專利名稱:生物醫(yī)用器件的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明一般性地涉及生物醫(yī)用器件,特別是涉及預(yù)期直接放置在眼睛上或眼睛中 的眼科透鏡,例如接觸鏡或人工晶狀體。
背景技術(shù):
在生物醫(yī)用器件如接觸鏡領(lǐng)域,必需考慮各種因素以便得到具有適當(dāng)特性的材 料。例如,各種物理和化學(xué)性能如透氧性、潤(rùn)濕性、材料強(qiáng)度和穩(wěn)定性只是幾個(gè)必需仔細(xì)平 衡以提供可用的接觸鏡的因素。由于角膜僅通過與大氣接觸來接受氧的供給,因此良好的 透氧性為任何接觸鏡材料的關(guān)鍵特性。潤(rùn)濕性也重要,這是由于如果透鏡不足夠潤(rùn)濕,則不 能保持潤(rùn)滑,因此不能舒適地佩戴在眼睛中。因此,最佳的接觸鏡應(yīng)至少同時(shí)具有優(yōu)異的透 氧性和優(yōu)異的淚液潤(rùn)濕性。例如,由有機(jī)硅材料制成的接觸鏡已經(jīng)研究多年了。這種材料通??煞譃橹饕?兩類,即,水凝膠和非水凝膠。水凝膠可吸收水,并以平衡狀態(tài)保持水,而非水凝膠不能吸收 大量的水。無論其水含量如何,水凝膠和非水凝膠有機(jī)硅接觸鏡均往往具有相對(duì)疏水性、不 可潤(rùn)濕的表面。通過向接觸鏡聚合物中引入含氟基團(tuán),可顯著提高透氧性。例如,US4,996,275公 開了使用包括氟化化合物雙(1,1,1,3,3,3_六氟-2-丙基)衣康酸酯和有機(jī)基硅氧烷組分 的組合的共聚單體混合物。已說明使某些聚硅氧烷材料氟化可降低沉積物在由這種材料 制成的接觸鏡上的積聚。例如,參見US 4,440,918 ;4, 954,587 ;4, 990,582 ;5, 010,141和 5,079,319。但是,氟化聚合物可能會(huì)具有一個(gè)或多個(gè)以下缺點(diǎn)合成路線難和/或昂貴、可 加工性差、折光指數(shù)低、潤(rùn)濕性差、光學(xué)透明度差、與其他單體/試劑的混溶性差、和毒性。因此,期望提供具有合適的物理和化學(xué)性能(例如透氧性和潤(rùn)濕性)的改進(jìn)的生 物醫(yī)用器件,例如接觸鏡,其長(zhǎng)時(shí)間與身體接觸后仍生物相容。
發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的一種實(shí)施方案,提供了由單體混合物的聚合產(chǎn)物形成的生物醫(yī)用器 件,所述單體混合物包括(a) —種或多種通式I的酯化的氨基醇單體和(b) —種或多種形 成生物醫(yī)用器件的共聚單體 其中,X、R1和R2如本文所定義。根據(jù)本發(fā)明的第二種實(shí)施方案,提供了由單體混合物的聚合產(chǎn)物形成的生物醫(yī)用 器件,所述單體混合物包括(a) —種或多種通式I的酯化的氨基醇單體和(b) —種或多種 含甲硅烷氧基的單體
其中,X、Ri和R2如本文所定義。根據(jù)本發(fā)明的第三種實(shí)施方案,提供了包括單體混合物的聚合產(chǎn)物的接觸鏡,所 述單體混合物包括(a) —種或多種通式I的酯化的氨基醇單體和(b) —種或多種含甲硅烷
氧基的單體 其中,X、! 1和R2如本文所定義。用于本發(fā)明的生物醫(yī)用器件如接觸鏡聚合物配制的酯化的氨基醇單體可為接觸 鏡提供增強(qiáng)的抗菌特性、以及降低陽離子蛋白質(zhì)如溶菌酶的聚集、和陽離子抗菌劑吸附的 能力。例如,所得到的含氨基醇的聚合物的正電荷在生理學(xué)PH下可阻礙帶正電荷蛋白質(zhì) 如溶菌酶對(duì)接觸鏡的吸附,以及由于電荷排斥而阻礙低和高分子量陽離子生物殺滅劑的吸 附。單體單元的醇性質(zhì)也可提高透鏡的潤(rùn)濕性。因此,摻入酯化的氨基醇基所得透鏡聚合 物可具有改進(jìn)的特性,包括增強(qiáng)的表面潤(rùn)濕性、增強(qiáng)的與有機(jī)硅水凝膠的水吸收、以及延遲 蛋白質(zhì)沉積物(通常為溶菌酶)的積聚、和延遲帶正電荷的生物殺滅劑的吸附,該吸附可導(dǎo) 致眼部刺激或眼部玷污。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及預(yù)期與身體組織或體液直接接觸的生物醫(yī)用器件。本文使用的“生物 醫(yī)用器件”為設(shè)計(jì)在哺乳動(dòng)物組織或體液中或之上、并優(yōu)選在人組織或體液中或之上使用 的任何制品。生物醫(yī)用器件的代表性實(shí)例包括但不限于,人造輸尿管、隔膜、子宮內(nèi)裝置、心 臟瓣膜、導(dǎo)管、假牙襯墊、修復(fù)裝置、眼科透鏡應(yīng)用,其中預(yù)期將透鏡直接放置在眼睛中或眼 睛上,例如,為眼內(nèi)器件和接觸鏡。優(yōu)選的生物醫(yī)用器件為眼用器件,特別是接觸鏡,最特別 是由有機(jī)硅水凝膠制成的接觸鏡。本文使用的術(shù)語“眼用器件”是指停留在眼睛中或眼睛上的裝置。這些裝置可提 供視力矯正、傷口護(hù)理、藥物遞送、診斷功能或化妝美化或效果,或這些性能的組合。有用的 眼用器件包括但不限于眼科透鏡,例如軟質(zhì)接觸鏡,例如,軟質(zhì)水凝膠透鏡、軟質(zhì)非水凝膠 透鏡等;硬質(zhì)接觸鏡,例如,硬質(zhì)透氣性透鏡材料等;人工晶狀體、覆蓋透鏡、眼睛插入物、 光學(xué)插入物等。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解的是,如果透鏡可自身折疊而不破裂,則認(rèn)為該透鏡 為“軟質(zhì)”的。本發(fā)明的生物醫(yī)用器件有利地由單體混合物的聚合產(chǎn)物形成,所述單體混合物包 括(a) —種或多種具有一個(gè)與氮原子相連的、可聚合的含酯部分的酯化的氨基醇單體,和 (b) 一種或多種形成生物醫(yī)用器件的共聚單體。該組分(a)的酯化的氨基醇單體用式I的 結(jié)構(gòu)表示
(I)其中,X為含可聚合的烯鍵式不飽和有機(jī)酯的基;R1為氫、或任選被羥基取代的 crc30不可聚合的烴基,包括例如取代或未取代的直鏈或支鏈Ci-C^烷基、取代或未取代的 c3-c30環(huán)烷基、取代或未取代的c3-c3(1環(huán)烷基烷基、取代或未取代的c3-c3(1環(huán)烯基、取代或未 取代的C5-C3(l芳基、或取代或未取代的c5-c3(l芳基烷基、甘油基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基 烷氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基和烷基磺酰基,R2為被羥基取代的Ci-C^不可聚合的烴基。 “不可聚合的”是指該結(jié)構(gòu)或取代基不能與形成生物醫(yī)用器件的共聚單體不期望地反應(yīng)、或 不期望地妨礙單體的聚合(例如交聯(lián))。酯化的氨基醇單體的這種不可聚合的取代基通常 為非烯屬不飽和基。“含可聚合的烯鍵式不飽和有機(jī)酯的基團(tuán)”的代表性實(shí)例包括例如含(甲基)丙烯 酸酯的基、含(甲基)丙烯酰胺酯的基、含碳酸乙烯酯的基、含氨基甲酸乙烯酯的基、含苯乙 烯酯的基、含衣康酸酯的基、含乙烯基酯的基、含乙烯基氧基酯的基、含富馬酸酯的基團(tuán)、含 馬來酰亞胺酯的基、含乙烯基磺?;サ幕?,等等。在一種實(shí)施方式中,含可聚合的烯鍵式 不飽和有機(jī)酯的基可用以下通式表示 其中,R3為氫或甲基;各R4獨(dú)立地為氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、或-C0-Y-R6基 團(tuán),其中Y為-0-、-S-或-NH-,R6為具有1-約10個(gè)碳原子的烷基;R5為任選的連接基(例 如,具有1-約12個(gè)碳原子的二價(jià)烯基);B表示-0-或-NH- ;Z表示-C0-、-0C0-或-C00-; Ar表示具有6-約30個(gè)碳原子的芳族基團(tuán);w為0-6 ;a為0或1 ;b為0或1 ;和c為 或 1。本文使用的術(shù)語“(甲基)”表示任選的甲基取代基。因此,術(shù)語如“(甲基)丙烯酸酯” 表示甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯,“(甲基)丙烯酰胺”表示甲基丙烯酰胺或丙烯酰胺。含羥基的不可聚合的基團(tuán)的代表性實(shí)例包括例如羥基取代的Q-C^不可聚合的烴 基,例如羥基取代的c「c3(l烷基,優(yōu)選羥基取代的C「C16的烷基,最優(yōu)選羥基取代的Ci-Ce烷 基,例如,-ch2-CH2-OH或CH2-CH(OH)-CH2-OH;或羥基取代的烷氧基烷基、或任選含有一個(gè) 或多個(gè)雜原子的羥基取代的c5-c3(l芳族基團(tuán);或任選含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的羥基取代的 (3-(25環(huán)烷基。在一種實(shí)施方式中,羥基取代的c5-c3(l芳族基團(tuán)可包括一個(gè)或多個(gè)其上具有 一個(gè)取代羥基的含有環(huán)狀或多環(huán)的基團(tuán)。一類酯化的氨基醇單體可用通式II的結(jié)構(gòu)表示
(II) 其中,X為含可聚合的烯鍵式不飽和有機(jī)酯的基團(tuán),R1為氫、Q-C^不可聚合的烴基、或通式-R7OH的醇,其中,R7為直鏈或支鏈Ci-C^烷基,優(yōu)選烷基,最優(yōu)選Ci-Ce烷 基,例如,-ch2-ch2-oh或ch2-ch(oh)-ch2-oh ;取代或未取代的c3-c3Q環(huán)烷基、取代或未取 代的c3-c3(1環(huán)烷基烷基、取代或未取代的c3-c3(1環(huán)烯基、取代或未取代的c5-c3(1芳基、或取 代或未取代的c5-c3(1芳基烷基,R2為直鏈或支鏈CfC^烷基,優(yōu)選CfCm烷基,最優(yōu)選CfCe 烷基;取代或未取代的c3-c3(l環(huán)烷基、取代或未取代的c3-c3(l環(huán)烷基烷基、取代或未取代的 C3-C30環(huán)烯基、取代或未取代的c5-c3(1芳基、或取代或未取代的c5-c3(1芳基烷基。優(yōu)選,R1為 通式-R70H的醇,其中,R7為直鏈或支鏈Ci-Ce烷基,R2為直鏈或支鏈Ci-Ce烷基。本文使用的烷基的代表性實(shí)例包括例如分子的其余部分具有1-約30個(gè)碳原子的 含有碳和氫原子的直鏈或支鏈烴鏈基,例如,甲基、乙基、正丙基、1"甲基乙基(異丙基)、正 丁基、正戊基,等等。本文使用的含有醚或聚醚的基團(tuán)的代表性實(shí)例包括例如烷基醚、環(huán)烷基醚、環(huán)烷 基烷基醚、環(huán)烯基醚、芳基醚、芳基烷基醚(其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、芳 基、和芳基烷基如本文所定義),例如,氧化烯、聚(氧化烯),例如環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、環(huán)氧 丁烷、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(乙二醇)、聚(環(huán)氧丙烷)、聚(環(huán)氧丁烷)及其混合物或共聚 物、通式-R80R9的醚或聚醚基團(tuán),其中,R8為價(jià)鍵,如本文所定義的烷基、環(huán)烷基或芳基,R9為 如本文所定義的烷基、環(huán)烷基或芳基,例如,-ch2CH2OC6H5和-CH2CH20C2H5,等等。本文使用的環(huán)烷基的代表性實(shí)例包括例如具有約3-約30個(gè)碳原子的取代或未取 代的非芳族的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系,例如,環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、全氫萘基、金剛烷基 和降冰片烷基橋連的環(huán)基團(tuán)或螺二環(huán)基團(tuán),例如,任選含有一個(gè)或多個(gè)雜原子如0和N的 螺_(4,4)_壬-2-基,等等。本文使用的環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括例如具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的含有約 3-約30個(gè)碳原子的取代或未取代的含環(huán)狀環(huán)的基,例如,環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基等 等,其中所述環(huán)狀環(huán)可任選含有一個(gè)或多個(gè)雜原子,例如0和N,等等。本文使用的芳基的代表性實(shí)例包括例如含有約5-約30個(gè)碳原子的取代或未取代 的單芳族或多芳族基,例如,苯基、萘基、四氫萘基、茚基、聯(lián)苯基等等,其任選含有一個(gè)或多 個(gè)雜原子,例如,0和N,等等。本文使用的芳基烷基的代表性實(shí)例包括例如與如本文所定義的烷基直接鍵合的 如上定義的取代或未取代的芳基,例如,-CH2c6H5、-c2h5c6h5等等,其中所述芳基可任選含有 一個(gè)或多個(gè)雜原子,例如,0和N,等等。本文使用的烷基羰基的代表性實(shí)例包括式-C ( = 0) R的基團(tuán),其中,R為如本文所
定義的烷基等等。本文使用的芳基羰基的代表性實(shí)例包括式-C ( = 0) R的基團(tuán),其中,R為如本文所
定義的芳基等等。本文使用的烷基磺?;拇硇詫?shí)例包括式_S(0)2R的基團(tuán),其中,R為如本文所 定義的烷基等等。本文使用的酯基的代表性實(shí)例包括例如含羧酸的酯等等。前述酯化的氨基醇單體可通過本領(lǐng)域眾所周知的酯化技術(shù)來制備。例如,參見US 7,078,560,其通過引用結(jié)合在此。例如,酯化的氨基醇單體可通過含氨基醇的單體(例如, 式R2°-0H的單體,其中,R2°為含胺的部分)與可聚合的烯鍵式不飽和有機(jī)基團(tuán)的單體酯化來制備。合適的氨基醇包括具有至少一個(gè)伯醇官能團(tuán)的所有叔胺,例如單烷基二鏈烷醇 胺、二烷基單鏈烷醇胺或三鏈烷醇胺,其中所述烷基可為具有(;-(22個(gè)碳原子的取代或未取 代的直鏈或支鏈烷基,所述鏈烷醇可為乙醇或丙醇。合適的單烷基二鏈烷醇胺包括,但不限 于,N-甲基二乙醇胺、N-乙基二乙醇胺、N-甲基二丙醇胺、N-乙基二丙醇胺等等,及其混合 物。合適的二烷基單鏈烷醇胺包括但不限于二甲基氨基乙醇、二甲基氨基丙醇、二乙基氨基 乙醇、二乙基氨基丙醇、3-( 二甲基氨基)-2,2- 二甲基-1-丙醇等等,及其混合物。合適的 三鏈烷醇胺包括,但不限于,三乙醇胺、三丙醇胺等等,及其混合物。合適的含可聚合的烯鍵式不飽和有機(jī)基團(tuán)的單體包括但不限于,(甲基)丙烯酸 crc4-烷基酯,例如,丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸異丙酯或丙烯酸正 丁酯等等,及其混合物。酯化可在合適的溫度如環(huán)境溫度下有利地實(shí)現(xiàn)。通常,反應(yīng)在基本上大氣壓下進(jìn) 行,但是也可采用超過大氣壓的壓力,使用更多揮發(fā)性反應(yīng)物。反應(yīng)可在合適的催化劑存在 下進(jìn)行,所述催化劑例如堿催化劑、甲醇鈉,等等??墒褂脴?biāo)準(zhǔn)技術(shù)監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程,例如高 效液相色譜法(HPLC)、紅外光譜法、薄層層析法(TLC)、拉曼光譜法、或UV吸收。合適的反 應(yīng)條件以及反應(yīng)物的量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。如本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的,前述反應(yīng)可產(chǎn)生含有副產(chǎn)物如含二 -或三-可聚 合的烯鍵式不飽和有機(jī)基團(tuán)的胺基的反應(yīng)混合物。含二-或三-可聚合的烯鍵式不飽和有 機(jī)基團(tuán)的胺基副產(chǎn)物在所得到的聚合產(chǎn)物中產(chǎn)生交聯(lián),而式I的單官能化的酯化的氨基醇 單體可以產(chǎn)生帶有在所得到的聚合物鏈側(cè)基的單官能化的酯化的氨基醇單體的聚合物。因 此,需要通過本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)(例如層析法)從所得到的反應(yīng)混合物中除去二-或 三_可聚合的烯鍵式不飽和有機(jī)基團(tuán)的胺基副產(chǎn)物,以提供式I的酯化的氨基醇單體。除了式I的酯化的氨基醇單體以外,所述單體混合物可以還含有至少一種形成生 物醫(yī)用器件的共聚單體。在一種實(shí)施方式中,所述形成生物醫(yī)用器件的共聚單體為形成 眼用器件的共聚單體,例如形成接觸鏡的共聚單體。在第二種實(shí)施方式中,所述形成生物 醫(yī)用器件的共聚單體為含硅酮單體??捎糜谛纬捎袡C(jī)硅水凝膠的可適用的含硅酮單體單 元為本領(lǐng)域眾所周知的,且眾多實(shí)例例如提供于us 4,136,250 ;4, 153,641 ;4, 740,533 ; 5,034,461 ;5,070,215 ;5,260,000 ;5,310,779 ;和 5,358,995 中。可適用的含硅單體單元的代表性實(shí)例包括大體積的聚硅氧烷基烷基(甲基)丙烯 酸類單體。大體積的聚硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸類單體的一個(gè)實(shí)例可由式III的結(jié)構(gòu) 表不 其中,X表示-0-或-NR-;各R2°獨(dú)立地表示氫或甲基;各R21獨(dú)立地表示低級(jí)烷基、
苯基或下式表示的基團(tuán) 其中,各R21'獨(dú)立地表示低級(jí)烷基或苯基;和h為1-10。大體積單體的實(shí)例為3-甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷,或三 (三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基甲基丙烯酸酯(有時(shí)稱為TRIS)和三(三甲基甲硅烷 氧基)甲硅烷基丙基乙烯基氨基甲酸酯(有時(shí)稱為TRIS-VC)等等。這種大體積單體可與有機(jī)硅大分子單體共聚,該大分子單體為分子的兩端或更多 端被不飽和基團(tuán)封端的聚(有機(jī)基硅氧烷)。例如,US 4,153,641公開了各種不飽和基團(tuán), 例如丙烯酰氧基或甲基丙烯酰氧基。另一類代表性的含硅酮單體包括,但不限于,含硅酮碳酸乙烯酯或氨基甲酸乙烯 酯單體,例如,1,3_雙[4-乙烯基氧基羰基氧基)丁-1-基]四甲基二硅氧烷;碳酸3-(三 甲基甲硅烷基)丙基乙烯酯;3-(乙烯基氧基羰基硫代)丙基-[三(三甲基甲硅烷氧基) 硅烷];3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基氨基甲酸酯;3-[三(三甲基 甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基烯丙基氨基甲酸酯;3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基] 丙基乙烯基碳酸酯;叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基乙烯基碳酸酯;三甲基甲硅烷基乙基乙 烯基碳酸酯;三甲基甲硅烷基甲基乙烯基碳酸酯等等。另一類含硅單體包括聚氨酯-聚硅氧烷大單體(有時(shí)也稱為預(yù)聚物),其可具 有硬-軟-硬嵌段,如傳統(tǒng)的氨基甲酸酯彈性體。硅酮氨基甲酸酯的實(shí)例公開于多種出 fk ^ Lai, Yu-Chin, "The Role of Bulky Polysiloxanyl-alkyl Methacrylates in Polyurethane-Polysiloxane Hydrogels (大體積聚甲基丙烯酸硅氧烷基烷基酯在聚 氨酯-聚硅氧烷水凝膠中的作用)”,Journal of Applied Polymer Science,第60卷, 1193-1199(1996)。PCT公開申請(qǐng)W096/31792也公開了這種單體的實(shí)例,其通過全文引用結(jié) 合在此。硅酮氨基甲酸酯單體的其他實(shí)例用式IV和V表示E(*D*A*D*G) a*D*A*D*E' ; (IV)E(*D*G*D*A) a*D*A*D*E' ; (V)
其中D表示具有6-約30個(gè)碳原子的烷基雙基、烷基環(huán)烷基雙基、環(huán)烷基雙基、芳基雙基 或烷基芳基雙基;G表示具有1-約40個(gè)碳原子且在主鏈中可含有醚或聚醚、硫代或胺鍵的烷基雙 基、環(huán)烷基雙基、烷基環(huán)烷基雙基、芳基雙基或烷基芳基雙基;*表示氨基甲酸酯或脲基鍵;a至少為1 ;A表示式VI的二價(jià)聚合物基 其中,各立地表示具有1-約10個(gè)碳原子的烷基或氟_取代的烷基,其在碳 原子之間可含有醚鍵;m'至少為1 ;p為使該部分重量為約400-約10,000的數(shù)值;各E和E'獨(dú)立地表示式VII表示的可聚合的不飽和有機(jī)基團(tuán)
R24
其中R23為氫或甲基;
R24為氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、或-C0-Y-R26基團(tuán),其中,Y為-0-、-S-或-NH-R25為具有1-約10個(gè)碳原子的二價(jià)亞烷基; R26為具有1-約12個(gè)碳原子的烷基; X 表示-CO-或-0C0-; Z表示-0-或-NH-;
Ar表示具有約6-約30個(gè)碳原子的芳族基; w為0-6 ;x為0或1 ;y為0或1 ;和z為0或1。 優(yōu)選的含硅酮氨基甲酸酯單體由式VIII表示
(VIII)其中,m至少為1,且優(yōu)選為3或4,a至少為1,且優(yōu)選為l,p為使該部分重量為約 400-約10,000的數(shù)值,且優(yōu)選至少為約30,R27為在除去異氰酸酯基之后的二異氰酸酯的
雙基,例如異佛爾酮二異氰酸酯的雙基,各E"為下式表示的基團(tuán) 另一類代表性的含硅酮單體包括氟化的單體。這種單體用于形成氟硅氧烷水凝 膠,以降低沉積物在由其形成的接觸鏡上的積聚,例如,見述于us 4,954,587 ;5, 010, 141 和5,079,319中的。發(fā)現(xiàn)使用具有某些氟化的側(cè)基(即-(CF2)-H)的含硅酮單體可改進(jìn)親 水性單體單元與含硅酮單體單元之間的相容性,例如,參見US 5,321,108和5,387,662。上述有機(jī)硅材料僅用于舉例說明,用于形成本發(fā)明的生物醫(yī)用器件的其他材料公 開于各種出版物,且持續(xù)開發(fā)用于接觸鏡,且也可用于其他醫(yī)用裝置。例如,本文使用的眼 科透鏡可為陽離子透鏡,例如陽離子接觸鏡。本發(fā)明的生物醫(yī)用器件如接觸鏡或人工晶狀體可通過前述單體混合物聚合來制 備,以形成例如通過車床加工、注塑、壓塑、切割等等可隨后形成適當(dāng)形狀的產(chǎn)物?;蛘?,可 將反應(yīng)混合物放置在模具中,隨后固化成適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)物。例如,在生產(chǎn)接觸鏡中,可將初始單體混合物在管中聚合,以提供棒狀制品,隨后 將其切割成紐扣狀物。隨后可將紐扣狀物車床加工成接觸鏡?;蛘?,接觸鏡可由單體混 合物在模具中直接澆注,例如,通過旋轉(zhuǎn)澆注和靜模澆注方法。旋轉(zhuǎn)澆注方法公開于US 3,408,429 和 3,660,545,靜模澆注方法公開于 US 4,113,224,4, 197,266 和 5,271,875。 旋轉(zhuǎn)澆注方法包括將單體混合物加料到模具中,以受控方式旋轉(zhuǎn)模具,同時(shí)將單體混合物 暴露于輻射源(例如UV光)。靜模澆注方法包括將單體混合物加料在兩個(gè)模具元件之間, 將一個(gè)模具元件成型以形成前透鏡表面,另一模具元件成型以形成后透鏡表面,使單體混 合物固化(例如,通過單體混合物的自由基聚合),同時(shí)保持在模具組件中,以形成透鏡。 固化透鏡材料的自由基反應(yīng)技術(shù)的實(shí)例包括熱輻射、紅外輻射、電子束輻射、Y輻射、紫外 (UV)輻射,等等;或者可使用這些技術(shù)的組合。US 5,271,875描述了一種靜模澆注模塑方 法,該方法將制得的透鏡在由后模具和前模具限定的模具腔體中成型。作為另外的方法,US 4,555,732公開了這樣一種方法,將過量的單體混合物通過旋轉(zhuǎn)澆注在模具中固化,以形成具有前透鏡表面和較厚厚度的成型的制品,隨后對(duì)固化的旋轉(zhuǎn)澆注的制品的后表面進(jìn)行車 床加工,以提供具有所需厚度和后透鏡表面的接觸鏡。通過將混合物暴露于熱和/或輻射(例如紫外光、可見光、或高能量輻射)可促 進(jìn)聚合??蓪⒕酆弦l(fā)劑包括在混合物中,以促進(jìn)聚合步驟。代表性的自由基熱聚合引 發(fā)劑為有機(jī)過氧化物,例如過氧化縮醛、過氧化月桂酰、過氧化癸酰、過氧化硬脂酰、過氧化 苯甲酰、過氧新戊酸叔丁酯、過氧二碳酸酯,等等。代表性的UV引發(fā)劑為本領(lǐng)域已知的那 些,例如,苯偶姻甲基醚、苯偶姻乙基醚、Darocure 1173、1164、2273、1116、2959、3331 (EM Industries)和Igracure 651和184(Ciba-Geigy),等等。通常,用于單體混合物中的引發(fā) 劑的濃度為混合物總重量的約0. 01-1%。將混合物聚合,產(chǎn)生聚合物,當(dāng)水合時(shí),形成水凝膠。通常,單體混合物可含有其量 為基于混合物的總重量約0. 1-約99襯%的氨基醇單體。任選親水性共聚單體可包括在含 有氨基醇單體和形成生物醫(yī)用器件的共聚單體的初始單體混合物中,例如,如果期望得到 更具親水性的共聚物時(shí)。代表性的親水性共聚單體包括,但不限于,不飽和羧酸,例如甲基 丙烯酸和丙烯酸;(甲基)丙烯酸取代的醇,例如甲基丙烯酸2-羥基乙酯和丙烯酸2-羥基 乙酯;乙烯基內(nèi)酰胺,例如N-乙烯基吡咯烷酮;(甲基)丙烯酰胺,例如甲基丙烯酰胺和N, N- 二甲基丙烯酰胺等等,及其混合物。當(dāng)生產(chǎn)水凝膠透鏡時(shí),單體混合物可還包括至少一種稀釋劑,當(dāng)將聚合產(chǎn)物水合 時(shí),該稀釋劑最終用水置換,以形成水凝膠。通常,水凝膠的水含量大于約5wt%,更通常在 約10-約80wt%之間。使用的稀釋劑的量應(yīng)低于約50wt%,在大多數(shù)情況下,稀釋劑含量 低于約30wt %。但是,在具體的聚合物體系中,實(shí)際的限度取決于各種單體在稀釋劑中的溶 解度。為了生產(chǎn)光學(xué)上透明的共聚物,重要的是在共聚單體與稀釋劑之間,或在稀釋劑與最 終的共聚物之間不發(fā)生導(dǎo)致目視不透明的相分離。此外,可使用的稀釋劑的最大量取決于溶脹稀釋劑以得到最終的聚合物的量。當(dāng) 借助于水合用稀釋劑置換水時(shí),過量溶脹將引起或可引起共聚物崩塌(collapse)。合適的 稀釋劑包括但不限于乙二醇;甘油;液體聚(乙二醇);醇;醇/水混合物;環(huán)氧乙烷/環(huán)氧 丙烷嵌段共聚物;低分子量線性聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯);乳酸的二醇酯;甲酰胺;酮; 二烷基亞砜;丁基卡必醇;等等,及其混合物。如果需要,在邊緣整飾操作之前可期望從透 鏡除去殘余的稀釋劑,該除去可通過在環(huán)境壓力下或接近環(huán)境壓力下或在真空下蒸發(fā)來完 成??刹捎酶邷貋砜s短蒸發(fā)稀釋劑所需的時(shí)間。溶劑除去步驟的時(shí)間、溫度和壓力條件可 根據(jù)各種因素而變,所述因素例如稀釋劑的揮發(fā)性和具體的單體組分,這些本領(lǐng)域技術(shù)人 員可容易地確定。如果期望,用于生產(chǎn)水凝膠透鏡的單體混合物可還包括制備水凝膠材料 的現(xiàn)有技術(shù)已知的交聯(lián)劑和潤(rùn)濕劑。可對(duì)本文制得的接觸鏡進(jìn)行任選的機(jī)械加工。例如,任選的機(jī)械加工步驟可包括 打磨或拋光透鏡邊緣和/或表面。通常,這些機(jī)械加工可在將產(chǎn)物從模具部件中脫模之前 或之后進(jìn)行,例如,可如下采用真空鑷子使透鏡從模具干脫模,并將其從模具舉起,隨后通 過機(jī)械鑷子將透鏡轉(zhuǎn)移至第二組真空鑷子,并相對(duì)旋轉(zhuǎn)表面放置,以使表面或邊緣光滑。隨 后可將透鏡反轉(zhuǎn),以便機(jī)械加工透鏡的另一面。隨后可將透鏡轉(zhuǎn)移至含有緩沖鹽水溶液的單個(gè)的透鏡包裝中。可在轉(zhuǎn)移透鏡之前 或之后,將鹽水溶液加入到包裝中。合適的包裝設(shè)計(jì)和材料為本領(lǐng)域已知的。將塑料包裝可脫離地用膜密封。合適的密封膜為本領(lǐng)域已知的,且包括箔、聚合物膜及其混合物。隨后 將含有透鏡的密封的包裝殺菌,以確保無菌產(chǎn)物。合適的殺菌裝置和條件為本領(lǐng)域已知的, 且包括例如高壓滅菌。如本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的,在上述模塑和包裝過程中可包括其他步驟。所述 其他步驟可包括例如涂布形成的透鏡,在形成過程中對(duì)透鏡表面處理(例如,通過模具轉(zhuǎn) 移),檢查透鏡,丟棄不合格透鏡,清潔半模,再利用半模,等等,及其組合。提供以下實(shí)施例以使本領(lǐng)域技術(shù)人員能實(shí)踐本發(fā)明,且僅用于說明本發(fā)明。這些 實(shí)施例不應(yīng)被解讀為用來限制權(quán)利要求中所限定的本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1N-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)二乙醇胺的制備將三乙醇胺與甲基丙烯酸甲酯和甲醇鈉在環(huán)境溫度下反應(yīng),直至通過氣相色譜法 確定的未反應(yīng)的單_、二-和三甲基丙烯酰氧基取代的產(chǎn)物達(dá)到所需的分布。在減壓下將所 得到的溶液汽提剩余的試劑。接著,通過層析法將N-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)二乙醇胺 與溶液分離。實(shí)施例2由實(shí)施例1的N-(2_甲基丙烯酰氧基乙基)二乙醇胺制備膜。將實(shí)施例1的N-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)二乙醇胺和如在US6,762,264中所述 制備的M2D25以所需比率溶解于溶劑如己醇中,同時(shí)加入少量Darocur-1173引發(fā)劑。通過 在UV光下固化,將混合物在經(jīng)硅烷處理的玻璃板之間澆注。實(shí)施例3由實(shí)施例1的N-(2_甲基丙烯酰氧基乙基)二乙醇胺制備膜。將實(shí)施例1的N-(2_甲基丙烯酰氧基乙基)二乙醇胺和甲基丙烯酸甲酯以所需比 率溶解于溶劑中,同時(shí)加入少量Darocur-1173引發(fā)劑。通過在UV光下固化,將混合物在經(jīng) 硅烷處理的玻璃板之間澆注。實(shí)施例4由實(shí)施例1的N-(2_甲基丙烯酰氧基乙基)二乙醇胺制備膜。將實(shí)施例1的N-(2_甲基丙烯酰氧基乙基)二乙醇胺、甲基丙烯酰氧基丙基三(三 甲基甲硅烷氧基)硅烷(TRIS)和N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)以所需比率溶解于溶劑中, 同時(shí)加入少量Darocur-1173引發(fā)劑。通過在UV光下固化,將混合物在經(jīng)硅烷處理的玻璃 板之間澆注。實(shí)施例5由實(shí)施例1的N-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)二乙醇胺制備膜。將實(shí)施例1的N-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)二乙醇胺、TRIS、DMA、N_乙烯基吡咯 烷酮(NVP)以所需比率溶解于溶劑中,同時(shí)加入少量Darocur-1173引發(fā)劑。通過在UV光 下固化,將混合物在經(jīng)硅烷處理的玻璃板之間澆注。實(shí)施例6由實(shí)施例1的N-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)二乙醇胺制備膜。將實(shí)施例1的N-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)二乙醇胺、DMA和NVP以所需比率溶 解于溶劑中,同時(shí)加入少量Darocur-1173引發(fā)劑。通過在UV光下固化,將混合物在經(jīng)硅烷處理的玻璃板之間澆注。實(shí)施例7由實(shí)施例1的N-(2_甲基丙烯酰氧基乙基)二乙醇胺制備膜。將實(shí)施例1的N-(2_甲基丙烯酰氧基乙基)二乙醇胺、三(三甲基甲硅烷氧基) 甲硅烷基丙基乙烯基氨基甲酸酯(TRIS-VC)和DMA以所需比率溶解于溶劑中,同時(shí)加入少 量Darocur-1173引發(fā)劑。通過在UV光下固化,將混合物在經(jīng)硅烷處理的玻璃板之間澆注。實(shí)施例8由實(shí)施例1的N-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)二乙醇胺制備膜。將實(shí)施例1的N-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)二乙醇胺、TRIS-VC、DMA和NVP以所 需比率溶解于溶劑中,同時(shí)加入少量Darocur-1173引發(fā)劑。通過在UV光下固化,將混合物 在經(jīng)硅烷處理的玻璃板之間澆注。實(shí)施例9由實(shí)施例1的N-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)二乙醇胺制備膜。將實(shí)施例1的N-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)二乙醇胺、TRIS- 二聚物和DMA以所 需比率溶解于溶劑中,同時(shí)加入少量Darocur-1173引發(fā)劑。通過在UV光下固化,將混合物 在經(jīng)硅烷處理的玻璃板之間澆注。實(shí)施例10由實(shí)施例1的N-(2_甲基丙烯酰氧基乙基)二乙醇胺制備膜。將實(shí)施例1的N-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)二乙醇胺、TRIS- 二聚物、DMA和NVP 以所需比率溶解于溶劑中,同時(shí)加入少量Darocur-1173引發(fā)劑。通過在UV光下固化,將混 合物在經(jīng)硅烷處理的玻璃板之間澆注。實(shí)施例11接觸鏡的制備將實(shí)施例4的單體混合物注射在干凈的聚丙烯前半模中,將前半模的模塑表面成 型,以提供前接觸鏡表面,并用補(bǔ)充的聚丙烯后半模覆蓋,將后半模的模塑表面成型,以提 供后接觸鏡表面。將半模壓制,通過暴露于UV輻射使混合物固化。將上半模移開,將透鏡 從下半模取下。從透鏡提取殘余物后,將透鏡在緩沖鹽水中水合。應(yīng)理解的是,可對(duì)本文所公開的實(shí)施方式進(jìn)行各種修改。因此,上述描述不應(yīng)看作 是限制本發(fā)明,而僅用于舉例說明優(yōu)選的實(shí)施方式。例如,上述和作為實(shí)施本發(fā)明的最佳方 式而進(jìn)行的操作僅用于說明的目的。在不偏離本發(fā)明的范圍和精神的情況下,本領(lǐng)域技術(shù) 人員可實(shí)施其他安排和方法。此外,本領(lǐng)域技術(shù)人員在本文所附的特征和優(yōu)點(diǎn)的范圍和精 神內(nèi)可預(yù)期進(jìn)行其他修改。
權(quán)利要求
一種生物醫(yī)用器件,所述生物醫(yī)用器件由單體混合物的聚合產(chǎn)物形成,所述單體混合物包括(a)一種或多種通式I的酯化的氨基醇單體其中,X為含有可聚合的烯鍵式不飽和有機(jī)酯的基,R1為氫、或任選被羥基取代的C1-C30的不可聚合的烴基,R2為含羥基的不可聚合的基團(tuán);和(b)一種或多種形成生物醫(yī)用器件的共聚單體。FPA00001138240000011.tif
2.權(quán)利要求1的生物醫(yī)用器件,其中,X為含乙烯基酯的基。
3.權(quán)利要求1的生物醫(yī)用器件,其中,X為含(甲基)丙烯酸酯的基。
4.權(quán)利要求1的生物醫(yī)用器件,其中,R2為羥基取代的Ci-C;烷基。
5.權(quán)利要求1的生物醫(yī)用器件,其中,R1為通式_R30H的醇,其中,R3為直鏈或支鏈的 CrC3o烷基,R2為羥基取代的CfQ烷基。
6.權(quán)利要求1的生物醫(yī)用器件,其中所述酯化的氨基醇單體由通式II的結(jié)構(gòu)表示 其中,X和R1具有上述含義,R2為直鏈或支鏈的Ci-Ce烷基,且所述形成生物醫(yī)用器件 的共聚單體為含硅酮單體。
7.權(quán)利要求6的生物醫(yī)用器件,其中R1為通式-R70H的醇,其中R7為直鏈或支鏈Ci-C; 焼基,R2為C「C6焼基。
8.權(quán)利要求1的生物醫(yī)用器件,其中所述形成生物醫(yī)用器件的共聚單體為含硅酮單體。
9.權(quán)利要求1的生物醫(yī)用器件,其中所述單體混合物還包括親水性單體。
10.權(quán)利要求9的生物醫(yī)用器件,其中所述親水性單體包括含丙烯酸類的單體。
11.權(quán)利要求9的生物醫(yī)用器件,其中所述親水性單體包括含乙烯基的單體。
12.權(quán)利要求9的生物醫(yī)用器件,其中所述親水性單體包括至少一種選自以下組中的 物質(zhì)N,N- 二甲基丙烯酰胺和N-乙烯基吡咯烷酮。
13.權(quán)利要求1的生物醫(yī)用器件,所述生物醫(yī)用器件為眼科透鏡。
14.權(quán)利要求13的生物醫(yī)用器件,其中所述眼科透鏡為接觸鏡。
15.權(quán)利要求14的生物醫(yī)用器件,其中所述接觸鏡為剛性透氣性透鏡。
16.權(quán)利要求1的生物醫(yī)用器件,所述生物醫(yī)用器件為水凝膠。
17.權(quán)利要求6的生物醫(yī)用器件,所述生物醫(yī)用器件為眼科透鏡。
18.權(quán)利要求17的生物醫(yī)用器件,其中所述眼科透鏡為接觸鏡。
19.權(quán)利要求18的生物醫(yī)用器件,其中所述接觸鏡為剛性透氣性透鏡。
20.權(quán)利要求6的生物醫(yī)用器件,所述生物醫(yī)用器件為水凝膠。
全文摘要
本發(fā)明供了由單體混合物的聚合產(chǎn)物形成的生物醫(yī)用器件,所述單體混合物包括(a)一種或多種酯化的氨基醇單體;和(b)一種或多種形成生物醫(yī)用器件的單體。前者具有通式XNR1R2,其中,X為含有可聚合的烯鍵式不飽和有機(jī)酯的基團(tuán),R1為氫、或任選被羥基取代的C1-C30不可聚合的烴基,R2為含羥基的不可聚合的基團(tuán)。
文檔編號(hào)G02B1/04GK101861532SQ200880116102
公開日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2008年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月14日
發(fā)明者D·A·朔茲曼, J·C·薩拉莫內(nèi) 申請(qǐng)人:博士倫公司