一種噻布洛芬藥物中間體2-(對氟苯甲?；?噻吩的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種噻布洛芬藥物中間體2-(對氟苯甲?；?噻吩的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 噻布洛芬具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效稍遜于乙酰 水楊酸和保泰松。適用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎和 神經(jīng)炎等。布洛芬的鎮(zhèn)痛、消炎作用機(jī)制尚未完全闡明，可能作用于炎癥組織局部，通過抑 制前列腺素或其他遞質(zhì)的合成而起作用，由于白細(xì)胞活動(dòng)及溶酶體酶釋放被抑制，使組織 局部的痛覺沖動(dòng)減少，痛覺受體的敏感性降低。治療痛風(fēng)是通過消炎、鎮(zhèn)痛、并不能糾正高 尿酸血癥。能抑制前列腺素的合成，具有解熱鎮(zhèn)痛及抗炎之作用。用于兒童普通感冒或流感 引起的發(fā)熱、頭痛，也用于緩解兒童輕至中度疼痛如頭痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、牙痛、肌 肉痛、神經(jīng)痛。2_(對氟苯甲酰基)噻吩作為噻布洛芬藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高 藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種噻布洛芬藥物中間體2_(對氟苯甲?；?噻吩的合成 方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入氯化亞銅0.57 - 0.59mol，環(huán)己烷350-400ml，控制攪拌速度170 - 190rpm，滴加由對氟苯甲酰胺（2) 0.58mol，噻吩(3)0.65mol，環(huán)己烷230ml的混合溶液，滴加時(shí)間控制在2-3h，保持?jǐn)嚢锠顟B(tài) 4一5h，再回流4h，蒸出大部分的環(huán)己烷后，倒入溴化鈉溶液中，保持溶液溫度為2-5°C，攪 拌速度控制為230-260rpm，30-40min后，用硝基甲烷提取5-7次，硝基甲烷層依次用亞硫 酸鈉溶液、氯化鈉溶液、脫水劑脫水，回收硝基甲烷，用甲苯重結(jié)晶，得淺黃色晶體2_(對氟 苯甲?；?噻吩（1);其中，步驟(i)所述的溴化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35-40%，步驟(i)所述 的硝基甲烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65-70 %，步驟（i)所述的亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-80%， 步驟(i)所述的氯化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15-20%，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、氧 化鈣中的任意一種。
[0005] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0007]本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0009] 一種噻布洛芬藥物中間體2-(對氟苯甲?；?噻吩的合成方法
[0010] 實(shí)例 1:
[0011] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入氯化亞銅〇. 57mol，環(huán)己 烷350ml，控制攪拌速度170rpm，滴加由對氟苯甲酰胺0 · 58mol，噻吩0 · 65mol，環(huán)己烷230ml 的混合溶液，滴加時(shí)間控制在2h，保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)4h，再回流4h，蒸出大部分的環(huán)己烷后，倒入 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35 %溴化鈉溶液中，保持溶液溫度為2°C，攪拌速度控制為230rpm，30min后，用 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65 %硝基甲烷提取5次，硝基甲烷層依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為7 %亞硫酸鈉溶液、質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為17%氯化鈉溶液、五氧化二磷脫水，回收硝基甲烷，用甲苯重結(jié)晶，得淺黃色晶體2-(對氟苯甲酰基)噻吩102 · 75g，收率86%。
[0012] 實(shí)例2:
[0013] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入氯化亞銅0.58mol，環(huán)己 烷380ml，控制攪拌速度180rpm，滴加由對氟苯甲酰胺0 · 58mol，噻吩0 · 65mol，環(huán)己烷230ml 的混合溶液，滴加時(shí)間控制在2h，保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)4h，再回流4h，蒸出大部分的環(huán)己烷后，倒入 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為38 %溴化鈉溶液中，保持溶液溫度為3°C，攪拌速度控制為250rpm，35min后，用 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為67 %硝基甲烷提取6次，硝基甲烷層依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為78 %亞硫酸鈉溶液、質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為18%氯化鈉溶液、氧化鈣脫水，回收硝基甲烷，用甲苯重結(jié)晶，得淺黃色晶體2-(對氟 苯甲?；?噻吩106.34g，收率89%。
[0014]實(shí)例3:
[0015] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入氯化亞銅0.59mol，環(huán)己 烷400ml，控制攪拌速度190rpm，滴加由對氟苯甲酰胺0 · 58mol，噻吩0 · 65mol，環(huán)己烷230ml 的混合溶液，滴加時(shí)間控制在3h，保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)5h，再回流4h，蒸出大部分的環(huán)己烷后，倒入 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 %溴化鈉溶液中，保持溶液溫度為5°C，攪拌速度控制為260rpm，40min后，用 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70 %硝基甲烷提取7次，硝基甲烷層依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80 %亞硫酸鈉溶液、質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為20%氯化鈉溶液、五氧化二磷脫水，回收硝基甲烷，用甲苯重結(jié)晶，得淺黃色晶體2-(對氟苯甲酰基)噻吩109.92g，收率92%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種噻布洛芬藥物中間體2-(對氟苯甲?；?噻吩的合成方法，其特征在于，包括如 下步驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入氯化亞銅0.57 - 0.59mol，環(huán)己烷350-400ml，控制攪拌速度170-190rpm，滴加由對氟苯甲酰胺0.58mol，噻 吩0.65mol，環(huán)己烷230ml的混合溶液，滴加時(shí)間控制在2-3h，保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)4一5h，再回流 4h，蒸出大部分的環(huán)己烷后，倒入溴化鈉溶液中，保持溶液溫度為2--5°C，攪拌速度控制為 230-260rpm，30-40min后，用硝基甲烷提取5-7次，硝基甲烷層依次用亞硫酸鈉溶液、氯 化鈉溶液、脫水劑脫水，回收硝基甲烷，用甲苯重結(jié)晶，得淺黃色晶體2-(對氟苯甲?；?噻 吩;其中，步驟(i)所述的溴化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35-40%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種噻布洛芬藥物中間體2-(對氟苯甲?；?噻吩的合成方法， 其特征在于，步驟(i)所述的硝基甲烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65-70%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種噻布洛芬藥物中間體2-(對氟苯甲?；?噻吩的合成方法， 其特征在于，步驟(i)所述的亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-80%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種噻布洛芬藥物中間體2-(對氟苯甲酰基)噻吩的合成方法， 其特征在于，步驟(i)所述的氯化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15-20%。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種噻布洛芬藥物中間體2-(對氟苯甲酰基)噻吩的合成方法， 其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、氧化鈣中的任意一種。
【專利摘要】一種噻布洛芬藥物中間體2-(對氟苯甲酰基)噻吩的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入氯化亞銅0.57—0.59mol,環(huán)己烷350—400ml,控制攪拌速度170—190rpm,滴加由對氟苯甲酰胺0.58mol,噻吩0.65mol,環(huán)己烷230ml的混合溶液，滴加時(shí)間控制在2—3h,保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)4—5h,再回流4h,蒸出大部分的環(huán)己烷后，倒入溴化鈉溶液中，保持溶液溫度為2--5℃，攪拌速度控制為230—260rpm,30—40min后，用硝基甲烷提取5—7次，硝基甲烷層依次用亞硫酸鈉溶液、氯化鈉溶液、脫水劑脫水，回收硝基甲烷，用甲苯重結(jié)晶，得淺黃色晶體2-(對氟苯甲?；?噻吩；其中，步驟所述的溴化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35—40％。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D333/22
【公開號】CN105503819
【申請?zhí)枴緾N201510974618
【發(fā)明人】儲冬紅
【申請人】成都東電艾爾科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月23日