頭孢洛林酯中間體4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物中間體技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢洛林酯中間體4-(4 吡啶)-1，3-噻唑-2-硫醇的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢洛林酯是第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的具有抗MRSA感染的頭孢類抗生素，同 時(shí)也是第四代頭孢菌素頭孢唑蘭的衍生物。作為頭孢洛林的N-磷酰胺基水溶性前藥，該藥 進(jìn)入人體內(nèi)被血液中的磷酸酯酶迅速水解為有生物活性的化合物頭孢洛林。有報(bào)道將頭孢 洛林酯歸為"第五代"頭孢菌素，其對(duì)耐藥的革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌有較好的治療作用， 為臨床上治療多重耐藥菌的感染提供了新的選擇。
[0003] 因此其3-側(cè)鏈工業(yè)化具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種合成步驟少、成本低，物料廉價(jià)易得，有 利于工業(yè)化生產(chǎn)，污染小的頭孢洛林酯中間體合成方法。
[0005] 為解決以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案： 本發(fā)明對(duì)4- (4 吡啶)-1，3-噻唑-2-硫醇的結(jié)構(gòu)式如下：
所述4_(4 ' -吡啶）_1，3-卩華卩生-2_胍脬U )的甘肷力 '汰鈄怙以下步驟： 1) 以異煙酸乙酯為原料，與乙酸乙酯進(jìn)行克萊森(claisen)縮合反應(yīng)得到化合物（Π );
2) 將步驟（1)所得的通式為（Π )的化合物在酸的作用卜進(jìn)行水解脫羧，得到化合物 (III)；
3) 將步驟（2)得到的化合物（III)與溴素發(fā)生溴代反應(yīng)得到化合物（IV);
4) 將步驟(3)得到的化合物（TV)講行關(guān)環(huán)皮應(yīng)，得剞目標(biāo)化合物(V)
5) 將步驟(4)得到的化合物(V)在醋酸條件下回流，得到目標(biāo)化合物（I)。
[0006] 所述步驟1是異煙酸乙酯在強(qiáng)堿性試劑（乙醇鈉）作用下與乙酸乙酯發(fā)生克萊森 (claisen)縮合反應(yīng)，步驟2是化合物（Π )發(fā)生水解脫羧;步驟3是溴代反應(yīng)，溶劑為四氯化 碳;步驟4是關(guān)環(huán)反應(yīng)。
[0007] 上述合成步驟中的化學(xué)反應(yīng)方程式為： η

本發(fā)明提供的4- (4-吡啶)-1，3-噻唑-2-硫醇的合成方法與其他合成方法相比，優(yōu)點(diǎn)是 合成步驟少、成本低，所用各個(gè)物料廉價(jià)易得，有利于工業(yè)化生產(chǎn)、污染小。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述，但本發(fā)明要求保護(hù)的范圍并不限于實(shí) 施例所表述的范圍。
[0009] 實(shí)施例1 本發(fā)明的4-(4-吡啶)-1，3-噻唑-2-硫醇的合成方法具體包括以下步驟： 1)容器中加入乙醇鈉2.15g，降溫至0~5°C，滴加異煙酸乙酯3.17g和乙酸乙酯3.5g的混 合溶液，加完后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)lh，再升溫至78°C回流10h，后降溫至25°C;加水21.6g，攪拌澄 清，直接做下一步反應(yīng)。
[0010] 2)上一步的反應(yīng)體系減壓濃縮除去殘留的有機(jī)溶劑，降至室溫，用35%鹽酸調(diào)PH= 1，98°C左右回流1.5h(HPLC檢測(cè)原料< 0.5%);降溫至室溫，用氫氧化鈉調(diào)PH=8，用異丙醚： 乙酸乙酯=1:1混合溶劑萃取4次，無(wú)水硫酸鎂和活性炭干燥脫色，過(guò)濾濃縮，得產(chǎn)品黃色油 狀物即化合物（I II) 1.8g。此步摩爾收率為71%(以異煙酸乙酯計(jì)算），液相純度95%~97%。 [0011] 3)容器中，依次加入化合物（III) : 1.8g、四氯化碳:28.44g，攪拌溶清后降溫至-5 °C，滴加溴素：2.24g，加完后緩慢升溫至58°C，反應(yīng)30min，再加熱至78°C回流1.5h(HPLC檢 測(cè)原料< 1%)。體系從桔黃色混懸變成淡黃色混懸；降溫至0°C，過(guò)濾，40.8°C烘料8h;得淡黃 色固體即化合物（IV) 3.6g。此步摩爾收率86.21%(以化合物（III)計(jì)算），液相純度95%~97%。
[0012] 4)容器中，依次加入化合物（IV)3.36g、無(wú)水乙醇41g，攪拌均勻，再加二硫代氨基 甲酸銨3.36g，加完后室溫反應(yīng)5KHPLC檢測(cè)原料<10%)。過(guò)濾，烘干，得淡黃色固體即目標(biāo) 產(chǎn)物(V)2.44g。此步摩爾收率75%(以化合物（IV)計(jì)算），液相純度90%~98%。
[0013] 5)容器中，依次加入化合物(V)2g、冰醋酸10g，攪拌回流反應(yīng)5KHPLC檢測(cè)，原料< 1%)。過(guò)濾，烘干，得類白色固體即目標(biāo)產(chǎn)物（1)1.62g。此步摩爾收率85.2%(以化合物(V)計(jì) 算），液相純度在97%~98%。
[0014] 實(shí)施例2 本發(fā)明實(shí)施例1中產(chǎn)物的鑒定 鑒定方法:布魯克Avance III 400MHZ超導(dǎo)核磁共振譜儀； 分析方法:LC(液相色譜純度），島津LC-10AT VP，島津C-18色譜柱，流動(dòng)相：乙腈:水= 65:35,流速 lmL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。
[0015] 4匪1?:(0)(：13) 58.06(s,lH),7.99(m,2H),8.75(m,2H),13.05(s,lH). 13CNMR:(CDC13) δ116·8,121.3,121.5,140.3,142.8,149.5,149.8,166.4. 以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，盡管參照前述實(shí)施例 對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說(shuō)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，其依然可以對(duì)前述各實(shí)施例所 記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對(duì)其中部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換。凡在本發(fā)明的精神和 原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種頭抱洛林醋中間體4-(4'-化晚)-1,3-嚷挫-2-硫醇（I)的合成方法，其特征在于 包括W下步驟： 1. W異煙酸乙醋為原料，與乙酸乙醋進(jìn)行克萊森(claisen)縮合反應(yīng)得到化合物（Π );2) 將步驟(1)所得的化合物（Π )在酸的作用下進(jìn)行水解脫簇，得到化合物(III);3) 將步驟(2)得到的化合物(III)與漠素發(fā)生漠代反應(yīng)得到化合物(IV);4) 將步驟(3)得到的化合物(IV)進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物(V)5) 將步驟(4)得到的化合物(V)在醋酸條件下回流，得到目標(biāo)化合物（I)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭抱洛林醋中間體4-(4'-化晚)-1,3-嚷挫-2-硫醇（I)的合成 方法，其特征在于：所述步驟（1)中的克萊森（claisen)縮合反應(yīng)中所用的堿是乙醇鋼 (1.5eq)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭抱洛林醋中間體4-(4'-化晚)-1,3-嚷挫-2-硫醇（I)的合成 方法，其特征在于:所述步驟(2)中的酸為35%鹽酸。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭抱洛林醋中間體4-(4'-化晚)-1,3-嚷挫-2-硫醇（I)的合成 方法，其特征在于:所述步驟(4)中所用為二硫代氨基甲酸錠。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭抱洛林醋中間體4-(4'-化晚)-1,3-嚷挫-2-硫醇（I)的合成 方法，其特征在于:所述步驟巧）中化合物(V)在冰醋酸條件下回流。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的頭抱洛林醋中間體4-(4'-化晚)-1,3-嚷挫-2-硫 醇（I)的合成方法，其特征在于包括W下步驟： 1) 容器中加入乙醇鋼，降溫至ο~5°C，滴加異煙酸乙醋和乙酸乙醋的混合溶液，加完后 室溫?cái)埌璺磻?yīng)比，再升溫至78°C回流lOh，后降溫至25°C;加水21.6g，攬拌澄清，得到化合物 (Π )； 2) 上一步的反應(yīng)體系減壓濃縮除去殘留的有機(jī)溶劑，降至室溫，用35%鹽酸調(diào)PH=1，98 °(3左右回流1.化(冊(cè)LC檢測(cè)原料< 0.5%);降溫至室溫，用氨氧化鋼調(diào)PH=8，用異丙酸：乙酸 乙醋=1:1混合溶劑萃取4次，無(wú)水硫酸儀和活性炭干燥脫色，過(guò)濾濃縮，得產(chǎn)品黃色油狀物 即化合物（III); 3) 在容器中依次加入化合物（III)、四氯化碳，攬拌溶清后降溫至-5°C，滴加漠素，加完 后緩慢升溫至58°C，反應(yīng)30min，再加熱至78°C回流1.化(HPLC檢測(cè)原料^ 1%)，體系從枯黃 色混懸變成淡黃色混懸;降溫至〇°C，過(guò)濾，40.8°C烘料化;得淡黃色固體化合物（IV); 4) 容器中，依次加入化合物（IV)、無(wú)水乙醇，攬拌均勻，再加二硫代氨基甲酸錠，加完后 室溫反應(yīng)化(HPLC檢測(cè)原料含10%)，過(guò)濾，烘干，得淡黃色固體即目標(biāo)產(chǎn)物(V); 5) 容器中，依次加入化合物(V)、冰醋酸，攬拌回流反應(yīng)化(HPLC檢測(cè)，原料含1%)，過(guò)濾， 烘干，得類白色固體目標(biāo)產(chǎn)物(I)。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種重要抗生素頭孢洛林酯中間體4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇的合成方法，將異煙酸乙酯在堿性條件下，與乙酸乙酯進(jìn)行克萊森（claisen）縮合反應(yīng)，然后酸性水解脫羧，再與溴素進(jìn)行溴代反應(yīng)后與二硫代氨基甲酸銨關(guān)環(huán)，最后在冰醋酸中回流，得到相應(yīng)的4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇。本發(fā)明的合成步驟少、成本低，所用各個(gè)物料廉價(jià)易得，有利于工業(yè)化生產(chǎn)、污染小。
【IPC分類】C07D417/04
【公開號(hào)】CN105566313
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610164139
【發(fā)明人】王作弟
【申請(qǐng)人】陜西思爾生物科技有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請(qǐng)日】2016年3月22日