?；?-2-(芐氧基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(芐氧基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(芐氧基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(聯(lián)苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(聯(lián)苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙?；?-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-(甲基磺酰)氨基)甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)己-2-烯酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基已-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-甲基-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-乙基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-(N,N-二甲基氨基甲?；谆?氨基甲酰)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；或(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-氨基甲酰基甲基)氨基甲?；?-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；或其藥用鹽。
11.根據(jù)權利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的化合物，其化合物選自基團

12.藥物組合物，該藥物組合物包括作為活性成分的任何一項前面化合物權利要求所述的化合物或其藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
13.根據(jù)權利要求12所述單位劑量形式的組合物，包括大約10到大約200mg任何一項前面化合物權利要求所述的化合物或其藥用鹽。
14.刺激生長激素從垂體釋放的藥物組合物，該藥物組合物包括作為活性成分的任何一項前面化合物權利要求所述的化合物或其藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
15.根據(jù)權利要求12-14任何一項所述的藥物組合物，該藥物組合物口、鼻、經皮、肺或腸胃外給藥。
16.刺激生長激素從垂體釋放的方法，該方法包括將有效量的任何一項前面化合物權利要求所述的化合物或其藥用鹽，或任何一項前面組合物權利要求所述的組合物施于需要中的客體。
17.增加生長的速率和程度、奶和毛產品或治療疾病的方法，該方法包括將有效量的任何一項前面化合物權利要求所述的化合物或其藥用鹽，或任何一項前面組合物權利要求所述的組合物施于需要中的客體。
18.根據(jù)權利要求16或17所述的方法，其中任何一項前面化合物權利要求所述的化合物或其藥用鹽或酯的有效量的范圍為大約0.0001到大約100mg/kg體重/日，優(yōu)選大約0.001到大約50mg/kg體重/日。
19.根據(jù)權利要求16-18所述的方法，其中所述的用藥通過口、鼻、經皮、肺或腸胃外途徑進行。
20.任何一項前面化合物權利要求所述的化合物或其藥用鹽在藥物制備中的用途。
21.任何一項前面化合物權利要求所述的化合物或其藥用鹽在制備刺激生長激素從垂體釋放的藥物中的用途。
22.任何一項前面化合物權利要求所述的化合物或其藥用鹽在制備對動物給藥以增加其生長的速率和程度、增加其奶和毛產量或治療疾病的藥物中的用途。
23.任何一項前面化合物權利要求所述的化合物或其藥用鹽在制備治療下列情形的藥物中的用途刺激高齡者生長激素的釋放；預防糖皮質激素分解代謝的副作用，預防和治療骨質疏松，刺激免疫系統(tǒng)，促進傷口愈合，促進骨折的修復，治療生長阻滯，治療生長阻滯引起的腎衰竭和腎功能不全，治療包括生長激素缺乏的兒童生理性身材矮小和與慢性疾病有關的身材矮小，治療肥胖病和與肥胖有關的生長阻滯，治療與Prader-Willi綜合癥和特納氏綜合癥有關的生長阻滯；促進燒傷患者的恢復和減少住院；治療宮腔生長阻滯、骨骼發(fā)育不良、皮質醇過多癥和庫興氏綜合癥；誘導搏動生長激素的釋放；替換精神緊張患者的生長激素，治療骨軟骨發(fā)育不良、Noonan’s綜合癥、精神分裂癥、抑郁癥、早老性癡呆、耽擱的傷口愈合和精神疾病的消除，治療肺功能紊亂和通氣依賴性、大手術后蛋白質分解代謝反應的衰減，減少由于慢性疾病如癌或艾滋病引起的噁液質和蛋白質流失；治療包括成胰島細胞瘤的高胰島素血癥，排卵誘導的輔助治療；刺激胸腺生長和預防與年齡有關的胸腺功能衰退，治療患者的免疫抑制，提高肌肉強度、活動能力、皮膚厚度的維持、新陳代謝的自身穩(wěn)定，脆弱的高齡者腎的自身穩(wěn)定、成骨細胞的刺激、骨的重塑和軟骨的生長、成對動物免疫系統(tǒng)的刺激和成對動物老年疾病的治療，家畜生長促進劑和羊毛生長的刺激。
全文摘要
具有通式(Ⅰ)肽模擬性質的化合物是具有提高生物利用度的生長激素促分泌劑,其中a和b獨立地是1或2,R
文檔編號B41J19/20GK1211991SQ96199770
公開日1999年3月24日 申請日期1996年12月16日 優(yōu)先權日1995年12月22日
發(fā)明者T·K·漢森, B·比施克, J·勞, B·F·倫德特, M·安可森, B·瓦特遜, K·曼德森 申請人:諾沃挪第克公司